Replicación, trasducción y traducción del ADN Flashcards
1
Q
Diferencias de los procesos fundamentales entre bacterias y humanos que se dirigen a los quimioterapeuticos antibacterianos
A
1) topoisomerasas, que regulan el superenrollamiento de ADN y median Ia segregacion de cadenas de ADN replicadas
2) polimerasas de ARN, que transcriben el ADN en ARN
3) ribosomas, que traduce en el ARN mensajero (mARN) en proteinas.
2
Q
Transmision de informacion genetica de una celula a dos celulas hijas [procedimiento]
A
- El ADN originals depe copiarse y replicarse por completo
- Da origen a doscopias que deben separarse (1 copia para cada celula hija)
- Estas porciones especificas del ADN son transcritas por mecanismos de sintesis proteinica a fin de producir proteinas.
3
Q
Estructura del ADN
A
Compuesto por dos cadenas de desoxirribonucleotidos polimerizados que giran uno alrededor del otro en una estructura de “doble helice”
Los grupos 3’-hidroxilo de cada anillo de desoxirribosa de nucleotido se unen par un grupo fosfato al grupo 5’-hidroxilo en el siguiente nucleotido, con lo que se forma un enlace fosfodiester a cada lado de Ia doble helice (“los pastes de Ia escalera”)
Las purinas adenina (A) y guanina (G) y las pirimidinas timina (T) y citosina (C), que se encuentran unidas por enlaces covalentes al anillo de desoxirribosa se asocian entre si (A con T, G con C) a traves de puentes de hidrogeno (“peldaños de la escalera”)
4
Q
Semejanza y diferencia entre celulas bacterianas y c. eucariotas
A
S: Estructura de ADN
D: cromosomas bacterianos sueles ser ADN circular, los cromosomas eucariotas son moleculas lineales
5
Q
Enzimas con mayor exito en la replicacion fiel y segregacion de ADN bacteriano
A
Topoisomerasas
6
Q
Que sucede DURANTE la replicacion del ADN
A
- En las celulas eucariotas y bactetianas se sintetizan cadenas complementarias de ADN en forma bidireccional, y forman horquillas de replicacion.
7
Q
Como se forman las horquillas de replicacion
A
Las 2 cadenas de ADN deben destorcerse y separarse
Forman superenrrollamientos en los cuales los polfmeros de la helice Ia tuercen en forma excesiva confmme rotan en la misma direcci6n que los giros de la helice
8
Q
Que ocasionan los superenrrollamientos
A
Incrementan la tensión en las cadenas de ADN con lo que interfieren con el desenrollamiento adicional.
9
Q
Que pasa en la ausencia de aliviar la tension de un superenrrollamiento
A
La totalidad del cromosoma tiene que rotar; este proceso podria ser complejo y consumir energia y podria ocasionar que Ia totalidad de la molecula se enrollara.
10
Q
Que sucede al completarse la replicacion de ADN
A
se rodean dos copias del ADN de la progenie uno alrededor del otro.
En la bacteria, como los cromosomas son circulares, las copias entrelazadas de Ia progenie forman anillos entrelazados (catenanos). Estos anillos entrelazados deben separarse antes de que puedan segregarse para dar origen a las celulas hijas.
11
Q
Funcion de las topoisomerasas
A
- elirninacion del superenrollamiento excesivo de ADN durante la replicacion de ADN
- Ia separacion de las cadenas entrelazadas de ADN de la progenie.
12
Q
Como catalizan sus funciones las topoisomerasas
A
Las topoisomerasas catalizan estas actividades al romper, rotar y reparar nuevamente las cadenas de ADN.
13
Q
Tipos de isomerasas
A
Tipo I: forman y sellan nuevamente las roturas de una cadena de ADN para disminuir el superenrollamiento positivo
Tipo II: forman y sellan nuevamente las roturas de la doble cadena del ADN
14
Q
Semejanza y diferencia de los tipos de isomerasa
A
S: eliminan el superenrrollamiento excesivo del ADN durante la replicacion del mismo y ambos estan presentes en las bacterias
D: solo las Tipo II pueden resolver las capias entrelazadas del ADN de doble tira para permtir la segregacion del ADN de las celulas hijas. Son mas complejas y mas versatiles.
15
Q
Objetivo molecular de los quimioterapeuticos mas comun
A
Topoisomerasas tipo II
16
Q
Mecanismo de accion de las topoisomerasas
A
Ocurre en 2 pasos:
1) la enzima une un segmento de ADN y forma enlaces covalentes con fosfatos de cada Cadena con lo que se crean zonas de corte en ambas cadenas
2) la enzima causa una segunda rectificacion de ADN a partir de la misma molecula para pasar a traves de una rotura aliviando el superenrollamiento
Este paso de ADN de doble cadena a una doble cadena rota permite la separacion de las capias entrelazadas de ADN, seguida de replicacion y, mas tarde, la segregacion del ADN en celulas hijas.
17
Q
1º y 2º topoisomerasa identificada
A
1º: ADN girasa (tipo II), poco cornun y que puede introducir superenrollarniento negativo antes de Ia separacion de cadenas de ADN y, por tanto, se neutraliza el superenrollarniento positivo que da origen al desenrollarniento del ADN. fun- damental para la segregaci6n en algunas bacterias
2º: Topoisomerasa IV: enzima escencial en algunas bacterias
18
Q
Como inicia la expresion genica
A
con la trasncripcion
19
Q
Que involucra la transcripcion
A
la sinteis de transcritos de ARN de una cadena a partir de una plantilla de ADN
20
Q
Enzima que cataliza la transcripcion
A
ARN polimerasa
21
Q
Etapas de la transcripcion
A
- Inicio: la holoenzima
polimerasa de ARN se une a cadenas de un segmento corto de ADN de doble helice y la separa despues de que su subunidad (r) reconoce el extremo 5’. Una vez que la doble helice se ha desenrollado para formar una plantilla de cadena unica, la polimerasa de ARN inicia Ia sintesis de ARN en el sitio de inicio en el ADN. El inicio implica cambios estructurales en la enzima, de forma que se abre y se cierra alrededor del ADN y se establece contacto apropiado con el ADN desenrollado y con el ARN naciente. - Elongación: la polimerasa de ARN sintetiza una cadena de ARN complementaria al unir trifosfatos de ribonucleosido por medio de enlaces fosfodiester. En el proceso, la subunidad (r) se disocia de la holoenzima. La sintesis de ARN procede en Ia direccion 5’ > 3’ con la cadena de ARN naciente surgiendo a traves de un conducto de salida de Ia enzima hasta que se alcanza la terrninacion de la secuencia.
- Término
22
Q
Diferencias de la enzima polimerasa de ARN entre bacterias y humanos
A
En las bacterias, una polimerasa de ARN sintetiza todo el ARN de Ia celula.
En las celulas eucariotas expresan tres polimerasas nucleares diferentes de ARN y cada enzima se considera mas compleja en la estructura de su subunidad que su contraparte bacteriana.
23
Q
Diferencias entre las bacterias y organismos en el proceso general de traduccion
A
La composicion de moleculas de rARN difiere entre los ribosomas bacterianos y humanos. Asi, los ribosomas bacterianos tambien pueden servir como objetivos farmacologicos selectivos para los antibioticos.
24
Q
Que son los rARN
A
Los rARN mas que los componentes proteinicos de los ribosomas son los que explican principalmente las actividades fundamentales del ribosoma, ya sea la decodificacion de mARN, Ia union de los aminoacidos y La translocacion de los mecanismos de traduccion.
25
Sitios que se unen a! tARN durante la traduccion en el ribosoma 70s
Sitio A o aminoacilo (sitio receptor): se une con las moleculas de tARN implantes que portan varios aminoacidos
Sitio P o "peptidilo", que contiene la cadena creciente de peptidos
Sitio Eo "de salida", que se une al tARN que se ha utilizado durante Ia traduccion antes de ser expulsado del ribosoma
26
Etapas de la traduccion (inicio)
- Inicio: los componentes del sistema de traduccion se ensamblan inducidos por proteinas conocidas como factores de inicio. En primer Iugar, el mARN se une con la subunidad 30S del ribosoma bacteriano y con una molecula especifica de tARN unida a la metionina formilada (fMet), el primer aminoacido codificado por cada ARN bacteriano. La molecula de tARN-metionina formilada (fMet- tARNr) se une a su codon de inicio (AUG, adenina-uracilo-gua- nina) en el mARN. A continuacion, Ia subunidad 50S se une con Ia subunidad 30S para formar el ribosoma completo 70S. Ahora, fMet-tARNr ocupa el sitio P del ribosoma 70S.
27
Etapa de la traduccion (Elongacion)
Es inducida por los factores de elongacion, involucran la adicion de aminoacidos al extremo carboxilo de Ia cadena polipeptfdica en crecimiento, conforme el ribosoma sedesplaza del extremo 5' hacia el extremo 3' del mARN que se esta traduciendo. La molecula de tARN porta aminoacidos es- pecfficos (aminoacil tARN) entra a! sitio ribosomico A y sus tres pares de bases del anticodon complementan los codones en el mARN. La utilizacion de tARN correcto requiere no solo el reconocimiento de anticodon-codon entre el tARN y mARN, respectivamente, sino tambien las funciones de decodificaci6n proporcionadas en gran medida por el 16S rARN en el centro de decodificaci6n de Ia subunidad ribosomica 30S. La union a! tARN C01Tecto a su codon en el sitio A ocasiona varios cambios estructurales: en el 16S rARN en el centro de decodificacion, en una region de 23S rARN de Ia subunidad 50S que protruye hacia el centro de decodificacion, en el sitio A del tARN y en los factores de elongacion de protefnas. Estos movirnientos cul- minan en Ia posicion de tARN-aminoacido unido en el sitio A que tiene relacion estrecha con fMet (en el sitio P del tARN) en una region de Ia subunidad 50S conocida como centro peptidil transferasa. Este centro, que se forma principalmente por 23S rARN, cataliza Ia formacion de enlaces peptfdicos entre fMet y el siguiente arninoacido. Una vez que el enlace peptfdico se forma uniendo fMet con el siguiente aminoacido, que a su vez, se une con tARN en el sitio A, se dice que el tARN en el sitio A ha "aceptado" Ia molecula de fMet.
Despues de que se han formado los enlaces peptfdicos, los ribosomas sufren cambios estructurales, lo que incluye rotacion de Ia subunidad 30S con respecto a Ia subunidad 50S en un mo- virniento de rotacion de Ia "cabeza" de Ia subunidad 30S, de forma que ambas subunidades avanzan tres nucleotidos hacia el extremo 3' del mARN. En este proceso de multiples pasos, el tARNf que originalmente se unio al fMet es expulsado del sitio P y queda disponible el sitio A. Este proceso se conoce como translocaci6n. Conforme ocurren estos eventos de trans- locacion, el polipeptido naciente empieza desplazarse a traves del tunel de salida del1ibosoma. De esta forma, Ia elongacion de Ia cadena polipeptfdica es consecuencia de multiples ciclos de union de aminoacil tARN a! sitio A, formacion de enlaces peptfdicos y translocacion.
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Etapa de la traduccion (Termino)
Las protefnas conocidas como factores de liberaci6n reconocen el codon de terminacion en el sitio A y activan Ia descarga de Ia protefna recien sintetizada y Ia disocia- cion del complejo ribosoma-mARN, separandose Ia unidad 70S ribosornica en las subunidades 50S y 30S.
29
Tres puntos generales sobre Ia traduccion bacteriana.
1) Las dos subunidades ribos6micas muestran funciones de segregaci6n: Ia subunidad 30S es cau- sante en gran medida de Ia decodificacion fie! del mensaje en el mARN, rnientras que Ia subunidad 50S cataliza Ia formacion de enlaces peptfdicos. La translocacion involucra ambas subunidades.
2) Estas funciones son realizadas principal- mente por componentes del ARN del ribosoma.
3) Lo inhibidores de la sintesis de proteinas afectan el proceso de traduccion en diferentes pasos y en gran medida han ayudado a analizar estas etapas
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Categorias generales de farmacos que actuan sobre la replicacion, transcripcion y traduccion del ADN bacteriano
I) farmacos que actuan sobre las topoisomerasas tipo II
2) farmacos que actuan sobre Ia polimerasa de ARN y
3) farmacos que actuan sobre los ribosomas
31
Quinolonas mecanismo de accion
son antibioticos de amplio espectro que inhiben las topoisomerasas tipo II ademas de convertir estas enzimas en agentes que causan lesion del ADN.
El mecanismo de accion de las quinolonas incluye la alteracion de la funcion de las topoisomerasas bacterianas tipo II. De forma ordinaria, las topoisomerasas tipo II se unen a ambas cadenas de la molecula de ADN y ocasionan su rotura, permitiendo que otra rectificacion de la misma molecula pasa traves de la rotura del ADN de doble cadena. Las quinolonas inhiben estas enzimas antes de que el segundo segmento de ADN pase traves de el, con lo que se estabiliza la forma del complejo en la cual se rompe el polfmero de ADN.
En bajas concentraciones, las quinolonas inhiben la topoisomerasa tipo II en forma reversible y su acci6n es bacteriostatica.
En altas concentraciones (que se alcanzan facilmente en los pacientes) las quinolonas convierten las topoisomerasas en agentes que lesionan el ADN al estimular la disociacion de las unidades enzimaticas que lo rompen. El ADN con sus roturas de doble cadena no pueden replicarse (a menos que se reparen las roturas), y la transcripcion no puede nevarse a cabo a traves de tales roturas. La doble cadena se rompe por sf misma o es la respuesta bacteriana a las roturas de la doble cadena que finalmente ocasionan la muerte celular.
En dosis terapeuticas, las quinolonas son bactericidas.
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Para que se usa la neomicina?
tratamiento de la colitis ocasionada por Clostridium difficile
33
Para qeu se usa la rifampicina?
base en el tratamiento de la tuberculosis.
34
grupos de farmacos se unen a los ribosomas bacterianos para inhibir la sfntesis de proteinas?
los aminoglucosidos, espectinomicina, tetraciclinas y glicilciclinas se unen a la subunidad ribosomica 30S
los macrolidos, cetolidos, cloranfenicol, lincosamidas, estreptograminas, oxazolidinonas y pleuromutilinas actuan sobre la subunidad ribosomicas 50S
35
En donde actuan los inhibidores de la sintesis de proteinas?
por lo general actuan sobre bacterias grampositivas y gramnegativas y por tanto son de amplio uso clinico
36
Como se han identificado los objetivos moleculares de los antibioticos
1) aislar bacterias que son resistentes a antibioticos particulares (p. ej., rifampicina);
2) al mostrar que las moleculas sobre las cuales ejerceran sus efectos (p. ej., polimerasa de ARN) muestran resistencia bioquimica al antibiotico
3) demostrar que la mutacion de farmacorresistencia yace en el gen que codifica el objetivo farmacologico (p. ej., el gen que codifica la subunidad B de la polimerasa de ARN)
37
1º quinolona en uso clinico
acido nalidixico
38
Que diferencia las fluoroquinolonas de las quinolonas
tienen un atomo de fluoruro en la posicion 6, que incrementa la potencia y el espectro de las bacterias destruidas por estos farmacos en comparacion con el acido nalidixico.
39
Para que se utiliizaron las primeras fluoroquinolonas, ciprofloxacina, norfloxacina y ofloxacina
para el tratamiento de infecciones de vfas urinarias e infecciones gastrointestinales causadas por bacterias gramnega- tivas incluidas E. coli, Klebsiella pneumoniae, Campylobacter jejuni y por bacterias de los generos Enterobacter, Salmonella y Shigella.
40
Para que se usan la nuevas fluoroquinolonas, incluidas gemifloxacina, moxifloxacina y levofloxacina
conservan actividad contra bacte- rias gramnegativas y tambien poseen actividad contra Streptococcus pneumoniae y bacterias que causan neumonias atipicas, de forma que estos farmacos a menudo se utilizan para el tratamiento de la neumonfa bacteriana.
41
Uso en comun de levofloxacina y moxifloxacina
poseen actividad contra Mycobacterium tuberculosis y, en ocasiones, se han utilizado en combinacion con otros antimicobacterianos para el tratamiento de la tuberculosis.
42
Bacterias resistente a fluoroquinolonas
Estafilococos
43
Como desarrollan las bacterias resistencia a las quinolonas
a traves de mutaciones cromosomicas en los genes que codifican las topoisomerasas II o a traves de alteraciones en la expresion de porinas de membrana y bombas de expulsion de farmacos, que determinan la concentracion del farmaco en el interior de la bacteria.
44
Efectos secundarios de las quinolonas
Son poco comunes pero incluyen nausea, vomito, dianea y rara vez tendinitis, rotura de tendon y neuropatfa periferica
45
Las quinolonas actuan al inhibir una o dos de las topoisomerasas tipo II en las bacterias sensibles:
ADN girasa (topoisomerasa II): in- hiben principalmente la ADN girasa en microrganismos gram- negatives
topoisomerasa IV: inhiben la topoisomerasa IV en microrganismos grampositivos como Streptococcus pneumoniae
46
Uso de la fidaxomicina
tratamiento estandar junto con la vancomicina oral para el tratamiento inicial de la colitis por C. dif.ficile.
Los pacientes tratados con fidaxomicina tienen menos probabilidad de padecer enfermedad recunente en las cuatro semanas siguien- tes al tratamiento inicial.
47
De que depende la selctividad de fidaxomicina
depende de su elevada potencia y su gran accion bactericida contra C. dif.ficile; es mucho menos potente contra bacterias gramnegativas que componen la flora intestinal deseable.
48
En que etapa actua la fidaxomicina
en la etapa de inicio de sfntesis de ARN, despues de !a union de la ARN polimerasa al ADN y antes de la separacion de las cadenas de la doble helice de ADN.
49
Efectos secundarios de fidaxomicina
nausea, vomito, dolor abdominal, hemorragia gastrointestinal, neutropenia y anemia. En ocasiones se han reportado reacciones agu- das de hipersensibilidad a la fidaxomicina.
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Derivados de rifamicina B
Rifampicina
Rifabutina (compuesto con relacion estructural)
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Uso de Rifampicina
Principal: tratamiento de la tuberculosis y otras infecciones micobacterianas.
Otros: profilaxis de la enfermedad meningococica y para el tratamiento de algunas otras infecciones bacterianas
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Interacciones farmacologicas de la rifampicina
incrementa la actividad in vitro de la Isoniazida
53
Efectos secundarios de la rifampicina
exantemas cutaneos, fiebre, nausea, vomito e ictericia
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caracteristicas de los inhibidores de la traduccion
1) los inhibidores de la traduccion actuan en las subunidades ribosomicas 30S o 50S del ribosoma bacteriano.
2) Hace referencia a la selectividad. Ademas de sus efectos inhibidores en los ribosomas bacterianos, en mamiferos los inhibidores de Ia sintesis de proteinas pueden afectar ribosomas mitocondriales, ribosomas citosolicos o ambos.
3) inhibicion completa de la sintesis de proteinas no es suficiente para destruir a la bacteria.Como consecuencia, la mayor parte de los inhibidores de la sfntesis de protefnas son bacteriostaticos. Los aminogluc6sidos son la principal excepci6n a esta regia.
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Efecto secundario prinicipal de los inhibidores de traduccion debido a su admin. oral
Gastrointestinales debido a la eliminacion de la flora intestinal normal
56
Sitio de accion de los aminoglucosidos
16S rARN
57
uso de los aminoglucosidos
- tratamiento de infecciones causadas por bacterias gramnegativas.
- se utilizan en combinaciones sinergicas para el tratamiento de algunas infecciones graves con bacterias grampositivas
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Via de admin. de aminoglucosidos
Via prenteral, no tienen biodisponibilidad oral
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Ejemplos de farmacos aminoglucosidos
estreptomicina (1º descurbierto)
neomicina, kanamicina, paromomicina, netilmicina.
gentamicina, tobramicina y amikacina: mas usados debido a su baja toxicidad y amplio espectro en mmo gram[-]
60
Accion de los aminoglucosidos segun su concentracion
Los aminoglucosidos se unen a bajas concentraciones en el 16S rARN de Ia subunidad 30S. Con esas concentraciones, los aminoglucosidos inducen la lectura inapropiada del mARN en los ribosomas durante la elongaci6n, lo que ocasiona la sfnte- sis de protefnas con aminoacidos incorrectos.
Con concentraciones mas elevadas, los aminoglucosidos in- hiben por completo la sfntesis de protefnas. Inhiben la translocacion y, de hecho, estimulan el movimiento de tARN en direccion opuesta
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Aspectos importantes de los Aminoglucosidos
- bactericida
- Actuan de forma sinergica con farmacos que inhiben la sfntesis de peptidoglucanos, como los antibioticos betalacta- micos y los glucopeptidos. Porque la inhibici6n de la sfntesis de la pared celular incrementa Ia entrada de los aminogluc6sidos al interior de la bacteria.
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Que es el modelo de davis?
contextualiza la muette celular bacteriana en terminos de efectos dependientes de la concentra- cion de los aminoglucosidos. Cuando el farmaco entra ala celula por primera vez, se transporta mal a traves de las membranas bacterianas. Con estas concentraciones iniciales bajas, ocunen lecturas inadecuadas, lo que ocasiona la sfntesis de protefnas con plegamiento inapropiado. Algunas de estas protefnas se insertan en membranas y causan la formacion de poros de membrana, lo que permite que los aminoglucosidos ftuyan al interior de la ce- lula y detengan por completo la sfntesis de protefnas. Como con- secuencia, no puede repararse el dafio de la membrana y la fuga de iones y mas tarde, la fuga de moleculas mucho mas grandes, lo que ocasiona la muerte celular.
63
mecanismos generales para la resistencia a los aminoglucosidos
1) produccion de enzimas transferasas codificadas por plasmidos o enzimas que desactivan a los amino- glucosidos mediante adenilacion, acetilacion o fosforilacion.
2) puede afectarse la entrada del farmaco ala celula, quiza por alteracion o eliminacion de las porinas o de otras pro- tefnas que participan en el transpmte del farmaco
3) el blanco farmacologico en la subunidad ribos6mica 30S puede volverse resistente a la union del farmaco en virtud de mutacio- nes o por actividad en la enzima codificada por los plasmidos.
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toxicidad de aminoglucosidos
- reacciones de fiebre inducida por farmacos
- ototoxicidad, nefrotoxicidad (Insuficiencia renal aguda reversible) y bloqueo neuromuscular (paralisis respiratoria, debido a la competencia por el calcio en espacios presinapticos, reduce la liberacion deacetilcolina e incapacidad de la placa terminal postsinaptica para despolarizarse)
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Principal efecto secundario que restringe el uso de aminoglucosidos
ototoxicidad, porque aminoglucosidos se acumulan y persisten en la perilinfa y endolinfa del ofdo interno y, en altas concentraciones, causan lesion de las celulas vellosas
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Espectinomicina
Antimicrobianos que actuan en Ia subunidad ribosomica 30S.
MA: se une al 16S rARN de la subunidad ribosomica 30S, pero en diferentes ubicaciones de aquellos en los que se unen los aminoglucosidos. La espectino- micina permite la formacion del ribosoma 70S, pero inhibe su translocacion. Esto parece deberse ala inhibici6n del balanceo de la cabeza de la subunidad 30S durante la translocacion. A diferencia de los aminoglucosidos, la espectinomicina no induce lectura inapropiada del codon y no es bactericida.
Via de admin. : via parenteral
uso: tratamiento alternativo gonorrea.
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Tetraciclinas disponibles
Tetraciclina, demeclociclina, doxiciclina y minociclina.
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Tetraciclinas usadas con mayor frecuencia y por que?
doxiciclina y minociclina porque pueden administrarse con intervalos de dosificacion con menor frecuencia que Ia tetraciclina y porque, a diferencia de la tetraciclina, su absorcion no se reduce de forma significativa cuando se toma por via oral junto con los alimentos.
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Que son las tetraciclinas?
antibioticos bacteriostaticos de amplio espectro
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MA tetraciclinas
unen irreversiblemente al 16S tARN de la subunidad 30S e inhiben la sintesis de proteina al antagonizar la union del aminoacilo tARN al sitio A en el complejo mARN ribosoma. Esta accion evita la adicion de aminoacidos adiciona- les al peptido naciente.
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De que deriva la selectividad de tetraciclinas
de la acumulacion activa delfdrmaco en bacterias, pero no en celulas de mamiferos.
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Como entran las tetraciclinas en la bacterias gram- y gram+ vs celulas del mamifero
- Bacterias gramnegativas a traves de difusion pasiva, mediante proteinas porinas en la membrana externa, seguido de transporte activo (dependiente de energia) a traves de la membrana citoplasmica interna.La captacion en bacterias grampositivas ocurre de la rnisma forma a traves de un sistema de transporte dependiente de energia.
- Por el contrario, las celulas de mamffero carecen del sistema de transporte activo que se encuentre en bacterias susceptibles.
73
Resistencia a las tetraciclinas
Resulta de mecanismos de concentracion de farmacos, la resistencia puede ocurrir a traves del incremento de la expulsion del far- maca de la celula o por disrninucion de la entrada del farmaco ala misma. De hecho, las bombas de expulsion codificadas por plasrnidos representan el mecanismo mas amplio utilizado por los rnicrorganismos resistentes a la tetraciclina.
Una segunda forma de resistencia se origina de la produccion de proteinas que se unen al ribosoma y que interfieren con la union de las tetraciclinas.
un tercer mecanismo de resistencia involucra la desactivacion enzimatica de las tetraciclinas.
74
Caracteristicas farmacocinetica importantes de las tetraciclinas
interaccion de estos farmacos con los alimentos y con farmacos de administracion oral que contienen cationes divalentes y trivalentes.
La absorcion de tetraciclina oral se inhibe en casi la rnitad cuando se toma con los alimentos (en particular con lacteos ricos en calcio), de forma que la tetraci- clina debe tomarse con el estomago vacio.
la doxiciclina y rninociclina pueden tomarse con los alimentos.
La absorcion intestinal de todas las tetraciclinas se inhibe por farmacos que contienen cationes divalentes y trivalentes, por ejemplo los antiacidos.Las rnismas interacciones con cationes (en especffico con el calcio) causan secuestro del farmaco en los huesos en desarrollo y dientes, lo que podria reducir el crecimiento esqueletico y ocasionar coloracion parda permanente en los dientes de los niños.
75
EFS de tetraciclinas
molestias gastrointestinales y la toxicidad renal son los dos efectos secundarios mas proble- maticos de las tetraciclinas.
nauseas, vomitos y diarrea son mas comunes con la tetraciclina (que se toma con el estomago vacfo) que con la doxiciclina y rninociclina
Exantema eritematoso en piel expuesta al sol (fotosensibilidad)
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via de excrecion de la tetraciclinas
La orina es la prin- cipal vfa de excrecion de la tetraciclina y este farmaco se asocia con toxicidad renal en personas con insuficiencia renal preexis- tente.
Fracciones bajas de doxiciclina y minociclina se eliminan por via renal, haciendo de este un farmaco seguro para su uso en pacientes con alguna deficiencia en los rifiones.
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Que es la tigeglicina?
Primer miembro de un nuevo grupo de antibioticos: las glicilciclinas
Estructura y MA similar a tetraciclina
espectro de actividad mas amplio que las tetraciclinas
USO: administracion intravenosa en el tratamiento de infecciones graves de pie! y abdominales y en la neumonia extranosocornial causada por microrganismos susceptibles
Alta mortalidad, por lo que su uso es cuando no existen otras alternativas
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antibioticos disponibles en la clfnica y que actuan sobre la subunidad 50S
macrolidos, cetolidos, cloranfenicol, lincosamidas, estreptograminas, oxazolidinonas y pleuromutilinas
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Que son los macrolidos y MA?
son antibioticos bacteriostaticos que se unen a segmentos especfficos del23S rARN. Actuan durante la etapa de elongacion de la sfntesis de proteinas al obstaculizar el tune! de salida por el cual surgen los peptidos nacientes, como se ilus- tra claramente en la estructura cristalografica de la eritrornicina unida ala subunidad 50S. Como consecuencia, se sintetiza un peptido nacientey despues se interrumpe la traduc- cion. Sin embargo, ciertas protefnas pueden sintetizarse incluso en presencia de macrolidos. Es evidente que los farmacos no obstaculizan por completo el tune! de salida y algunos polipep- tidos pueden "deslizarse" a traves de la obstruccion.
reciben este nombre por sus grandes anillos de lactona. Unidos a estos anillos se encuentran uno o mas desoxiazucares
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elemento mejor conocido de los macrolidos y sus derivados semisinteticos
Elemento: Eritromicina
Derivados: Azitromicina y claritromicina (espectro mas amplio y mejor tolerados), telitromicina
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usos de macrolidos
tratamiento de enfermedades pulmo- nares, lo que incluye la legionellosis
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Resistencia a los macrolidos
suele ser codificado por plasmidos. Un me- canismo empleado por algunas cepas resistentes de bacterias del genera Enterobacteriaceae es la produccion de esterasas o fosfotransferasas que modifican a los macrolidos.
Un segundo mecanismo de resistencia es la modificacion del punto de union ribosomico por mutacion cromosomica. Algunas bacterias re- ducen la permeabilidad de su membrana a los macrolidos o incrementan la expulsion activa del farmaco.
La producci6n de una metilasa que modifica el sitio de acci6n farmacol6gica de los macr6lidos en 23S rARN disminuye la uni6n del farmaco y representa la mayor parte de resistencia a los macr6lidos en microrganismos grampositivos. La produc- ci6n constitutiva de metilaci6n tambien confiere resistencia a los compuestos sin relaci6n estructural como la clindamicina y estreptogramina B, que se unen a 23S rARN cerca del sitio de acci6n de los macr6lidos
83
EFS de la eritromicina
Intolerancia gastrointestinal representa la raz6n mas frecuente para inten·umpir la administracion, ya que el farmaco estimula directamente la motilidad intestinal y causa nausea, v6mito, diarrea y, en ocasio- nes, anorexia.
Puede producir hepatitis colestasica aguda(con fiebre, ictericia y alteracion de Ia funcion hepatica), tal vez como reaccion de hipersensibilidad.
84
Telitromicina
Tercer derivado semisintetico de la eritromicina. Conocida formalmente como un ceto1ido mas que como un macrolido.
MA: similar a los macrolidos, pero tienen mayor afinidad por la subunidad ribos6mica 50S por su capacidad de unirse a un sitio adicional en 3S rARN. Con una mayor afinidad para la subunidad 50S y por Ia falta de inducci6n de expresi6n de algunos genes que median resistencia
USO: tratamiento de infecciones por algunos cocos grampositivos resistentes a los macr6lidos
EFS: necrosis hepatica fulminante
Contraindicaciones: pacientes con miastenia grave, pone en riesgo su respiracion.
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Que es el cloranfenicol y contra que mmo. ataca
es un antibiotico bacteriostiitico de amplio espectro que tiene actividad contra microrganismos aerobios grampositivos y gramnegativos. Entre los microrga- nismos mas susceptible se encuentran Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis y algunas cepas de Bacteroides.
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uso del cloranfenicol
tratamiento de fiebre tifoidea, meningitis bacteriana y enfermedades por rickettsias, pero solo cuando no pueden utilizarse alternativas mas seguras
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MA cloranfenicol
se nne a 23S rARN e inhibe la formacion de enlaces peptfdicos, aparentemente a! ocupar un sitio que inter- fiere con la posicion apropiada del radical aminoacilo del tARN en el sitio A en el centro de peptidilo transferasa.
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Resistencia al cloranfenicol
1) La resistencia de baja intensidad ha surgido en poblaciones grandes susceptibles a cloranfenicol por la seleccion de mutantes con disminucion de la permeabilidad al farmaco.
2)El tipo de resistencia al cloramfe- nicol de mayor importancia clfnica ha surgido de la disemina- cion de acetiltransferasas especfficas codificadas por plasmido (de los cuales se han identificado al menos tres tipos) que oca- siona desactivacion del fiirmaco.
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EFS cloranfenicol
sindrome del niño gris: por altas dosis en recien nacidos, ya que carecen de mecanismos eficaces de conjugacion con acido glucuronico para la degradacion y destoxificacion del cloranfenicol, el farmaco puede acumularse hasta concentraciones toxicas y causar vomito, flacidez, hipotermia, coloracion grisacea, insuficiencia respiratoria y acidosis metabolica.
Mas a menudo, el cloranfenicol causa depresion de la etitropoyesis, reversible y relacionada con la dosis asf como sfntomas gastrointestinales (nausea, vomito y dian·ea) .
La anemia apliisica es un efecto toxico poco comun pero potencialmente leta!, que ocurre traves del mecanismo idiopatico que no tiene relacion con la dosis.
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Interacciones farmacologicas cloranfenicol
Al igual que los macrolidos, el cloranfenicol incrementa la semi- vida de ciertos farmacos como difenilhidantoinato y warfarina, al inhibir las enzimas del citocromo P450 que los metabolizan.
El cloranfenicol tambien antagoniza los efectos bactericidas de las penicilinas y aminoglucosidos, al igual que otros bacterios- tiiticos inhibidores de la sfntesis de protefnas microbianas.
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Lincosamidas
Principal: Clindamicina
MA: antagoniza la formacion de enlaces peptfdicos, aparentemente a traves de interacciones con el sitio A (al igual que el cloranfenicol), y, posiblemente, a traves de interacciones con el sitio P.
USO: tra- tamiento de infecciones ginecologicas o intrabdominales graves y que podrfan incluir Bacteroides fragilis resistente ala penici- lina y a otros anaerobios intestinales.
EFS: colitis pseudomembranosa, caracterizada por ulceraciones en la mucosa, diarrea grave y fiebre.
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Estreptograminas
Farmacos:
- dalfopristina, un grupo de estreptograminas A
- quinupristina, un grupo de estreptograminas B
(Se usan en combinacion de ambos)
USO: tratamiento de infec- ciones graves o que ponen en riesgo la vida causada por En- terococcus faecium o Streptococcus pyogenes, resistentes a la vancomicina.
EFS: aumento de las bilirrubinas, dolor en el sitio de la administracion y dolor muscular y articular
MA: inhiben la sintesis de proteinas me- diante la union al centro de peptidil transferasa del 23S rARN bacteriano.
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Oxazolidinonas
F: linezolida, fosfato de tedizolida (profarmaco de tedizolida)
Biodisponibiliad oral, activiad contra Gram+, resistentes a los antibioticos, lo que incluye a la S. aureus resistente, a su vez, a la meticilina (MRSA), estreptococos resistentes a penicilina y enterococo resistente a vancomicina (VRE), pero tienen poca actividad contra bacterias gramnegativas.
MA: blo- quean las interacciones productivas del aminoacilo tARNs con el sitio A en el centro de peptidil transferasa.
EFS: [linezolida] mielosupresion y neuropatia
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Pleuromutilinas
F: retapamulina
USO: tratamiento topico de infecciones cutaneas bacterianas menores (impetigo)
MA: las pleuromutilinas se unen a una cavidad en el sitio A del centro de peptidil transferasa donde normalmente se une el aminoacilo tARN, tambien se extiende hacia el sitio P.
EFS: Irritacion local y prurito
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la mayor parte de los inhibidores de la sfnte- sis de protefnas son...
bacteriostaticos
