Influencia de la edad, embarazo y factores patologicos sobre la respuesta a los farmacos

Question 1

Por que la edad influecia los efectos de los farmacos en edades extremas?

Answer 1

Recien nacido: inmadurez
Anciano: involucion de algunas funciones fisiologicas

Question 2

Ejemplos de mal uso de farmaco en niños

Answer 2

Sulfamidas: kernicterus
Cloranfenicol: sindrome de niño gris

Question 3

Edades de las etapas desde el punto de vista farmacologico

Answer 3

Prematuro: antes de 36 semanas
Neonato: primer mes de vida
Lactante: 1 mes - 1 año
Niño: 1 - 12 años
Adolescente: 12 - 18 ā

*El feto se encuentra en equilibrio con la madre, la cual le sirve comoorgano de excrecion y compensa su inmadurez hepatica y renal.

Question 4

En que etapa se completa la maduracion de los mecanismos de excrecion renal y hepatica

Answer 4

Lactante

Question 5

Factores farmacocineticos que influyen en la respuesta del niño a los farmacos [ABSORCION]

Answer 5

La Absorcion percutánea aumentada en neonatos y lactante y El estrato córneo aumenta en grosor y celularidad hasta los 4 meses. Especialmente en piel edematosa o quemada, diferentes reacciones adversas y contraindicado en menores de 2 semanas

Absoricon oral
- Depende del pH gastrico, motitlidad GI y fenomeno de primer paso
- Neonato: pH elevado (se normaliza a los 3 meses), vaciado gastrico prolongado (*6 meses), absorcion reducida, menos farmacos con primer paso hepatico. [se absorbe bien carbamazepina y el diazepam, y en mayor cantidad la ampidlina, la amoxicilina, la digoxina, la flucloxacilina y la zidovudina]
- Lactante y niño, es similar al adulto, menos con el propanolol y dextropropoxifeno (reducida)

Abscorcion intramuscular
- Reducida en las primeras 2 semanas, debido a menor flujo sanguineo, no administrar digoxinas, fenitoina, ni diazepam
- Problemas de absorcion de gentamicina

Question 6

Factores farmacocineticos que influyen en la respuesta del niño a los farmacos [DISTRIBUCION]

Answer 6

El volumen de distribucion depdende del agua, grasa y union a proteinas.

AGUA
Prematuro 85%
A termino 75%
Adulto 60%

• Farmacos hidrosolubles con poca union a proteinas [sulfamidas, penicilinas y aminoglucosidos] tendran un volumen se distribucion mayor.
• Los edemas reducen las concentracioned de estos farmacos y la deshidratacion lo aumenta.

GRASA
Prematuro 3%
A termino 12%
Adulto 18%

• Farmacos liposolubles [anestesicos inhalatorios e hipnoticos] tendran menor volumen de distribucion en neonato y mayor en niño
• La fracción libre de los fármacos en el neonato es mayor que en el adulto, de­bido a la menor concentración de albúmina (ampicilina, penidlina, doxadlina, diazepam y fludoxadlina), de a1-glucoproteína (alprenolol y lidocaína), aumen­to de ácidos grasos (diazepam) o disminución de la afinidad (salidlatos).
• La albúmina alcanza los valores del adulto a los 12 meses.
• La a,-glucoproteína es tres veces menor en el neonato e iguala a la del adulto a los 12 meses.
• La menor unión a proteínas se acentúa si existe hiperbilirrubinemia o interacdones con otros fármacos.

-En la práctica, hay que tener precaución con el uso de fenitoína y diazepam, y en la interpretadón de las concentraciones plasmáticas, por lo que debe utilizarse un intervalo óptimo menor.

• A partir del año de vida, la unión a proteínas es similar a la del adulto, pero puede estar reducida en presencia de uremia, síndrome nefrótico, alteraciones hepáticas o mainutridón.
• A su vez, algunos fármacos áddos utilizados en el neonato, como cefa- losporinas (cefoperazona y moxalactam), contrastes yodados, penicilinas (doxadlina y flucloxacilina), salidlatos, sulfasalazina o sulfisoxazol, pueden desplazar a la bilirrubina de su unión a la albúmina, con riesgo de kernicterus.
• La permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) es mayor en el neonato, y se observa un mayor efecto de ansiolíticos y opioides (cuya dosis deberá reducirse), anestésicos generales, barbitúricos y salidlatos. Estos efectos son mayores si hay acidosis, hipoxia e hipotermia.
• Está aumentada la permeabilidad de la BHE para el cloranfenicol y cotrimoxazol y —en presencia de meningitis— para las penicilinas, las cefalosporinas, la rifampicina y la vancomicina. Sin embargo, en las meningitis no deberían emplearse los aminoglucósidos sistémicos (no acceden al SNC) ni los corticoides (no son útiles y disminuyen la permeabilidad de la BHE).
• El crecimiento del SNC es más rápido que el del resto del cuerpo, lo que hace que las concentraciones de metotrexato en el líquido cefalorraquídeo (LCR) con la dosis estándar intratecal de 12 mg/m^ sean menores en el niño que en el adulto, con riesgo de ineficacia en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda.
• La glucoproteína P se expresa en los riñones y el hígado a partir de las 11-14 semanas de gestación, y en la BHE de la 23 a la 42.

Question 7

Factores farmacocineticos que influyen en la respuesta del niño a los farmacos [EXCRECION RENAL]

Answer 7

• La maduración de la función renal está relacio­nada con la edad pos-concepcional, es decir, la suma de las edades gestacional y posnatal.
• La función glomerular se dobla en 1 semana y alcanza los valores del adulto a los 3-6 meses
• La secreción tubular madura más lentamente que la glomerular
• En los niños a término se observa un importante acortamiento de la semivida en la primera semana de vida, mientras que en los prematuros, la maduración de estos procesos se retrasará tanto más cuanto más inmaduro sea el neonato.
• Aunque están afectados todos los fármacos con excreción renal, supone mayor riesgo para fármacos con un índice terapéutico pequeño, como ami­noglucósidos, digoxina y vancomicina.
• Las enfermedades del niño pueden influir también en la eliminación de los fármacos; por ejemplo, la fibrosis quística aumenta la eliminación renal de algunos antibióticos.

Question 8

Factores farmacocineticos que influyen en la respuesta del niño a los farmacos [METABOLISMO]

Answer 8

• En el momento del nacimiento, el neonato a término tiene una importante ac­tividad del CYP3A7 que desaparece en el adulto, una actividad de la tiopurina metiltransferasa que es 1,5 veces la del adulto, y una capacidad de sulfatación similar a la del adulto. Otras enzimas tienen menor actividad en el momento del nacimiento y se alcanza la capacidad del adulto de oxidación pasados de días a meses (CYP2D6 en días, CYP2C9 y CYP3A4 en 1 mes y CYPl A2 en 4-5 meses), de acetilación a los 1-2 meses, de glucuronidación a los 2-24 meses, y de conjugación con otros sustratos a los 3-24 meses.
• La maduración metabólica se retrasará tanto más cuanto más prematuro sea el neonato.
• La cisaprida se metaboliza más por el CYP3A4 que por el CYP3A7, por lo que en los prematuros se acumula y produce alargamiento del QT y torsades de pointes.
• La dificultad en eliminar los fármacos dependerá de la existencia de otras vías de eliminación que también estén afectadas.
• El cloranfenicol se acumula en el neonato porque no puede glucuronizarse ni eliminarse por el riñón; el 50% de la teofilina se elimina inalterada por el riñón en el prematuro frente al 10 % en el adulto.
• La falta de eliminación del paracetamol por glucuronidación se compensa por sulfatación; el diazepam no puede hidrolizarse ni conjugarse, pero sí desmetilarse;
• La oxidación del fenobarbital, la fenitoína o la teofilina está reducida, pero puede ser normal si se han administrado fármacos inductores durante el embarazo.
• Finalizada la maduración metabólica, el niño puede tener una capacidad metabólica mayor que el adulto (CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4), lo que se ha atribuido a que el volumen del hígado en proporción al peso del niño de 1 año es el doble que en el niño de 12 años. Esta mayor capacidad metabólica del niño se observa con fármacos que dependen de la capacidad metabólica del hepatocito (antiepilépticos, busulfán, diazepam y teofilina) o del flujo sanguí­ neohepático (propranolol y dextropropoxifeno).

Question 9

Factores farmacodinamicos que influyen en la respuesta del niño a los farmacos

Answer 9

En los niños con déficit de G-6-PD, la administración de diversos fármacos, incluso en pequeñas cantidades a través de la leche, puede producir una anemia hemolítica muy grave en el neonato por el riesgo de hiperbilirrubinemia y kemicterus.

• En el niño de 3 a 10 años es más frecuente la hipertermia maligna por anestésicos generales (el 33% de los casos).
• Hay mayor sensibilidad a la acción de los parasimpaticomiméticos (lactante y niño), a los bloqueadores de la placa motriz despolarizantes (neonato prematuro), al lansoprazol (lactantes), a los parasim paticomiméticos, a los efectos distónicos de los antagonistas dopaminérgicos, como las benzamidas (lactante y niño), y a la warfarina (niños). Por el contrario, tienen menor sensibilidad a la acción de la adrenalina (neonato) y de la digoxina.
• El fenobarbital o los antihistamínicos suelen producir excitación paradójica en el niño. Los corticoides y las quinolonas alteran el crecimiento óseo del niño y las tetraciclinas el de los dientes.

Question 10

Criterios de utilización de los fármacos en el niño

Answer 10

1. Elección del fármaco
2. Diseño de la pauta de administración
3. Riesgo de intoxicación

Question 11

Eleccion de farmaco

Answer 11

En primer lugar, debe plantearse si el medicamento es necesario. Casi el 70% de los fármacos utilizados en los niños se administran para procesos banales y autolimitantes o para síntomas en los que no está claro el beneficio del tratamiento farmacológico. Así, por ejemplo, suelen administrarse incorrectamente y se podría evitar el uso de:
a) Antiinfecciosos para infecciones respiratorias habitualmente víricas.
b) Descongestionantes nasales que producen más efectos secundarios que beneficios.
c) Astringentes en diarreas que curarían antes sin ellos.
d) Antieméticos por vía oral que son expulsados o provocan vómitos.
e) Antitérmicos inadecuados o en asociación para fiebres que no los requieren.
f) Antidepresivos tricíclicos para la enuresis nocturna, causantes del 75% de las muertes por intoxicaciones medicamentosas en niños.
g) Sedación de niños insomnes o hiperactivos con fármacos que producen excitación paradójica.
h) Utilización de espasmolíticos cuando hay dolor abdominal.
i) Fármacos para aumentar el apetito.
j) Inmunoglobulinas profilácticas en niños pequeños con infecciones respiratorias frecuentes.

Cuando el tratamiento farmacológico es necesario, debe elegirse un fármaco que haya demostrado ser eficaz y seguro en ensayos clínicos en niños, cuya realización empieza ya a ser considerada. De­be prestarse especial atención a la posibilidad de interferencias con el crecimiento (corticoides, quinolonas y citotóxicos), la dentición (tetraciclinas) y el desarrollo psicomotor (fenobarbital).

Question 12

2. Diseño de la pauta de administración

Answer 12

Alrededor del 50% de los niños no toman correctamente la medi­cación prescrita, por lo que es conveniente diseñar un tratamiento que favorezca el cumplimiento terapéutico.

La vía oral es de elección. Los niños mayores de 4 años son ca­paces de tragar tabletas pequeñas que, si es necesario, se trocean y mezclan con los alimentos o se disuelven en una bebida. Las cáp­sulas pueden abrirse y mezclar el contenido con los alim entos. No deben fraccionarse o masticarse los preparados con cubierta entérica o los preparados de liberadón lenta, si bien en ocasiones es difícil fraccionar el preparado. Las soluciones son más fáciles de dosificar en gotas o ml, pero pueden tener edulcorantes (con riesgo de caries o intoleranda) o tartrazina (con riesgo de hipersensibilidad).

La vía rectal debe evitarse, excepto para la administración de clonazepam o diazepam en soludón rectal para cortar una convul­sión, o de supositorios de un antiemético o de paracetamol cuando la vía oral no es posible.

La vía inhalatoria es importante para la administración de B-adrenérgicos, corticoides, cromoglicato o anticolinérgicos en niños asmáticos. Los niños menores de 4 años utilizan mal los inhaladores a pesar de los dispositivos de administración, y es preferible administrarlos mediante nebulizadores equipados con mascarilla o pieza bucal.

La vía intramuscular está poco indicada, porque es dolorosa, la absorción es más im previsible o puede no ofrecer ventajas sobre la vía oral. Cuando sea necesaria (antieméticos, algunos anticonvulsivantes o penicilinas de libera­ción retardada), debe tenerse en cuenta que la administración en la zona glútea es con frecuencia subcutánea en lugar de intram us­ cular, por lo que se prefiere la administración en el cuádriceps.

La vía cutánea debería evitarse en los niños menores de 2 semanas.

En el neonato, el volumen de distribudón de los fármacos hidrosolubles es mayor, por lo que las concentraciones tras dosis únicas serán más bajas y se necesitarán dosis de carga más altas. Por el contrario, tanto el adaramiento renal com o hepático están reducidos, por lo que se suelen requerir dosis de m antenim iento m ás bajas, tanto m ás cuanto m enor sea su edad gestadonal y pos­ natal. Estas dosis deben ir adaptándose al ritm o de m aduradón, lo que, a veces, requiere un aum ento sustandal de dosis a los pocos días de vida. En los fárm acos con bajo índice terapéutico, com o am inoglucósidos, vancom icina, digoxina, teofilina, fenobarbital o fenitoína, es conveniente controlar las concentradones plasm áticas.
En el niño, la dosis/k g inidal de choque es sim ilar a la del adulto. El adaram iento renal a partír de los 6 m eses es equivalente al del adulto, por lo que las dosis/k g de m antenim iento son sim ilares, con excepciones com o la digoxina, en la que se requieren dosis m ás elevadas. El adaram iento hepático de algunos fárm acos, com o antiepilépticos o teofilina, es m ás alto en el niño de 1-2 años que en el adulto, por lo que necesitan dosis/k g de m antenim iento m ás altas. Las dosis pueden variar en presenda de enferm edad renal, hepática o cardiovascular.
La sem ivida, que condidona el tiem po que tarda en observarse el efecto y el núm ero de tom as, depende directam ente del volum en de distribución e inversam ente del adaram iento. En el neonato, el volum en de distribudón suele estar aum entado y el adaram iento reduddo, por lo que la sem ivida está m uy alargada. En el niño de 1 a 2 años, el volum en de distribución se asem eja m ás al del adulto y el adaram iento puede ser m ayor, por lo que la sem ivida es m ás corta y puede ser necesario un m ayor núm ero de tom as.
El cálculo de la dosis que debe utilizarse en niños debe basarse, siempre que sea posible, en los ensayos clínicos realizados en niños. Sin embargo, para la mayoría de los fármacos no se dispone de estudios, por lo que se han propuesto múltiples procedimientos para estimar la dosis del niño en función de la dosis del adulto y del peso o la superficie corporal:
* . I i I, Peso del niño o superficie corporal del niño Dosisdelnino= Dosisdeladulto———–;——————————————— Peso del adulto o superficie corporal del adulto
En general, se considera que la superficie corporal es más adecuada que el peso para estimar la dosis en el lactante y el niño pequeño. Sin embargo, hay excepciones a esta regla (p. ej., la dosis de vincristina se ajusta mejor con el peso que con la superficie corporal), por lo que se han sugerido pautas sobre cuándo se deben utilizar el peso o la superficie corporal.
La dosis inicial depende del volumen de distribución. En los fármacos con volumen de distribudón pequeño (<0,4 L/kg), como la mayor parte de los hidrofílicos, debería estimarse en función de la superficie corporal, mientras que en los fármacos con un volumen de distribudón grande (>0,6 L/kg), como algunos hidrofílicos y la mayor parte de los hidrofóbicos, debería calcularse en función del peso.
La dosis de mantenimiento depende del adaramiento. En los fármacos que se eliminan principalmente por metabolismo, se calcula a partir de la del adulto y la superficie corporal (en lactantes de 2 a 6 meses y en mayores de 6 meses cuando los fármacos se metabolizan mediante el CYP2D6 o la UGT) o el peso (en mayores de 6 meses cuando los fármacos se metabolizan por otras vías). En los fármacos que se eliminan principalmente por filtración glomerular, se puede estimar la dosis en fundón de la edad gestacional cuando tienen menos de 7 días, en función de la dosis del adulto y la velocidad de filtrado glomerular cuando tienen entre 7 días y 2 años, y en función de la dosis del adulto y de la superficie corporal en los mayores de 2 años. En los fármacos que se eliminan prindpalmente por secreción tubular, se calcula en función de la dosis del adulto y de las velocidades de secreción tubular del niño y del adulto.
Además, debe tenerse en cuenta que hay enfermedades propias de la infancia que influyen de forma importante en la respuesta a los fármacos. Por ejemplo, la fibrosis quística aumenta el adaramiento y reduce las concen­ traciones plasmáticas de fármacos que se metabolizan en el hígado (ibu- profeno, furosemida, teofilina, cloxadlina) y de fármacos que se eliminan por el riñón (ceftazidima, ticarcilina, gentamicina).

Question 13

3. Riesgo de intoxicación

Answer 13

El niño está particularm ente expuesto a las intoxicaciones m edica­ m entosas. La causa m ás frecuente (>30%) la constituyen los m e­ dicam entos, seguidos de productos del hogar (~ 25% ), alim entos, tabacoylicores(~12%),yproductosquímicos(~5%).Lasinto­ xicaciones m edicam entosas m ás graves, que pueden ser m ortales, son producidas por antidepresivos tricíclicos, antihistam ínicos, ácido acetilsalicflico, paracetam ol, benzodiazepinas, cardiotóxicos y sim paticom im éticos. Las intoxicaciones por m edicam entos son 3,5 veces m ás frecuentes en los niños m enores de 15 años (especial­ m enteenlosniñosde2a3años)queenlosm ayoresde15años.
Pueden deberse a ingesta accidental de fármacos en los niños pequeños que comienzan a explorar su entorno y tienen acceso a su medicación (salidlatos, antidepresivos) o a la utilizada por sus familiares. Otras veces se deben a intoxicaciones en el curso de un tratamiento derivadas del descono­ cimiento de la farmacología clínica de los fármacos en el niño (kemicterus por sulfamidas, síndrome del niño gris por cloranfenicol e intoxicaciones por teofilina), o de errores o dificultad en la dosificación. En algunos casos se deben a intentos suicidas, más frecuentes en la adolescencia (salidlatos, paracetamol, benzodiazepinas y barbitúricos). Para reducir el riesgo de estas intoxicaciones, deben adoptarse algunas precauciones:
a) Evitar los medicamentos que han demostrado ser peligrosos en el niño b) (tetraciclinas, cloranfenicol).
Evitar los medicamentos innecesarios.
c) Elegir medicamentos que hayan demostrado ser eficaces y seguros en
el niño.
d) Diseñar un tratamiento adecuado en cuanto a dosis y forma de adminis­
tración, teniendo en cuenta que el niño no es un adulto de poco peso,
especialmente en el neonato.
e) Controlar el tratamiento, si es necesario mediante la monitorización de
las concentradones plasmáticas, de fármacos como aminoglucósidos,
antiepilépticos, antineoplásicos, corticoides, digoxina o teofilina.
g) Diseñar un tratamiento lo más simple posible, dar instrucciones claras
y controlar el cumplimiento terapéutico y la retirada de la medicación.
Utilizar envases que resulten difíciles de abrir para el niño.
h) Guardar los medicamentos que utiliza el niño o sus familiares en un
botiquín fuera del alcance de los niños y cerrado con llave.
No guardar en el hogar los medicamentos que sobran, ya que, además i) de favorecer la automedicación, pueden caducar y ser ineficaces o
incluso perjudiciales.
Evitar la automedicación.
k ) Evitar los juegos infantiles con «medicinas».

Question 14

A. Factores que alteran la respuesta a los fármacos en el anciano

Answer 14

Los avances terapéuticos han hecho que la esperanza de vida de la población aum ente y que sea cada vez m ás elevado el porcentaje de personas m ayores. En España, el porcentaje de personas m ayores de 65 años era del 16,7% en el año 2000, y se estím a que será del 19,8% el año 2020. Asim ism o, se observa un aum ento del porcen­ taje de ancianos m ayores de 80 años, edad en que los problem as de utilización de los m edicam entos se increm entan notablem ente.
Los ancianos tienen m ás enferm edades crónicas y tom an m ás fárm acos que los m ás jóvenes.
Por ejemplo, un mismo padente puede tener hipertensión, cardiopatía is­ quémica,osteoartritis,osteoporosis,diabetesdetipo2 ycáncerdepróstatao de mama, a los que se pueden asociar insomnio, depresión y ansiedad, con sus respectivos tratamientos. De hecho, los mayores de 65 años ocupan la tercera parte de las camas hospitalarias, representan las tres cuartas partes de las consultas ambulatorias y consumen el 30% de los medicamentos. El 85% de los mayores de 65 años toman algún fármaco (como media tres o cuatro). Este mayor consumo de medicamentos se debe más a pres­ cripción facultativa para esas múltiples patologías que requieren y tienen un tratamiento eficaz, que a un aumento de la automedicadón.
En el anciano son tam bién m ás frecuentes y graves los problem as terapéuticos por ineficacia o toxicidad. El 20% de las personas m ayores de 70 años tiene problem as m edicam entosos que requieren hospitalización, y m ás de la m itad de los ingresos por este tipo de problem as se produce en m ayores de 60 años. La ineficacia se debe, principalm ente, a incum plim iento (debido a la dificultad que puede tener el anciano para com prender y recordar las instm cdones y para tom ar la m edicación) y, en algunos casos, a interacciones que reducen la acción de los fárm acos. Las reacciones adversas a m edicam entos son 2-5 veces m ás frecuentes en el anciano, tanto m ás cuanto m ayores sean su edad (en particular, los m ayores de 80 años), la gravedad de su enferm edad y el núm ero de fárm acos que tom e. La m ayor firecuencia de reacciones adversas en el anciano se atribuye, especialm ente, a la utilización de un alto núm ero de m edicam entos que provocan interacciones y favorecen el incum ­ plim iento, a lo que se añaden cam bios farm acocinéticos que tienden a aum entar las concentraciones plasm áticas y una m enor capacidad de com pensación de los efectos farm acológicos.

Question 15

1. Factores farmacocinéticos

Answer 15

En el anciano se producen cam bios fisiológicos que se acentúan con la edad (fig. 8-8), que afectan a la absorción, la distribución y, en particular, a la elim inación de num erosos fárm acos (tabla 8-7). Se puede estratificar al anciano en tres grupos: de 65 a 75 años, de 75 a 85 años y de m ás de 85 años. La m ayor parte de los datos de que se dispone se han obtenido en el grupo de 65 a 75 años y, por lo tanto, no se pueden extrapolar a los grupos de edad m ás avanzada. Adem ás, a los cam bios debidos a la edad deben sum arse las alteraciones farm acocinéticas causadas por procesos patológicos e interacciones con otros fárm acos coadm inistrados que son tanto o m ás im portantes que la influencia de la edad.

Question 16

Absorcion en ancianos

Answer 16

Absorción. En el anciano aum enta el pH gástrico, se retrasa el vaciado gástrico, y dism inuyen la m otilidad y el flujo sanguíneointestinal, lo que sugiere la posibilidad de m odificaciones en la absorción de los fárm acos.
Se ha descrito una disminución de la absorción activa de hierro, calcio y vitaminas. Sin embargo, aunque es menor la velocidad de absorción de clordiazepóxido, nitrazepam o digoxina, no se han descrito alteraciones en la cantidad absorbida de ningún fármaco que repercutan en sus efectos. Por el contrario, las alteraciones patológicas (estenosis pilórica, pancreatitis, enteritis y síndromes de mala absorción), quirúrgicas (gastrectomía) y iatrogénicas (colestiramina y antiácidos) pueden reducir de forma importante la absorción de los fármacos. Además, está aumentada la absorción de fármacos como el propranolol por disminución de su primer paso hepático.

Question 17

Distribucion en ancianos

Answer 17

Distribución. El agua total y la m asa m uscular dism inuyen con la edad, m ientras que la proporción de grasa aum enta. Aunque cabe esperar que los fárm acos hidrosolubles (con m enos volum en de distribución) alcancen m ayores concentraciones (etanol y pa- racetam ol), y los liposolubles (con m ás volum en de distribución) m enores, pero m ás duraderas (benzodiazepinas, lidocaína o barbitúricos), las repercusiones de estos cam bios son poco im portantes en la práctica clínica.
La concentración total de proteínas plasmáticas no cambia en el anciano, pero la concentración de albúmina y su afinidad por los fármacos dis­ minuyen, por lo que está reducida la unión a proteínas de fenitoína y warfarina. Por el contrario, la a,-glucoproteína aumenta con enfermedades crónicas, por lo que la unión a proteínas de los antidepresivos, antipsicóticos y p-bloqueantes puede estar incrementada. Estas alteraciones repercuten con frecuencia en la interpretación del nivel total (cuyos cambios pueden no reflejar los cambios en la concentración libre), en la eliminación y en los efectos de los fármacos, pero su significado clínico en el anciano no está establecido.

Question 18

Excrecion en ancianos

Answer 18

El aspecto farm acocinético m ás im portante en el anciano es la dism inución de la excreción renal de los fárm acos. El núm ero de glom érulos, el flujo sanguíneo renal, el filtrado glom e- rular y la secreción tubular dism inuyen de form a progresiva con la edad. Adem ás, la excreción renal de los fárm acos se encuentra nota­ blem ente reducida si existe deshidratación, insuficiencia cardíaca congestiva, hipotensión, retención urinaria, nefropatías y pielone- filtís.Porlotanto,debecontrolarseeltratam ientoconfárm acosque se elim inan por el riñón y tienen un índice terapéutico pequeño (am antadina, am inoglucósidos, atenolol, cim etidina, digoxina, hipo- glucem iantes orales, litio, procainam ida, sotalol o vancom icina), cu­ yo aclaram iento renal dism inuye con el aclaram iento de creatinina.
La creatinina sérica puede ser engañosa (aumenta menos de lo esperado, ya que está reducida su formación por reducción de la masa muscular), por lo que la estimación del aclaramiento de creatinina a partir de la creatinina séri­ ca debe corregirse en función de la edad mediante distintas aproximaciones:
a)
b)
La fórmula de Cockroft-Gault (v. cap. 9):
Aclaramiento de creatinina(mL/min) = (140-edad en años)(peso en kg)
72 (creatinina sérica en mg/dL)
(0,85 en mujeres)
La Modification o f Diet in Renal Disease (MDRD), propuesta en los últimos años en las guías KDOQI/NKF y de la Sociedad Española de Nefrología, pero que no está validada en ancianos y es conocida la posible infraestimación del grado de filtrado glomerular real en este grupo, lo que conduce en ocasiones a la infradosificación.
La ecuación Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPl):
CFR=141Xmín(Scr/Kó1)“x máx(Scr/Kó1)-‘^“ x0,993““^ xl, 0 18[siesmujer] x 1,159[siesafroamericano]
siendo Ser: la creatinina sérica (mg/dL); k : una constante de valor 0,7 paramujeresy0,9parahombres;aes-0,329paramujeresy-0,411 para hombres; mín indica el mínimo de Scr/K ó 1, y máx indica el máximo de Scr/K ó 1. Esta ecuación parece que estima mejor el filtrado glomerular en pacientes con edad igual o superior a 69 años.

Question 19

Metabolismo en ancianos

Answer 19

La m asa y el flujo sanguíneo hepático están reducidos en relación con el peso en el anciano, por lo que dism inuyen el m eta­ bolism o oxidativo m ediante el CYP3A4 en un 10-40% (alprazolam , dihidropiridinas, diltiazem , m idazolam , triazolam o verapam ilo) y, de form a m enos clara, el m etabolism o m ediante el CYP2C, CYP1A2 y otras reacciones de fase I, asícom o de los fárm acos dependientes del flujo sanguíneo hepático. Por el contrario, están preservadas las re­ acciones de fase II, com o la glucuronidadón, sulfatación y acetíladón.
Es particularm ente im portante el efecto excesivo de las benzodia­ zepinas, ya que es causa de caídas y fracturas de cadera. En cualquier caso, la influencia de factores genéticos, de enferm edad cardíaca o hepática, y de interacciones con fárm acos inhibidores del m etabolis­ m o suele ser m ayor que la influencia de la edad.

Question 20

2. Factores farmacodinámicos

Answer 20

Igual que en la farm acocinética, se deben considerar los cam bios debidos a la edad y los derivados de enferm edades concom itantes. Am bosalteranlasensibilidaddelancianoalosfárm acosylarespuesta com pensadoraasuacción.Laedadreducelacortezaprefrontalyafecta alosnúcleossubcorticalesm onoam inérgicos.Seobservaunenlented- m ientodelasfuncionesm entales.Lossistem asdopam inérgicos,enes­ pecial los relacionados con el receptor dism inuyen incluso aunque no haya park insonism o. El anciano es m ás sensible a los depresores del SNC, a los neurolépticos y a los antícolinéigicos con acción central, asícom o a la hipotensión ortostática y a los cam bios de tem peram ra.
El anciano necesita la mitad de la dosis de aifentanilo, fentanilo o propofoi para inducir anestesia debido a una mayor sensibilidad, mientras que el mayor efecto del midazolam, el triazolam o el tiopental se debe a factores farmacocinéticos que aumentan sus concentraciones séricas. Además, hay una incidencia de discinesia tardía por clorpromazina o haloperidol 3-5 veces mayor que en los más jóvenes.
La hipotensión postural es frecuente en el anciano, a causa de la disminu­ ción de la respuesta a los barorreceptores y de la respuesta vasomotora, y del aumento de capacitancia venosa. Esta hipotensión postural es acentuada o provocada por fármacos que actúan sobre el sistema nervioso (fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos y levodopa), vasos y función cardíaca (antihiper- tensores). La hipotensión postural es más intensa tras las comidas y en los pacientes tratados con diuréticos, y puede ser causa de caídas y fracturas de cadera. Los diuréticos producen hipotensión ortostática con facilidad en los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva con fracción de eyección mayor del 40%. Los efectos proarritmógenos de algunos fármacos, como los neurolépticos, están aumentados en el anciano. También está aumentada la sensibilidad a los anticoagulantes orales y reducida la sensibilidad de los receptores p (con menor efecto taquicardizante de la isoprenalina o las dihidropiridinas y menor efecto bradicardizante de los p-bloqueantes). Los p-bloqueantes parecen menos eficaces como antihipertensores en el anciano, pero igual de eficaces para el tratamiento postinfarto y el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (lECA) también son menos eficaces como antihipertensores, e igual de eficaces para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en el anciano.
Los anticolinérgicos y otros fármacos con acción anticolinérgica, como antihistamínicos y neurolépticos, pueden empeorar la función cognitiva y producir en el anciano prostático retención urinaria con mayor frecuencia. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) producen con más facilidad en el anciano insuficiencia renal, hiperpotasemia y úlcera gástrica; los lECA, hiperpotasemia. La teofilina y la digoxina producen más toxicidad en el anciano, incluso con concentraciones plasmáticas dentro del intervalo óptimo, y la isoniazida más hepatotoxicidad. La administración de suero fisiológico i.v. produce, con mayor frecuencia, sobrecarga cardíaca o renal.

Question 21

Criterios de utilización de los fármacos en el anciano

Answer 21

1. Fármacos que deben utilizarse con precaución
2. Pautas para la utilización de los fármacos en el anciano

Question 22

1. Fármacos que deben utilizarse con precaución

Answer 22

Los fárm acos m ás utilizados en el anciano son los psicofárm acos, los fárm acos para el tratam iento cardiovascular, los vasodilatadores y la insulina.Lasreaccionesadversasm ásfrecuentessonconfusión,ata­ xia,caídas,hipotensiónposm ral,retenciónurinariayestreñim iento. Los fárm acos que suelen ocasionar m ás reacciones adversas son los antihipertensores, los antipark insonianos, los antípsicóticos y los sedantes; los que causan efectos m ás graves, incluso letales, son los anticoagulantes y los antibióticos. Las reacciones adver­ sas son m ás firecuentes en pacientes tratados con anticoagulantes orales, digoxina y teofilina. Algunos fárm acos deben evitarse en el anciano, porque hay otros que se toleran m ejor. Otros deben con­ trolarse porque producen efectos secundarios en el anciano que no suelen observarse en individuos m ás jóvenes. En otros casos deben utilizarse dosis m enores para evitar concentraciones excesivam ente elevadas o porque su acción en el anciano es m ás intensa. En la tabla 8-8 se m uestran los ejem plos m ás frecuentes.

Question 23

2. Pautas para la utilización de los fármacos en el anciano

Answer 23

La prescripción en el anciano debe reducir el núm ero de fárm acos, evitar los que sean peligrosos y las interacciones, ajustar las dosis y contro­ lar los efectos secundarios que se producen en él con m ayor firecuenda.
a)
Elección del tratamiento. En prim er lugar, debe plantearse si la
m edicadón es necesaria: hay enferm edades del andano que no la requieren y otras para las que no se dispone de un tratam iento eficaz. Con frecuenda, los andanos m ejoran cuando se les retiran los m edicam entos que están tom ando. Esto no significa que deba privarse al andano de los fárm acos que realm ente m ejoran su calidad de vida, sino evitar todo m edicam ento que no aporte unbenefidoreal.Debenelegirselosfárm acosm ejortoleradosy cóm odos de tom ar, y evitar los que tienen un riesgo elevado.
b) Valoración de posibles interacciones. Cuando el tratam iento es com plejo o el paciente recibe ya otros tratam ientos, debe valorarse la posibilidad de interacciones. Las interacciones m ás frecuentes son: i) digitálicos con diuréticos perdedores de potasio o con propranolol; ii) hipoglucem iantes orales con tiazidas; iii) antiáddos con fenotiazinas y tetraciclinas; iv) sum a de efectos depresores del SNC entre benzodiazepinas, antídepresivos, antiem éticos o
antihistam ínicos, y v) sum a de efectos anticolinérgicos.
c) Pauta de administración. Hay que diseñar una pauta sendlla
conelm enornúm erodem edicam entos,tom asynúm erode pastillas, y dar las instm cdones por escrito para evitar errores. Puede tener dificultad para oír y recordar las instrucdones, leer etiquetas pequeñas o distinguir entre pastillas sem ejantes. En algunos casos es conveniente que alguien supervise la
tom a de la m edicadón. Los envases deben ser fádles de abrir, y la form a, tam año y color de los m edicam entos debe fadlitar su identificación. Puede tener dificultad para tragar tabletas grandes, por lo que, en ocasiones, es necesario utilizar soludones o suspensiones e, induso, supositorios. En general, se requieren dosis m enores, por lo que es conveniente
em pezar con dosis bajas y aum entarlas solo si es necesario,
siem pre que sea posible en una o dos tom as al día.
d) Control del tratamiento. Es im portante controlar la posible
aparidón de efectos secundarios, retirar o cam biar los que
no sean eficaces y evitar que los m edicam entos se tom en m ás tiem po del necesario.

Question 24

utilización de los fármacos durante el embarazo

Answer 24

La utilizadón de fárm acos en el em barazo ha de tener en cuenta dos aspectos:
a) los efectos sobre el feto de los fárm acos adm inistrados a la m adre
b) la influenda del em barazo sobre la respuesta de la m adre a los fárm acos.

Question 25

A. Efectos sobre el feto

Answer 25

Los efectos de los fárm acos adm inistrados a la m adre sobre el feto pueden ser de tres tipos: a) efectos teratógenos, que se producen prindpalm ente en el prim er trim estre del em barazo; b) efectos sobre el desarrollo, que pueden produdrse durante todo el em barazo, y c) efectos secundarios sobre el feto y neonato, que se producen en el tercer trim estre, en especial en tom o al parto.

Question 26

1. Efectos teratógenos [conceptos]

Answer 26

Lasmalformacionescongénitassonlosdefectosm orfológicosobserva­ bles a sim ple vista en el m om ento del nacim iento. Las m ayores se observan en 2-3 de cada 100 nacim ientos y las m enores en 7-14. Las m alform aciones congénitas m ayores producen el 20% de la m ortalidad infantil y son la principal causa de las hospitalizaciones. Los efectos teratógenos son, según la Organización Mundial de la Salud (OMS), «los efectos adversos m orfológicos, bioquím icos o de la conducta causados durante la vida fetal y detectados en el m om ento del parto o m ás tardíam ente». Asípues, los efectos teratógenos de los fárm acos incluyen no solo las alteraciones del desarrollo estructurales y m acroscópicas, sino tam bién las altera­ ciones del desarrollo m icroscópicas y las alteraciones funcionales que pueden detectarse m ás tardíam ente. Deben considerarse efectos teratógenos principales los que afectan a la calidad de vida, incluidas las alteraciones im portantes del desarrollo intelectual.

Question 27

1.2. Mecanismos de la acción teratógena

Answer 27

Un agente teratógeno es el que puede producir un efecto teratógeno durante el desarrollo del feto. Los principales agentes teratógenos son las alteraciones crom osóm icas (5% ), m onogénicas (20% ), poligénicas (65%) y am bientales (10%). Dentro de las am bientales, las m ás im portantes son las radiaciones ( < 1 % ), las enferm edades m atem ales (1-2%), las infecciones (2-3%) y los agentes quím icos, incluidos los fárm acos (4-5%). De todos estos factores, los únicos que pueden evitarse para prevenir los efectos teratógenos son los fárm acos. Los m ecanism os por los que los fárm acos producen efectos teratógenos pueden ser de origen genético, por acción directa del fárm aco o sus m etabolitos sobre los tejidos em brionarios, o por alteración del aporte m aterno de factores esenciales para el desarrollo del em brión.
a) Mutaciones. Las mutaciones causadas por los fármacos en las células somáticas del feto originan malformaciones en el individuo, pero no en su descendencia; las mutaciones en las células germinales pueden pasar desapercibidas en el individuo, pero se transmiten a sus des­ cendientes.
b) Alteraciones cromosómicas. Los defectos en la separación de los cro­ mosomas y las interferencias en las mitosis dan origen a defectos en la dotación cromosómica; la alteración de la replicación y transcripción de los ácidos nucleicos, como la que producen algunos citotóxicos, altera la síntesis de proteínas.
c) Efectos directos. Los fármacos o sus metabolitos pueden causar efectos directos sobre el feto que produzcan la malformación (v. cap. 7, apar­ tado I, 8.2). Pueden producir cambios en las hormonas que regulan la diferenciación sexual; cambiar la composición o las características de las membranas que alteren su permeabilidad, dando lugar a alteraciones osmóticas que producen edemas, alteraciones morfológicas e isquemia en los tejidos fetales; y producir una inhibición de la síntesis o de la actividad enzimática que bloquee los numerosos procesos celulares que la requieren. La talidomida produce una lesión del ADN por radicales libres que disminuye al pretratar con un atrapador de radicales libres.
d) Efectos indirectos. Los fármacos pueden actuar indirectamente sobre el feto, disminuyendo el aporte materno de nutrientes esenciales para el crecimiento y desarrollo del feto, o disminuyendo su paso a través de la placenta.

Question 28

1.3. Consecuencias de los efectos teratógenos

Answer 28

La agresión teratógena puede producir un fallo en la interacción intercelular, en la m igración celular o desorganización celular m e­ cánica. Los efectos teratógenos de los fárm acos pueden producir:
a) Infertilidad. La m utagénesis en las células germ inales produce infertilidad, y los efectos teratógenos graves en las fases
tem pranas del desarrollo producen la m uerte del em brión, quedando ocultos com o infertilidad.
b) Muerte. Los abortos espontáneos y la m uerte perinatal son producidos por la acción de fárm acos com o la am inopterina sobre el feto, pero tam bién por factores m atem os, com o el tabaco. Los antícoagulantes orales, que atraviesan la placenta, producen hem orragias y m uerte fetal, pero la heparina, que no la atraviesa, aum enta la m ortalidad perinatal.
c) Alteraciones del crecimiento fetal. Pueden deberse a efectos directos sobre el feto (p. ej., alcohol) o a efectos sobre la circulación placentaria (p. ej., tabaco).
d) Alteraciones del desarrollo. Pueden ser m orfológicas (p. ej.,
em briopatía por warfarina), bioquím icas (p. ej., cretinism o) o de la conducta (p. ej., síndrom e fetal alcohólico).
e) Efectos diferidos. Incluyen alteraciones genéticas, carcinogénesis, efectos sobre la conducta y sobre la capacidad reproductiva.

Question 29

1.4. Fármacos teratógenos

Answer 29

Aunque la frecuencia de las m alform aciones congénitas atribuidas a fárm acos parece relativam ente baja (aproxim adam ente un 0,8 por
1.0 0 0 neonatos vivos), debe tenerse en cuenta que, m ientras la m ortalidad y m orbilidad perinatal de cualquier causa dism inuyen, la debida a m alform aciones se m antiene, por lo que su im portancia relativa va en aum ento. Adem ás, por su carácter irreversible, tiene una im portante repercusión sobre el paciente, sus fam iliares y la sociedad.
El núm ero de fárm acos de los que se ha dem ostrado un efecto teratógeno en el ser hum ano es relativam ente pequeño (tabla 8-9). En unos pocos casos hay una relación causa-efecto dem ostrada y un alto potencial teratógeno, que puede llegar al 20-40% de los fetos expuestos (antagonistas del ácido fólico, com o la am inopterina, retinoides y talidom ida), m ientras que en otros con bajo potencial teratógeno solo se observan m alform a­ ciones congénitas principales en el 1 -2 % de los fetos expuestos. En algunos casos, el beneficio del tratam iento puede ser m ayor que el riesgo teratógeno (agentes alquilantes, litio, antiepilépticos, antipalúdicos), por lo que debe valorarse en cada caso la relación entre beneficio y riesgo del tratam iento. Hay m uchos fárm acos en los que se ha dem ostrado un riesgo teratógeno en anim ales, pero no en seres hum anos, y hay m uchos fárm acos habitualm ente utilizados sobre cuyo potencial teratógeno en el hom bre no hay estudios fiables.
La identificación del efecto teratógeno de los fármacos es difícil, ya que la base genética que produce la enfermedad para la que se administra el fármaco puede causar la susceptibilidad a sus efectos teratógenos. Además, la propia enfermedad que requiere la administración del fármaco puede producir efectos teratógenos por alterar el estado de nutrición y hábitos maternos, el crecimiento del útero o la placenta, o la circulación placen­ taria. Con frecuencia, es difícil separar la influencia del posible fármaco teratógeno de la de otros fármacos o factores ambientales presentes en el embarazo.
Los efectos teratógenos de los fármacos en el ser humano no se pueden predecir a partir de los observados en animales ni pueden estudiarse median­ te ensayos clínicos antes de su comercialización, por lo que deben valorarse mediante estudios observacionales tras la comercialización del fármaco. La descripción de casos aislados puede llamar la atención sobre una posible relación causal (p. ej., talidomida y w^arfarina), pero no son demostrativos y pueden producir falsas y perjudiciales alarmas. Los estudios que incluyen series de casos (p. ej., efectos teratógenos de la fenitoína e isotretinoína) pueden resultar afectados por factores de confusión que hacen atribuir a un fármaco lo que se debe a otras causas; por ejemplo, los fármacos que se utilizan con mucha frecuencia en la embarazada pueden asociarse con un porcentaje de efectos teratógenos del 2-4% que también se observa en mujeres que no reciben tratamiento. Los estudios de casos y controles (v. cap. 7) son más concluyentes para establecer una relación causal (p. ej., la asociación entre adenocarcinoma vaginal y dietilestilbestrol), pero al no conocerse la población expuesta, pueden sobreestimar el riesgo teratógeno. Los estudios de cohorte son los más adecuados para afirmar que hay una relación causal, pero, para afirmar que no la hay, se necesita un número muy alto de pacientes o realizar un metaanálisis con los resultados de varios estudios. Los estudios experimentales no pueden utilizarse para demostrar el efecto teratógeno de un fármaco, pero han servido para demostrar el efecto protector, por ejemplo, del ácido fólico periconcepcional sobre las malformaciones del tubo neural.

Question 30

1.5. Factores que influyen en la acción teratógena

Answer 30

La frecuencia de m alform aciones congénitas y sus m anifestaciones en un determ inado sujeto dependen de la naturaleza del agente (es decir, de su estructura quím ica o su actividad farm acológica), de la intensidad del estím ulo (es decir, de la concentración del fárm aco que se alcance en el feto) (fig. 8-9), de la fase del desa­ rrollo en la que actúe el fárm aco (fig. 8 - 1 0 ), de la susceptibilidad genética y de las características fisiológicas y patológicas de la m adre:
a) Naturaleza del agente. En general, no hay relación entre la estructura química del fármaco o su actividad farmacológica y la aparición de efec­ tos teratógenos, con la excepción de los antineoplásicos (que afectan de forma selectiva a las células en rápido crecimiento) y las hormonas sexuales (que afectan a la diferenciación sexual del feto). Por ello es difícil prever si un nuevo fármaco será teratógeno o no. De hecho, fármacos con estructura química o efectos farmacológicos similares tienen diferente potencial teratógeno, como sucede con las glutarimidas, de las que solo la talidomida es teratógena, o con las sulfonilureas, de las que la carbutamida es la única con efectos teratógenos en animales,

b) Intensidad del estímulo. Los efectos teratógenos dependen de la intensidad y duración del estímulo. La curva dosis-efectos teratógenos es similar a la de los efectos terapéuticos, tóxicos o letales (v. fig. 8-9). Con excepción de la talidomida, la pendiente de esta curva es acen­ tuada y solo se obsen/an efectos teratógenos con un rango pequeño de dosis (ya que a dosis más pequeñas no aparecen y dosis más altas son letales). La concentración del fármaco que se alcanza en los tejidos fetales depende de factores relacionados con la madre, la placenta y el feto. El paso del fármaco de la madre al feto a través de la placenta depende de las características físico-químicas del fármaco, del flujo sanguíneo placentario, así como del grosor y la superficie de las mem­ branas que separan la circulación materna y fetal. El pH sanguíneo fetal es 0 , 1 más ácido que el materno, por lo que en el feto se concentran los fármacos básicos. El flujo placentario no es alto, por lo que tarda cierto tiempo en establecerse el equilibrio maternofetal; se afecta por factores que alteran la presión arterial de la madre o la circulación pla- centaria. El grosor de las membranas que separan ambas circulaciones disminuye al avanzar el embarazo y su superficie aumenta, facilitando el paso de los fármacos. La mayoría de los fármacos administrados crónicamente llega en cierta proporción al feto (excepto la insulina y la heparina), por lo que ningún fármaco puede considerarse inocuo o priori. La placenta tiene actividad metabólica que puede proteger al feto degradando los fármacos a productos inactivos, o puede originar metabolitos tóxicos, teratógenos, mutágenos o carcinógenos (como el benzopireno en las mujeres fumadoras). Finalmente, la concen­ tración que alcanza el fármaco en los tejidos fetales depende de las características farmacocinéticas del feto. La inmadurez renal y hepática del feto es compensada por la placenta, que deja pasar a los fármacos en ambas direcciones, sirviendo de órgano de excreción y evitando la acumulación de los fármacos en el feto; sin embargo, pueden acumularse los metabolitos polares formados en el feto. En el hígado fetal se han detectado CYP3A7 (un citocromo específico fetal), CYPIAI, CYP2C8, CYP2D6, CYP3A3 y CYP3A4, que pueden contribuir igualmente a desintoxicar y a formar metabolitos tóxicos. A los metabolitos tóxicos, como los epóxidos, se atribuye la teratogéne- sis de la fenitoína o la carbamazepina, y los fetos homocigotos con disminución de la actividad epóxido hidrolasa tienen mayor riesgo de efectos teratógenos. La formación de metabolitos tóxicos podría ser mayor en fármacos como el alcohol o la fenitoína, que tienen una cinética dependiente de la dosis. La administración de fármacos inductores también facilitaría la formación de metabolitos tóxicos, lo que podría explicar la mayor teratogeniddad de algunas asociaciones de antiepilépticos. La inducción enzimática fetal se ha utilizado con fines terapéuticos; por ejemplo, la inducción de la glucuronil transferasa con fenobarbital en los niños con hiperbilirrubinemia o la inducción de la formación de surfactante con corticoides antes del parto. Por otra parte, la menor unión a las proteínas plasmáticas fetales y el mayor acceso a determinados tejidos, como el SNC, determinan que puedan alcanzarse concentraciones más elevadas que en la madre.

C)Fase del desarrollo. Las consecuencias de los efectos teratógenos de los fármacos dependen de la fase del desarrollo en la que actúen sobre el feto (v. fig. 8-10). La acción teratógena de los fármacos puede ser inespecífica y afectar a los órganos que se encuentren en desarrollo en el momento en que actúen, y una diferencia de 1 o 2 días puede cambiar el patrón teratógeno. Otros fármacos afectan de forma específica a determinados órganos o tejidos (la talidomida a las extremidades y el oído, y la aminopterina al SNC). Por ello, si la administración de litio se inicia cuando ha terminado el desarrollo del corazón o la de valproato cuando se ha cerrado el tubo neural, no se observarán estas caracterís­ ticas malformaciones. Una vez finalizada la organogénesis, los teratógenos pueden producir retraso del crecimiento intrauterino y modificar el tamaño y la función de un determinado órgano. Por ejemplo, son importantes los efectos de la cocaína, el crack y los antidepresivos sobre el desarrollo del SNC durante el segundo y tercer trimestres del embarazo.

d) Susceptibilidad genética. Las diferencias de susceptibilidad a los efectos teratógenos de los fármacos entre especies e individuos de una espede dependen de diferencias farmacodinámicas y farmacocinéticas genéticamente condicionadas. Por ejemplo, la talidomida o la azatioprina son teratógenas en el conejo, pero no en la rata. Estas diferencias dificultan la extrapolación de datos del animal al hombre y obligan a realizar los estudios de teratogenicidad, al menos, en dos especies animales. Si un fármaco no ha producido toxicidad en la rata ni el conejo, es poco probable que la produzca en el hombre, si bien los fármacos teratógenos en estas especies no siempre lo son en el hombre. Por ello, solo los datos sobre efectos teratógenos observados en el hombre son concluyentes. También dependen de factores farmacodnéticos que producen diferendas de concentradones del agente teratógeno en los tejidos fetales. Es posible que el agente teratógeno no se forme o no alcance concentraciones suficientes en la madre, que no pase en cantidad sufidente a través de la placenta, que sea degradado por el feto, que su acción sea insuficiente o sea reparada por el embrión, o que no se den los factores permisivos, genéticos o ambientales necesarios para que se manifieste su acdón.

e) Características fisiológicas y patológicas de la madre. Entre las fisiológicas destacan la edad (demasiado jóvenes o de edad avanzada) y el es­ tado nutricional que condiciona el aporte de elementos orgánicos e inorgánicos al embrión. Las defidencias generales reducen el credmiento y aumentan la frecuencia de prematuridad y muerte fetal. Las defidendas específicas pueden producir malformadones. Los procesos patológicos que influyen en la teratogénesis de los fármacos pueden ser sistémi- cos (diabetes, hipertensión, toxemia y lupus), o afectar al útero o la placenta.

Question 31

2. Efectos secundarios en el feto y el neonato

Answer 31

Los fárm acos, adem ás de producir m alform aciones congénitas, pueden producir reacciones adversas sim ilares a las del adulto, que se m anifestarán antes del parto o después de este. Adem ás, los efectos de los fárm acos sobre la m adre pueden repercutir sobre el feto. En la tabla 8-10 se citan los fárm acos que pueden producir efectos secundarios en el feto o el neonato, y que, por lo tanto, deben evitarse o utilizarse con precaución cuando se adm inistran en el tercer trim estre del em barazo y, en especial, antes del parto. Deben evitarse cuando el riesgo es m ayor que el beneficio o hay otras opciones terapéuticas m ás seguras.

Question 32

3. Efectos terapéuticos

Answer 32

Los fárm acos que llegan al feto a través de la m adre pueden producir tam bién efectos terapéuticos. Se ha recom endado la adm inistración de betam etasona o dexam etasona por vía intram uscular a la m adre cuando haya riesgo de parto prem aturo en fetos de 24 a 34 sem anas, ya que reduce la m orbim ortalidad neonatal y aum enta la eficacia de la terapia posnatal con surfactante pulm onar. Otros ejem plos de terapia fetal son; a) el tratam iento de taquiarritm ias fetales con diversos antiarrítm icos adm inistrados a la m adre o al feto; b) el tratam iento del polihidram nios con indom etacina; c) el tratam iento de la trom bocitopenia con transfusiones de plaquetas al feto y adm inistración de corticoides e IgG a la m adre, y d) el tratam iento de la hipoplasia adrenal congénita con dexam etasona. T am bién se ha recom endado la adm inistración de vitam ina K a la m adre tratada con antiepilépticos inductores, com o la fenitoína, para reducir el riesgo de síndrom e hem orrágico del neonato, y la adm inistración de áddo fólico para prevenir los defectos del desarrollo del tubo neural.

Question 33

B. Influencia del embarazo
sobre la acción de los fármacos

Answer 33

porlasquedebenrealizarseestudiosespecíficosenlaem barazada: a) durante el em barazo se producen cam bios fisiológicos que pueden alterar la respuesta a los fárm acos; se ha observado una dism inución de las concentraciones plasm áticas de num erosos fárm acos no solo porque la em barazada tenga m iedo de tom ar la m edicación por los posibles riesgos para su hijo, sino porque el volum en de distribución y los aclaram ientos renal y hepático suelen estar aum entados (tabla 8 - 1 1 ); b) la edad de la em barazada ha aum entado, y es frecuente que el prim er em barazo se produzca por encim a de los 30 años y puede variar entre 10 y 50 años, lo que aum enta la frecuencia de m ujeres con patologías previas al em barazo que requieren m antener algún tratam iento.

Question 34

1. Cambios farmacocinéticos en embarazadas

Answer 34

Puede haber cam bios en la C <y e lt <por cam bios en la absorción. dism inución de la unión a proteínas y aum ento del volum en de
distribución, pero los cam bios m ás im portantes son el aum ento de la excreción renal y del m etabolism o de los fárm acos, que puede producir ineficacia. Estos cam bios se producen de form a gradual, se acentúan en el tercer trim estre del em barazo y vuelven a los valores basales unas sem anas después del parto.
Absorción. Durante el em barazo se observa dism inución del 40% en la secreción ácida que eleva el pH gástrico, alargam iento del tránsito intestinal y aum ento del flujo sanguíneo intestinal por aum ento del gasto cardíaco. Sin em bargo, no se han descrito alteracionesclínicam enterelevantesdelaabsorcióndelosfárm acos por vía oral. Más im portante suele ser la influencia de los vóm itos y del reflujo gastroesofágico que suele haber en el em barazo. La acción de los fárm acos inhalatorios (anestésicos y P^-adrenérgicos) está aum entada por el increm ento del volum en corriente, del volum en m inuto y del flujo sanguíneo pulm onar en el 30%. La absorción intram uscular está aum entada por vasodilatación y aum ento del gasto cardíaco, pero en el tercer trim estre del em barazo puede estar reducida en los glúteos por estasis.
Distribución. En el últim o trim estre del em barazo aum entan: la volem ia,el50%;elgastocardíaco,el30%,yelflujosanguíneorenal, pulm onar y uterino, pero no el hepático. El volum en plasm ático, el líquido intersticial y el agua corporal total aum entan m ás de lo que corresponde al aum ento de peso. El agua total aum enta en unos 8 L, de los que el 60% corresponde al feto, placenta y útero, y el 40% a otros tejidos m atem os. La unión a las proteínas plasm áticas dism inuye debido a la reducción progresiva de la albúm ina de 4,2 a 3,6 g/dL, dism inución de la ct,-glucoproteína ácida, aum ento de inhibidores endógenos, com o los ácidos grasos, dism inución de la afinidad y variación del volum en de distribución. La dism inución de la albúm ina, m ás acusada que la de las proteínas totales o la a,-glucoproteína ácida, se atribuye a dism inución de la síntesis y aum ento de su elim inación m ás que a dilución por aum ento del volum en plasm ático. T odos estos factores tienden a aum entar el vo­ lum en de distribución (v. tabla 8 - 1 1 ) y reducir las concentraciones plasm áticastotales,aunquelaconcentracióndefárm acolibrepuede sersim ilar.
Excreción. El flujo sanguíneo renal y la filtración glom erular aum entan el 50% al final del prim er trim estre, pero pueden nor­ m alizarse en el tercero. El aum ento de la filtración glom em lar se acom paña de un increm ento del aclaram iento de creatinina y del aclaram iento de los fárm acos que se excretan por el riñón (v. ta­ bla 8-11). Este aum ento se observa especialm ente en el segundo trim estre del em barazo. Los estrógenos pueden producir colestasis, que reduce la elim inación biliar de la rifam picina.
Metabolism o. Durante el em barazo se produce un aum ento de estradiol de m ás de 100 veces y de progesterona de 3-5 veces, que
influye en el m etabolism o de los fárm acos. Cam bia la actividad de diversos CYP (v. tabla 8-11). Aum enta de form a progresiva el m etabolism o de fárm acos que dependen del CYP3A4, CYP2D6, y CYP2C9, m ientras que puede dism inuir el m ediado por el CYPIEI y CYP2C19. T am bién aum enta la glucuronidación, m ientras que puede reducir el m etabolism o m ediado por la xantinooxidasa y la N-acetiltransferasa. No varía el flujo sanguíneo hepático ni, por lo tanto, el aclaram iento de fárm acos con alta firacción de extracción.
La mayor actividad del CYP3A4, especialmente en el tercer trimestre, se atribuye a la acción inductora de estrógenos y progesterona sobre el receptor pregnano X. El aclaramiento del midazolam y del nifedipino puede aumen­tar 3-4 veces en el tercer trimestre. El de la metadona aumenta al doble en el segundo semestre y puede ser causa de síndrome de abstinencia. El metabolismo mediante el CYP2D6 aumenta en los metabolizadores nor­ males, en especial en el tercer trimestre, mientras que puede disminuir en los metabolizadores lentos. El metabolismo del CYP2C9 aumenta en el tercer trimestre, pero las concentraciones totales de fenitoína pueden disminuir antes como consecuencia de la reducción en la unión a la albúmina del plasma.
Por el contrario, disminuye el metabolismo mediante el CYP1A2 a un 65% en el tercer trimestre, lo que hace que el aclaramiento de la cafeína descienda a la mitad en el segundo trimestre y a la tercera parte en el tercero. El aclaramiento de la teofilina también está reducido, pero la disminución en la unión a las proteínas y el aumento del aclaramiento renal lo compensan en gran parte. El metabolismo mediante el CYP2C19 puede estar reducido al 50% en el tercer trimestre; sin embargo, aumenta el paso de proguanilo a cicloguanilo en un 60%. El aclaramiento de la lamotrigina que se elimina principalmente por glucuronidación aumenta al doble, lo que puede reducir el nivel a la mitad en el tercer trimestre y aumentar de nuevo 2 semanas después del parto. También aumenta el aclaramiento de la betametasona, sobre todo cuando hay gemelos, lo que puede hacer que sea ineficaz cuando se utiliza para prevenir el distrés respiratorio.
En conjunto, tanto el incum plim iento com o el aum ento del volum en de distribución y del aclaram iento tienden a reducir las concentraciones plasm áticas, lo que puede ser causa de ineficacia y requerir m ayores dosis de antibióticos, digoxina o antiepilépticos: el aum ento del volum en de distribución requiere una dosis inicial m ayor, m ientras que el aum ento del aclaram iento precisa una dosis de m antenim iento m ayor. En las infecciones urinarias no se requiere un aum ento de las dosis. Es im portante tener en cuenta que estos cam bios, m áxim os al final del em barazo, revierten después del parto (unos en pocos días y otros en varias sem anas), y que, si se ha aum entado la dosis al final del em barazo, deberá reducirse tras el parto para evitar toxicidad.

Question 35

2. Cambios farmacodinámicos

Answer 35

En el em barazo dism inuye la acción de la heparina, por lo que se requierendosism ásaltas.Haym ayorsensibilidadalaacciónhepa- totóxica de las tetraciclinas y la eritrom icina, y m ayor sensibilidad a la acción de la insulina.

Question 36

A. Factores que influyen en la toxicidad de los fármacos administrados durante la lactancia

Answer 36

Un alto porcentaje de m adres da de m am ar a sus hijos en los prim e­ ros m eses de vida. Esta lactancia natural aporta un beneficio afectivo, nutritivo e inm unitario. La m ayoría de los fárm acos adm inistrados a la m adre pueden pasar en m ayor o m enor proporción a la leche y, a través de ella, al lactante. El riesgo para el niño puede ser: a) efectos tóxicos dependientes de la dosis, b) efectos idiosincrásicos no relacionados con la dosis y c) efectos desconocidos derivados del contacto prolongado con fárm acos de uso no habitual en el neonato.

Question 37

1. Efectos tóxicos dependientes de la dosis

Answer 37

Los efectos tóxicos de tipo dependiente de la dosis dependen de la concentración del fárm aco que se alcance en los tejidos del lactante y de la toxicidad del fárm aco. La concentración que alcanzan los fárm acos en el neonato a través de la lactancia depende de cuatro factores: a) la concentración que se alcance en la m adre; b) el paso a laleche;c)elaccesoallactante,d)lascaracterísticasfarm acocinéticas del lactante y e) la toxicidad del fárm aco.

a) Concentración materna. La concentración materna depende del con­ junto de factores farmacocinéticos explicados en los capítulos 4 y 6 . El paso del fármaco al neonato puede reducirse si la lactancia se produce inmediatamente antes de administrar el fármaco.

b) Paso a la leche. El paso del fármaco a la leche se produce principalmente por difusión pasiva, y esta será mayor cuanto mayor sea su liposolubi- lidad y menor su grado de ionización y unión a proteínas plasmáticas.Como la leche es ligeramente más ácida que el plasma, los fármacos ácidos tendrán concentraciones menores, los neutros similares y los básicos más altas en la leche que en el plasma (fig. 8-11). La concen­ tración en la leche depende también de la unión del fármaco a las proteínas y los lípidos de la leche. La concentración total de proteínas y de albúmina es más baja, por lo que los fármacos que se unen de forma importante a esta proteína alcanzarán concentraciones más bajas en la leche que en el plasma. Por el contrario, la concentración de proteínas específicas de la leche (caseína, lactoalbúmina y lactoglobulina) es particularmente alta en el calostro de los primeros días, y disminuye rápidamente en 2 semanas, por lo que los fármacos que se unan a estas proteínas alcanzarán concentraciones más altas en ese período. Los lípidos de la leche son mínimos en el calostro y aumentan durante el primer mes, acompañándose de un aumento de la concentración en la leche de fármacos liposolubles, como fenitoína o diazepam. Algunos fármacos, como los yoduros, pasan a la leche mediante transporte activo, alcanzando concentraciones más altas de las que cabría esperar de su liposolubilidad, unión a proteínas o grado de ionización. El paso a la leche se valora por el cociente leche/plasma, teniendo en cuenta que:
i) El cociente leche/plasma debe determinarse en equilibrio.
11) Las concentraciones plasmáticas fluctúan a lo largo de un inter­ valo de administración y no son necesariamente paralelas a las de la leche, por lo que debe utilizarse el cociente de las AUC de
las concentraciones en leche y plasma,
iii) Para un mismo cociente leche/plasma, la cantidad de fármaco
que pasa a la leche es tanto menor cuanto mayor es su volumen de distribución. Por ejemplo, aunque el cociente leche/plas­ ma de la morfina sea de 2,5, solo el 0,4% de la dosis materna se excreta por la leche.

c) Acceso al lactante. La cantidad de fármaco que accede al neonato depende del volumen de leche que se segrega y que se ingiere, así como de la biodisponibilidad del fármaco por vía oral en el lactante. La ingesta habitual de leche es de unos 150 mL/kg/día. La cantidad de fármaco ingerida diariamente por el lactante (que se suele expresar como porcentaje de la dosis diaria materna) se calcula a partir de la concentración materna, el cociente leche/plasma y el volumen de leche ingerida por el lactante:
Cantidadingerida=Concentraciónmaterna x Cociente leche/plasma x Volumen de leche ingerido

Esta cantidad ingerida por el lactante se suele expresar como dosis relativa, es decir, como un porcentaje de la dosis materna:
Dosisrelativa(%) =
Cantidaddiariaingeridaporelniño/pesodelniño Dosis diaria administrada a la madre/peso de la madre
-xlOO

d) Características farmacocinéticas del lactante. La mayoria de los fármacos alcanzan concentraciones en la leche notablemente inferiores a las del plasma de la madre, y el porcentaje de la dosis materna que recibe el neonato suele ser inferior al 2%. No obstante, la inmadurez del neonato en sus primeras semanas de vida determina que la excreción renal o metabólica de los fármacos esté muy reducida, por lo que puede producirse una acumulación mayor que en la madre y alcanzar niveles tóxicos. La acumulación es mayor en los neonatos prematuros o con enfermedad renal o cardíaca; la deshidratación produce altas concen­ traciones séricas de los fármacos hidrosolubles, y la acidosis facilita el acceso al SNC del ácido acetiisalicílico o de los barbitúricos. Por el contrario, el riesgo de acumulación es tanto menor cuanto mayor es la edad del lactante.

e) Toxicidad del fármaco. Por último, hay que tener en cuenta la toxicidad del fármaco, ya que, cuando su índice terapéutico es pequeño, como sucede con los citostáticos, bastan concentraciones relativamente bajas para provocar toxicidad.

Question 38

Efectos idiosincrásicos y desconocidos

Answer 38

Los fárm acos que llegan al niño a través de la leche pueden provocar reacciones de tipo idiosincrásico que no requieren altas concen­ traciones;porejem plo,reaccionesdehipersensibilidadapenicilinas o la acum ulación selectiva de yodo en el tiroides.
Los estudios sobre la toxicidad de los fárm acos que llegan al lactante a través de la leche son m uy escasos y falta inform ación sobre la m ayoría de ellos. Debe tenerse una especial precaución en lautilizaciónprolongadadehorm onas,corticoides,citostáticos,fár­ m acos inductores o inhibidores del m etabolism o, o psicofárm acos que se sospeche que puedan afectar al crecim iento o al desarrollo psicom otor del niño.

Question 39

1. Factores que alteran la respuesta a los fármacos en el enfermo renal

Answer 39

Los riñones intervienen en la eliminación de muchos fármacos, en ocasiones con carácter preferente e incluso exclusivo, por lo que es previsible que en la enfermedad renal esté reducida su eliminación. Además, los fármacos que se excretan por el riñón alcanzan concen­ traciones en este que pueden ser neffotóxicas, lo que puede reducir aún más su eliminación. Por consiguiente, al utilizar los fármacos en la enfermedad renal, se debe: a) evitar los nefrotóxicos; b) ajustar las dosis de los fármacos con un índice terapéutico pequeño para evitar su acumulación, y c) vigilar la posible aparición de efectos tóxicos.
La alteración en la respuesta a los fármacos en el enfermo renal puede deberse a factores farmacocinéticos y farmacodinámicos.

Question 40

1.1. Factores farmacocinéticos en el enfermo renal

Answer 40

Las alteraciones renales afectan principalmente a la excreción de los fármacos. También es habitual que disminuya su unión a las proteínas del plasma, especialmente a la albúmina. En algunos casos, se han descrito alteraciones en su absorción y metabolismo.
Absorción. No suele estar afectada en los enfermos renales, pero las náuseas, vómitos, diarrea y edemas pueden reducir la absorción de algunos fármacos por vía oral.
Los antiácidos y las resinas de intercambio iónico que se utilizan a veces en estos pacientes pueden tener mayor influencia sobre la absorción que la propia enfermedad renal. No obstante, es frecuente que la influencia de una menor absorción sobre las concentraciones plasmáticas sea neutralizada por la menor eliminación renal. La absorción intestinal de calcio está indirec­ tamente reducida, porque hay una menor formación de metabolitos activos de la vitamina D en el riñón. También está reducida la biodisponibilidad de la furosemida. Por el contrario, la absorción de propranolol, dihidrocodeína y dex- tropropoxifeno está aumentada por disminución de su primer paso hepático.
Distribución. En los enfermos renales puede haber alteraciones funcionales de la albúmina, acidosis, aumento de competidores e hipoalbuminemia que reducen la fijación de los fármacos y, como consecuencia, aumenta la concentración libre. Cuando se adminis­ tran dosis únicas de fármacos que actúan con rapidez a un enfermo renal (p. ej., diazóxido o tiopental), puede producirse un efecto excesivo. Cuando se administran dosis múltiples de fármacos con baja firacción de extracción como el diazepam, la fenitoína o el ácido valproico, la concentración libre puede aumentar inicialmente e incluso producir algunos efectos tóxicos, pero después vuelve a su
valor inicial (v. fig. 4-17), por lo que no es preciso reducir la dosis de mantenimiento.
Afectan más a los fármacos ácidos (tabla 9-1) y a los neutros o básicos (tabla 9-2) que se unen a la albúmina. No afecta, e incluso puede estar aumentada, la unión de los fármacos básicos que se unen a la a,-glucoproteína ácida y a las lipoproteínas, ya que estas proteínas pueden estar elevadas en la insuficiencia renal crónica, sobre todo si hay procesos inflamatorios. Las alte­ raciones funcionales pueden deberse a carbamilación y afectan a los fármacos que se unen al sitio I, mientras que los competidores (metabolitos y ácidos grasos) reducen la unión de los fármacos al sitio II. La diálisis elimina algunos competidores endógenos y aumenta la concentración de albúmina, corrigiendo la disminución en la unión a proteínas de fenilbutazona, fenitoína, furosemida, quinidina, salicilatos, sulfamidas, tiopental y ácido valproico. En el síndrome nefrótico, las alteraciones en la unión a proteínas se deben a hipoalbuminemia y acumulación de ácidos grasos, pero no parece que haya cambios en la capa­ cidad de unión de la albúmina. Estas alteraciones afectan de forma clínicamente significativa a los fármacos que se unen de forma importante a la albúmina del plasma. Como se indicó en el capítulo 4, la disminución en la unión a la albúmina puede aumentar el aclaramiento de los fármacos con eliminación res­ trictiva, como la fenitoína, reduciendo su concentración total. Esto debe tenerse en cuenta a la hora de controlar las concentraciones plasmáticas de fenitoína, ya que, por ejemplo, un bajo nivel total puede dar la falsa impresión de que el tratamiento es insuficiente (cuando no lo es, ya que la concentración libre se mantiene), y el aumento de la dosis para corregir ese nivel total falsamente insuficiente aumentará el nivel libre provocando una intoxicación.
Excreción renal. Los fármacos se filtran en el glomérulo y pueden segregarse de forma activa o reabsorberse en el túbulo. La insuficiencia renal afecta, sobre todo, a los fármacos que se excretan preferentemente por la orina en forma inalterada (p. ej., los aminoglucósidos), y afecta menos a los que tienen otras vías de excreción (p. ej., digoxina) y nada a los que se excretan preferentemente por otras vías (p. ej., rifampidna). La influencia de la enfermedad renal es particularmente intensa cuando el fármaco es nefi-otóxico, ya que, al reducir aún más la función renal, multiplica la acumulación y la toxicidad del fármaco (tabla 9-3).
Asimismo, se han descrito numerosas proteínas transportadoras en las células tubulares renales (glucoproteína P, seis proteínas transportadoras, cinco transportadores de cationes y nueve transportadores de aniones orgánicos). La secreción activa, como se vio en el capítulo 4, no es restrictiva, es decir, que no está influenciada por los cambios en la unión a las proteínas del plasma, pero sí por otras sustancias que utilicen el mismo transportador (tabla 9-4). Por ejemplo, la eficacia de algunos diuréticos ácidos disminuye en la insuficiencia renal por disminución de su filtración y porque el aumento de ácidos orgánicos endógenos compite por su entrada a la célula tubular. Entre las bases, la cimetidina y la trimetoprima compiten con la secreción de creatinina, reduciendo el aclaramiento de creatinina sin que haya una lesión renal, lo que dificulta la valoración de la fundón renal.
Metabolismo. La disminución del metabolismo puede ser directa (p. ej., la del metabolismo de algunos fármacos, como la vitamina D, la insulina o el imipenem en el parénquima renal) o indirecta (p. ej., secundaria a la acumulación de metabolitos activos o inactivos que inhiban el metabolismo hepático del fármaco original). Asimis­ mo, está disminuida la excreción renal de metabolitos activos, que pueden producir toxicidad aunque el metabolismo y las concen­ traciones séricas del fármaco original no estén alterados (tabla 9-5).
La insulina se filtra por el glomérulo, accede a las células del túbulo y allí se metaboliza el 50% de la insulina endógena; por ello, las necesidades de insulina están reducidas en los enfermos renales, en los que este metabolis­ mo está disminuido. Con el imipenem sucede algo similar y por ello se utiliza la cilastatina, un inhibidor de las peptidasas tubulares para prolongar su efecto.
En el hígado disminuye el metabolismo de los fármacos por reducción (p. ej., hidrocortisona), por acetilación (p. ej., procainamida), por esterasas plasmáticas (p. ej., procaína) y por peptidasas tisulares (p. ej., insulina); sin embargo, no se afectan los procesos oxidativos, la glucuronidación, la sulfatación ni la 0-metilación. Aunque las alteraciones del metabolismo de los fármacos en la enfermedad renal no suelen considerarse importantes, se ha descrito una disminución del aclaramiento no renal mayor de un 50% para el verapamilo, aciclovir, procainamida, cimetidina, moxalactam, metoclo- pramida e imipenem, que pueden obligar a reducir la dosis.

Question 41

1.2. Factores farmacodinámicos en enfermo renal

Answer 41

En los enfermos renales está aumentado el efecto de los anti­ coagulantes y hay mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal por ácido acetilsalicílico (AAS) y otros antiinflamatorios no es- teroideos (AINE). Está aumentado el riesgo de hiperpotasemia por ahorradores de potasio, de hipoglucemia por sulfonilureas y hay mayor sensibilidad a los efectos anticolinérgicos y de la clor- promazina, y a la acción depresora del sistema nervioso central (SNC) de opioides y sedantes. También existe un mayor riesgo de hipotensión al utilizar antihipertensores en pacientes con de- pleción de volumen y de sobrecarga cardíaca por la retención de sodio y agua que producen los AINE. La acidosis facilita el paso al SNC de salicilatos y barbitúricos. Hay mayor sensibilidad a la acción nefrotóxica de los fármacos. Disminuye la eficacia de algunos diuréticos que acceden con mayor dificultad a su lugar de acción. El riesgo de intoxicación digitálica está aumentado por las mayores concentraciones séricas.

Question 42

2. Nefrotoxicidad de los fármacos

Answer 42

Los fármacos pueden producir lesiones renales que afectan al glomé­ rulo, el túbulo, el intersticio y los vasos, así como alteraciones fun­ cionales (tabla 9-6yhttp://Mww.aafp.org/afp/2008/0915/p743.pdf). Los mecanismos pueden ser una agresión directa química o alérgica, y lesiones indirectas debidas a la precipitación del propio fármaco, de calcio o de áddo úrico. La mayona de los efectos nefrotóxicos de los fármacos son reversibles cuando se suprime el tratamiento. Las alteraciones más importantes son la insuficiencia renal aguda y las lesiones tubulares.
Del 5 al 20% de los casos de insuficiencia renal aguda pueden deberse a fármacos. Los AINE la producen por su efecto hemo- dinámico intrarrenal secundario a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas; también pueden producirla los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (lECA), como el captopril, por estenosis bilateral de las arterias renales; la insuficiencia renal aguda por AINE e lECA se observa con más frecuencia al comienzo del tratamiento y en pacientes con hipovolemia, insuficiencia cardía­ ca, enfermedad renal previa, enfermedad vascular renal, depleción de sodio, cuando toman diuréticos y ciclosporina, y en los ancianos.
La lesión tubular es la más caracteristica y suele ser dependiente de la dosis; como los fármacos que la producen suelen eliminarse por el riñón, se acumulan cuando hay lesión renal previa o como consecuencia de la nefrotoxicidad que producen. La anfoterici- na B y el dsplatino producen una nefrotoxicidad previsible que actúa como factor limitante de la dosis que se puede administrar. La anfotericina B produce alteraciones renales en el 80% de los pa­ cientes. Las polimixinas, los aminoglucósidos y el litio producen toxicidad cuando se utilizan dosis altas, está reducida su eliminación o coexisten otros factores nefrotóxicos. Del 6 al 26% de los pacientes tratados con aminoglucósidos presentan alteraciones renales, y se estima que el 50% de los casos de nefrotoxicidad por fármacos se debe a los aminoglucósidos. A su vez, el 5% de los pacientes con vancomicina presenta nefrotoxicidad, pero este porcentaje alcanza el 35% cuando se administra junto con aminoglucósidos. Los contrastes radiológicos producen nefrotoxicidad en el 0,6% de los pacientes, pero puede aumentar hasta el 80% en los ancianos, en especial cuando hay lesión renal previa. La ciclosporina afecta a los vasos, el glomérulo y el túbulo, y es más firecuente en dosis altas y cuando se asocia con ketoconazol, antagonistas del calcio y eritromidna, que inhiben su metabolismo.
Las alteraciones glomerulares pueden manifestarse como proteinuria, sín­ drome nefrótico y glomerulonefritis. La nefritis intersticial tiene un carácter idiosincrásico relacionado con hipersensibilidad (fenindiona y sulfamidas) o administración intermitente (rifampicina). La necrosis papilar por analgésicos se ha relacionado con el abuso crónico y a dosis altas, sin que esté bien establecido si hay diferencias entre ellos ni su mecanismo.
Además, los fármacos pueden provocar nefropatía obstructiva por precipi­ tación del propio fámnaco, de calcio y de ácido úrico, así como alteraciones hidroelectrolíticas que representen un riesgo en el enfermo renal; por ejem­ plo, retención de líquidos, hiponatremia, hipernatremia, hipopotasemia, hiperpotasemia, hipermagnesemia y acidosis.

Cuando se administra una dosis única de un fármaco con excreción renal a un paciente con insuficiencia renal, las concentraciones máximas que se alcanzan son similares y, por tanto, también lo es la intensidad del efecto; sin embargo, el descenso de las concentraciones es más lento y, como consecuencia, aumenta la duración del efecto. Cuando se administran dosis múltiples, la cantidad eliminada en un inten/alo de administración es menor y, por tanto, la acumulación de la siguiente dosis es mayor. La acumulación del fármaco será tanto mayor cuanto más elevado sea el porcentaje del fármaco que se elimina por el riñón (tabla 9-8); por ejemplo, la semivida de la gentamicina, que se elimina en más del 90% por el riñón, se alarga 15 veces (de 2,5 a 40 h) en el paciente anéfrico, mientras que la de la digoxina, que se elimina además por la bilis, se alarga cuatro veces (de 36 a 120 h).
Cuando el índice terapéutico es grande, es posible que la acumulación no llegue a alcanzar niveles tóxicos y, por lo tanto, que no sea necesario
reducir la dosis, como sucede con las penicilinas o las cefalosporinas a dosis habituales. No obstante, cuando se utilizan dosis muy altas de penicilina en pacientes con función renal muy baja, pueden llegar a obsen/arse efectos tóxicos no habituales, como convulsiones. Por el contrario, en los fármacos con un índice terapéutico pequeño, como aminoglucósidos, anfotericina B, digoxina o vancomicina, deben utilizarse necesariamente dosis más bajas (v. tablas en los capítulos correspondientes).
Los fármacos que se eliminan por el riñón alcanzan altas concentraciones en este órgano, por lo que es frecuente que puedan producir nefrotoxicidad. A su vez, la nefrotoxicidad reducirá la eliminación del fármaco, por lo que aumentarán su acumulación y sus efectos tóxicos. Por ejemplo, los amino- giucósidos pueden provocar nefrotoxicidad, que puede no ser grave por sí misma, pero que, al aumentar las concentraciones séricas, puede producir ototoxicidad irreversible.

Question 43

4. Ajuste de la dosis de los fármacos en la insuficiencia renal [DOSIS INICIAL]

Answer 43

La enfermedad renal afecta más al adaramiento de los fármacos que a su volumen de distribución. La dosis inicial depende del volumen de distribución y no del adaramiento. Por tanto, en los fármacos con semivida larga en los que se requiera administrar una dosis inidal, por ejemplo la digoxina, no es necesario modificarla en caso de insuficiencia renal, salvo en los casos en que esté modificado también el volumen de distribución.
En los fármacos con semivida corta, como muchos antibióticos, no suele administrarse dosis inicial, ya que hay muy poca diferenda entre el nivel que se alcanza tras la primera dosis y tras dosis múlti­ ples, y el nivel estable se alcanza antes de la segunda dosis. Sin embargo, en el enfermo renal se alarga notablemente el tiempo necesario para alcanzar el nivel estable, por lo que puede ser nece­ sario administrar una dosis inicial para alcanzar concentradones terapéuticas con rapidez (fig. 9-1 B).

Question 44

4. Ajuste de la dosis de los fármacos en la insuficiencia renal [DOSIS DE MANTENIMO=IENTO]

Answer 44

La dosis de mantenimiento depende del adaramiento y el acla- ramiento renal de los fármacos se relaciona con el de creatinina, por lo que la dosis de mantenimiento se ajusta en función de este. En los fármacos sin efectos tóxicos dependientes de la dosis o con un alto índice terapéutico, es suficiente con reducir la dosis de mantenimiento a la mitad. Cuando el fármaco tiene un índice terapéutico menor, requiere métodos más predsos, como los nomo­ gramas basados en el adaramiento de creatinina. En los casos en que la eficacia y toxiddad del fármaco se alcanzan en un pequeño intervalo de valores, es conveniente monitorizar, cuando se pueda, las concentradones séricas y vigilar estrechamente la respuesta al tratamiento (p. ej., aminoglucósidos, digoxina y litio).
Hay diversos procedimientos para ajustar la dosis inicial y la dosis de mantenimiento de los fármacos en el enfermo renal ( http://www.farm.ucl.acbe/ Full-texts-FARM/Verbeeck-2009-1.pdf, http://beta.factsandcomparisons.com/ common/pdf/20090701July2009_peerl .pdf y http://www.nature.com/ki/ journal/v80/nl l/full/ki2011322a.html) y tablas que indican las pautas que deben utilizarse en función del adaramiento de creatinina del paciente para la mayoría de los fármacos de uso habitual (http://www.aafp.org/ afp/2007/0515/p 1487.html).
Al emplear estas tablas hay que tener en cuenta la posibilidad de que la función renal sea cambiante, de que el paciente presente peculiaridades que alteren su significado y que estas tablas pueden no ser aplicables al niño o al anciano. Al igual que los nomogramas, son susceptibles de errores de predicción, a veces importantes, por lo que, cuando sea posible, deben controlarse las concentraciones séricas. A su vez, hay que tener en cuenta que la monitorizadón de las concentraciones séricas puede ser engañosa porque no refleje las variaciones de la concentración libre o por la acumu­ lación de metabolitos activos. Por ello, es importante evitar los fármacos potendalmente peligrosos y vigilar la posible aparición de toxicidad.
Para la mayoría de los fármacos que se excretan por el riñón existe una reladón lineal entre la disminudón de su adaramiento renal y la disminución del adaramiento de creatinina. Es frecuente estimar el adaramiento de crea­ tinina a partir de la creatinina sérica, utilizando el peso ideal y corrigiéndolo en función de la edad.
El ajuste de la dosis de mantenimiento de un fármaco en la in- sufidencia renal puede hacerse mediante una reducdón de la dosis por toma, mediante un aumento del intervalo de administración o por ambos procedimientos (v. fig. 9-1):
a) La reducción de la dosis de cada toma, manteniendo el intervalo de administradón, permite alcanzar los mismos valores medios con concentraciones mínimas más altas y valores máximos más bajos, es decir, se asemeja a una infusión continua (v. fig. 9-1 B). Este procedimiento resulta útil cuando es importante mantener el nivel medio y evitar una exposidón prolongada a concentradones demasiado bajas (ineficaces) o altas (tóxicas).
booksmedicos.org
b) El aumento del intervalo de administración, con la misma dosis por toma, mantiene los mismos valores máximos
y mínimos (fig. 9-1 C), pero entraña el riesgo de prolongar de forma excesiva la exposición a concentraciones tóxicas o subterapéuticas.
c) En el caso de los antibióticos, se utiliza con frecuencia un método intermedio, consistente en redudr la dosis y aumentar el intervalo de administración (fig. 9-1 D).

Question 45

4.3. Dializabilidad de los fármacos EN ENFERMO RENAL

Answer 45

Cuando un paciente con insuficiencia renal que elimina con dificultad un fármaco se somete a un programa de diálisis (p. ej., diálisis peritoneal, hemodiálisis intermitente o hemofiltración continua arteriovenosa), puede aumentar la eliminación de los fármacos durante la diálisis respecto a la escasa eliminación basal del paciente, lo que puede bajar excesivamente las con­ centraciones plasmáticas. En estos casos puede ser necesario administrar una dosis suplementaria después de la diálisis para reponer lo eliminado (v. tabla 9-8). Además, la dializabilidad de un fármaco es importante para saber si la diálisis peritoneal o la hemodiálisis lo eliminarán en caso de intoxicación. La eficacia de la hemodiálisis depende del tipo de diálisis, tipo de mem­ brana y duración de la diálisis y de las características del fármaco (volumen de distribución y unión a las proteínas del plasma). Para que un fármaco sea dializable se requiere que su peso mo­ lecular sea pequeño, que sea soluble en agua, que se una poco a las proteínas y células sanguíneas, y que tenga un volumen de distribución pequeño.
En la tabla 9-8 se indican las semividas de eliminación normales y en el paciente con insuficiencia renal terminal, así como los por­ centajes de eliminadón en forma inalterada de algunos fármacos en los que debe administrarse una dosis suplementaria al finalizar la sesión de hemodiálisis. En general, se considera necesaria cuan­ do la sesión de hemodiálisis elimina el 30% o más del fármaco que hay en el organismo. En dicha tabla se indican direcciones de internet con tablas actualizadas sobre la dializabilidad de los fármacos y la conveniencia de administrar dosis posdiálisis.
El hecho de que no sea necesario administrar esta dosis suplementaria no implica que no pueda utilizarse la hemodiálisis en caso de intoxicadón. La hemodiálisis se utiliza en intoxicaciones por metanol, etilenglicol, litio, anfetaminas, calcio, quinidina, estricnina y tiocianatos. Es poco eficaz en los fármacos con alta unión a las proteínas del plasma, como fenitoína o valproato. También es poco eficaz en fármacos muy liposolubles (gluteti- mida) o con un gran volumen de distribución (amitriptilina). De hecho, hay fármacos con eliminadón renal importante, como la digoxina, en los que la diálisis elimina muy poca cantidad debido a su gran volumen de distribución.
En la hemofiltradón se extrae el fármaco de la sangre a través del gradien­ te de presión hidrostático arteriovenoso; los poros son mayores que los de las membranas de hemodiálisis, lo que hace que se puedan eliminar fármacos de hasta 50 kDa, pero no pasa el fármaco unido a las proteínas del plasma. En la hemoperfusión se expone la sangre a través de un circuito extracor- póreo a un filtro de carbón activado o de resinas, que es útil en fármacos unidos a proteínas o poco hidrosolubles. En los pacientes intoxicados se considera que la hemofiltración es, en general, más eficaz para eliminar los fármacos que la hemodiálisis, y esta más que la diálisis peritoneal. Su eficada disminuye al saturarse los puntos de adsorción. La hemoperfusión se utiliza en intoxicaciones por barbitúricos de acción corta, teofilina, antidepresivos tricíclicos, tetracloruro de carbono y DDT.

Question 46

1. Factores que alteran la respuesta a los fármacos en el enfermo hepático

Answer 46

El hígado es el órgano donde se metaboliza la mayoría de los fáraiacos y donde tiene lugar su excreción biliar, por lo que es previsible que las alteraciones hepáticas reduzcan su eliminación. Además, en el enfer­ mo hepático puede haber también alteraciones renales que reducen la excreción renal de los fármacos. Asimismo, está aumentado el riesgo de toxicidad de algunos fármacos, como los depresores del SNC o los diuréticos perdedores de potasio, que pueden provocar una encefalo­ patía, así como el riesgo de hemorragia por anticoagulantes. Aunque es frecuente que en los enfermos hepáticos deban utilizarse dosis más bajas de numerosos fármacos, el hecho de que la eliminación hepática dependa de múltiples factores que se alteran de forma distinta en cada enfermedad hepática hace más difi’dl prever la dirección e intensidad de los cambios que se van a producir y, por tanto, el ajuste de la dosis que se debe realizar, que en el enfermo renal.
Las alteraciones en la respuesta a los fármacos en el enfermo hepático pueden deberse a factores farmacocinéticos o farmaco- dinámicos.

Question 47

1.1. Factores farmacocinéticos en el enfermo hepático

Answer 47

Las alteraciones hepáticas influyen principalmente en el metabolis­ mo y la excreción biliar de los fármacos, pero pueden afectar tam­ bién su absorción, distribución y excreción renal. El tipo de cambio farmacocinético y su intensidad dependen de las características de los fármacos y de las características de la enfermedad hepática.
Características del fármaco. El aclaramiento hepático de los fárma­ cos depende de su fracción de extracción y de su unión a las proteí­ nas del plasma. En función de estos dos parámetros, los fármacos pueden clasificarse en tres grupos (v. cap. 4): dependientes del flujo sanguíneo hepático, dependientes de la capacidad metabólica y de la unión a las proteínas del plasma, y dependientes de la capacidad metabólica (tabla 9-9):
*
*
* *
*
*
*
*
* *
*
pero no altera la de los fármacos con alta fracción de extracción (v.fig. 9-2 A).
La disminución de la masa celular reduce la eliminación tanto de los fármacos con alta como con baja fracción de extracción (v. fig. 9-2 B) y aumenta la biodisponibilidad oral de los fármacos con alta fracción de extracción por reducción de su primer paso hepático.
La disminución del flujo sanguíneo hepático reduce la eliminación de los fármacos con alta fracción de extracción, pero no influye en los fármacos con baja fracción de extracción (v. fig. 9-2 C).
La derivación portosistémica disminuye la biodisponibilidad oral de los fármacos con alta fracción de extracción.
La capilarización sinusoidal (con pérdida de fenestraciones, desarrollo de lámina basal y depósitos de macromoléculas en el espacio de Disse) hace que el metabolismo dependiente del flujo sanguíneo hepático de los fármacos poco liposolubles y con una alta unión a las proteínas del plasma pase a ser dependiente de la difusión. Además, aumenta la biodisponibilidad oral de los fármacos con alta fracción de extracción por disminución de su primer paso hepático, y cuando afecta al aporte de oxígeno reduce la eliminación de los fármacos con metabolismo oxidativo.
La hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia y disminución de la a,-glucoproteína ácida reducen la unión de los fármacos a las proteínas del plasma, lo que aumenta el aclaramiento de los fármacos con baja fracción de extracción y alta unión a las proteínas del plasma. El efecto neto sobre la eliminación del fármaco dependerá de que este aumento sea mayor o menor que la disminución del metabolismo producida por los otros factores.
La obstrucción biliar reduce la eliminación de los fármacos que se excretan por la bilis, pero no está claro si afecta al metabolismo de los fármacos, ya que los cambios que se observan pueden deberse a alteraciones simultáneas de la capacidad metabólica o de la unión a las proteínas del plasma.
En el síndrome hepatorrenal disminuye la función renal, incluso con alteraciones hepáticas moderadas. Con frecuencia pasa inadvertida porque el aclaramiento de creatinina en el enfermo hepático sobrevalora la función renal. Afecta a los fármacos que se eliminan preferentemente por el riñón, pero también a los que se eliminan de forma simultánea por metabolismo y excreción renal.
La hepatitis aguda influye poco en la eliminación de los fármacos, menos que los procesos crónicos, y esta influencia depende más de la extensión de la lesión que de la causa; en la hepatitis aguda vírica no se afecta la actividad del CYP2D6 ni el aclaramiento de fenitoína, toibutamida, warfarina o lidocaína.
La hepatitis crónica sin cirrosis reduce la eliminación de los fármacos, pero de forma discreta que no suele requerir una disminución de la dosis. La cirrosis afecta más a los procesos de fase I que a los de fase II, con diferencias entre las isoformas del citocromo P450. El CYP1A2, el CYP2C19 y el CYP3A4 se afectan en proporción a la gravedad de la cirrosis, el CYP2D6 y la glucuronidación suelen mantenerse en la cirrosis leve y moderada y se reducen en la grave y el CYP2C9 no se afecta. Los datos en pacientes con tumores hepáticos son escasos, pero sugieren que no suele afectarse la respuesta a los fármacos hasta que la lesión es muy extensa.
*
*
*
Los fármacos dependientes del flujo sanguíneo hepático tienen una alta fracción de extracción hepática (mayor de 0,7). Su aclaramiento hepático depende críticamente de los factores que alteran el flujo sanguíneo hepático, pero es independiente de la mayor o menor unión a las proteínas del plasma, por lo que se les denomina «de eliminación no restrictiva».
Los fármacos dependientes de la capacidad metabólica y de la unión a proteínas tienen una baja fracción de extracción hepática (menor de 0,3) y una alta unión a las proteínas del plasma (mayor del 70%). Su aclaramiento hepático depende de la capacidad metabólica del hepatoci- to, pero también de la mayor o menor unión a las proteínas del plasma, por lo que se les denomina «de eliminación restrictiva».
Los fármacos dependientes de la capacidad metabólica tienen una baja fracción de extracción hepática (menor de 0,3) y una escasa unión a las proteínas del plasma (menor del 30%). Su aclaramiento hepático depende criticamente de la capacidad metabólica del hepatocito, por lo que algunos, como la antipirina, se utilizan como marcadores farmaco­ lógicos de la fundón hepática.
Absorción. Suele observarse un aumento en la absorción de los fármacos con un primer paso hepático importante (v. tabla 4-2). El aumento en la fracción de absorción (v. tabla 9-9) se debe a la disminución del primer paso hepático que se produce como consecuencia de la disminución del metabolismo hepático, lo que permite que llegue más fármaco a la circulación sistémica. El aumento en la absorción multiplica el efecto de la disminución en la eliminación. Por ejemplo, el área bajo la curva de concen­ traciones plasmáticas de la pentazocina aumenta al doble cuando se administra por vía intravenosa, por disminución del metabolis­ mo, pero cuando se administra por vía oral aumenta ocho veces (cuatro veces por aumento de su absorción, multiplicado por dos veces por disminución de la eliminación), lo que hace que la dosis por vía oral deba ser menor que por vía intravenosa. Además, el primer paso hepático disminuye como consecuencia del desvío, extrahepático o intrahepático, de parte de la sangre portal hacia la circulación sistémica, aumentando la cantidad de fármaco que se sustrae del primer paso hepático. Así, por ejemplo, en el caso de un fármaco con una fracción de extracción de 0,8, el desvío del 50% de la sangre portal a la cava aumenta la cantidad de fármaco que llega a la circulación sistémica del 20 al 60%.
Esta disminución del primer paso hepático se observa incluso cuando no hay ninguna alteración del metabolismo hepático. Por ejemplo, en una esquistoso- miasis en la que la fundón hepática está conservada, pero hay una derivación portocava, se observa un aumento de la biodisponibilidad del niridazol que puede provocar toxicidad neuropsiquiátrica. En la práctica es difícil saber cuánto aumento de la biodisponibilidad observada para algunos fármacos (v. tabla 9-9) se debe a disminución del metabolismo y cuánto a derivación portosistémica.
Distribución. Igual que en la insuficiencia renal, hay una dis­ minución en la unión de los fármacos a la albúmina debido a la presencia de hipoalbuminemia e hiperbilirrubinemia, pero, además, está reducida la unión a la a^-glucoproteína ácida (que en la enfermedad renal suele estar aumentada y en la hepática reducida). Esta disminución en la unión a las proteínas del plasma aumenta el volumen de distribución (tabla 9-11). Es más frecuente observar alteraciones en la unión a proteínas en los procesos crónicos (como la cirrosis) que en los agudos (como en la hepatitis vírica).
Metabolismo. Los fármacos con una alta fracción de extracción (mayor de 0,7) son poco sensibles a las variaciones de la actividad enzimática y dependen principalmente de las variaciones del flujo sanguíneo hepático y de la masa hepática (v. fig. 9-2). Por ello, el aclaramiento de la lidocaína o la petidina está más afectado en la
cirrosis que en la hepatitis vírica (v. tabla 9-9). Además, la disminu­ ción del aclaramiento de propranolol y lidocaína se ha relacionado con la capilarizadón sinusoidal. Los fármacos con alta fracción de extracción tienen un primer paso hepático importante cuando se administran por vía oral, por lo que la enfermedad hepática suele aumentar su biodisponibilidad por disminución del primer paso hepático (v. tabla 9-9). Por ello, el aumento de las concentraciones plasmáticas (expresado por una mayor área bajo la curva o por un mayor nivel estable) es más intenso por vía oral que por vía parenteral, ya que se multiplica el aumento de la biodisponibilidad por la disminución en la eliminación. Como consecuencia, la reducción de la dosis de los fármacos con primer paso hepático deberá ser mayor por vía oral que por vía parenteral. El metabolismo de los fármacos con baja fracción de extracción (menor de 0,3) disminuye con la masa hepática y con la capacidad metabólica hepática, pero es independiente de las variaciones del flujo sanguíneo hepático (v. fig. 4-16). Los que se unen poco a las proteínas del plasma (<20% ) son insensibles a las variaciones en la unión a proteínas, por lo que pueden utilizarse (p. ej., la antipirina) para valorar la capacidad me­ tabólica hepática. En general, el adaramiento de estos fármacos suele estar reducido (v. tabla 9-9), por lo que se requieren dosis menores, pero no hay diferencias entre la vía oral y la parenteral. Cuando se unen mucho a las proteínas del plasma, es posible que la disminu­ ción de la unión a proteínas que produce la hipoalbuminemia y/o la hiperbilimibinemia contrarreste la disminución de la capacidad metabólica, y se observa disminución (mexileüna, midazolam y eritro- midna) o aumento (fenitoína), e induso no se observa ningún cambio (naproxeno) del adaramiento (v. tabla 9-9). El aumento del adara­ miento puede redudr la concentradón plasmática total, pero debe recordarse que la concentradón libre se mantiene (v. fig. 4-17), por lo que no debe modificarse la dosis, ya que su aumento podría produdr efectos tóxicos. En cuanto a los procesos metahólicos, suelen estar más afectados los oxidativos (de localizadón centrolobulillar) que los de conjugadón (de localizadón periportal) o que la excredón biliar.
Como consecuencia, la eliminación de los fármacos con metabolismo oxi- dativo estará afectada por el aporte de oxígeno y la existencia de hipoxia y anemia. La disminución del metabolismo oxidativo de la antipirina se ha relacionado con la capilarización sinusoidal y la reducción en el aporte de oxígeno, y el de la cafeína con la capilarización sinusoidal y la reducción de la masa celular. Los efectos sobre la glucuronidadón son menos claros, ya que está reducida la de morfina, paracetamol, naproxeno y zidovudina, pero no la de furosemida, temazepam, lorazepam, oxazepam, mentol o ketoprofeno. En cuanto a la acetilación, está reducida la de isoniazida y procainamida. La sulfatación del ciprofloxacino no está alterada, pero la del paracetamol está reducida. La enfermedad hepática puede reducir el metabolismo no solo del fármaco original, sino de sus metabolitos activos (como sucede con el diazepam), lo que aumenta todavía más los efectos. También está reducido el metabolismo extrahepático de algunos fármacos, como la sucdnilcolina, por reducción de la síntesis de colinesterasa plasmática.
Además de redudr el adaramiento (v. tabla 9-9), la enfermedad hepática puede alargar la semivida de eliminación (tabla 9-12), tanto por aumento del volumen de distribución (secundario a la disminución de la unión a proteínas) como por reducción del adaramiento. El alargamiento de la semivida de eliminación hace que tarde más tiempo en alcanzarse el nivel estable (y, por tanto, el efecto máximo) y en desaparecer los efectos.
La mayor parte de los datos comentados se han obtenido en pacientes con cirrosis o hepatitis crónica activa, pero se dispone de pocos datos sobre la influencia de procesos agudos y de estadios avanzados de la enfermedad. En general, debe considerarse que el metabolismo dependiente del flujo hepático y oxidativo se verá tanto más afectado cuanto más avanzada sea la enfermedad, por lo que deberá reducirse más la dosis en los pacientes que presenten ascitis, ictericia o encefalopatía. Por ejemplo, la eliminación de la teofilina está poco afectada en la cirrosis leve (Child-A), pero disminuye de forma drástica en la cirrosis avanzada (Child-C), lo que obliga a reducir la dosis al 25%. La alteración del metabolismo puede ser también más acusada en las fases de descompensación aguda, en especial si se acompañan de hipoxia y/o insuficiencia cardíaca. Además, debe valorarse la influencia que puede tener la presencia de anemia, de alcohol (en los cirróticos) y la coadminis­ tración de fármacos que puedan alterar el flujo sanguíneo hepático, inducir o inhibir el metabolismo, o alterar la unión a proteínas. Otro aspecto que debe valorarse es la existencia de colestasis o de alteraciones renales, ya que la eliminación habitualmente conservada de los fármacos que se metabolizan en el hígado, pero se excretan simultáneamente por el riñón o la bilis, puede reducirse de forma drástica si se alteran también estos otros mecanismos.
Excreción biliar La excreción biliar de los fármacos no suele estar alterada en la enfermedad hepática hepatocelular, excepto cuando hay colestasis de origen hepático. Las consecuendas de las altera- dones de la excreción biliar dependen de la proporción de fármaco que se excrete por la bilis (tabla 9-13), la forma activa o inactiva en que lo haga, y la existenda de drculación enterohepática o no.
En el caso de la rifampicina, la doxorrubicina o la vincristina, que se excretan de forma importante por la bilis, pueden alcanzar concentraciones tóxicas, por lo que debe reducirse la dosis. Por el contrario, la relevancia es menor cuando el fármaco se excreta también por el riñón. Por ejemplo, en el caso de la ampicilina y la digoxina, no se requiere ajuste de la dosis cuando hay colestasis, aunque se ha descrito algún caso de intoxicación por digoxina al cerrar el tubo «en T» de drenaje biliar. Sin embargo, cuando hay insuficiencia renal asociada a colestasis aumenta el riesgo de toxicidad, y es necesario reducir la dosis de digoxina y evitar la oxitetraciclina y la tetraciclina.
Indirectamente, la secreción biliar influye en la absorción de algunos fár­ macos del tracto gastrointestinal, como, por ejemplo, la ciclosporina, cuya absorción está reducida en el trasplante hepático mientras se mantiene el tubo «en T» de drenaje biliar y aumenta de forma importante cuando se cierra este.
Excreción renal. La cirrosis se acompaña de alteraciones de la fundón renal que producen retención de sodio y agua, y reducen el adaramiento renal de algunos fármacos, como furosemida, bu- metanida, dmetidina, ranitidina o metronidazol, lo que, unido a la disminudón en el metabolismo hepático, reduce el adaramiento total y puede originar efectos excesivos. Esta reducdón de la función renal puede verse reflejada de forma inadecuada por el adaramiento de creatinina estimado a partir de la creatinina sérica, que puede permanecer relativamente normal con adaramientos de creatinina de 60 ml/min, debido a la disminudón de la síntesis de creatinina.

Question 48

1.2. Factores farmacodinámicos en el enfermo hepático

Answer 48

La respuesta a los fánnacos puede estar alterada también por fac­ tores que aumentan el efecto de los fármacos o reducen su acceso al lugar de acción. Los pacientes con cirrosis hepática tienen dedos a cinco veces más reacciones adversas que los pacientes sin alteraciones hepáticas, y estas reacciones adversas se deben más a alteraciones farmacodinámicas que farmacocinéticas. Es especial­ mente relevante el riesgo de encefalopatía hepática con fármacos depresores del SNC, como analgésicos, sedantes y tranquilizantes, diuréticos perdedores de potasio y fármacos que producen es­ treñimiento (anticolinérgicos, opioides y sales de aluminio). La encefalopatía por diuréticos perdedores de potasio es siete veces más firecuente que la producida por sedantes. También es importante el mayor riesgo de hemorragia por fármacos antícoagulantes.
Se observa un mayor efecto sobre el SNC de los fármacos depresores del SNC, como opioides, barbitúricos o benzodiazepinas, y de otros, como clorpromazina, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), amitriptilina y cimetidina, sin que esté claro cuánto se debe a aumento en la sensibi­ lidad de los receptores y cuánto a aumento de la concentración libre o a aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. El mayor efecto de las benzodiazepinas puede atribuirse a mayor sensibilidad de los receptores GABAérgicos, aunque no se ha podido demostrar un au­ mento de receptores benzodiazepínicos. El menor efecto cronotropo de la isoprenalina se relaciona con una disminución de receptores p, pero no se han observado cambios en la respuesta de los receptores de enalapril, encainida, nifedipino y nisoldipino, cuyo mayor efecto debe atribuirse al aumento de las concentraciones plasmáticas.
La sensibilidad a los anticoagulantes orales está aumentada por disminución de la síntesis de factores de la coagulación (lesiones hepato- celulares) o disminución de la absorción de vitamina K (obstrucción biliar). La sensibilidad a los diuréticos, como la furosemida y torasemida, está reducida por su menor acceso a las células del túbulo renal o la menor llegada de sodio al asa de Henle. El mayor efecto del tiopental, la fenitoína y la carbenoxolona puede atribuirse al aumento de la fracción libre, y el mayor efecto de la cimetidina a un mayor paso al SNC. Los AINE y los lECA pueden desencadenar un síndrome hepatorrenal, y el paracetamol produce hepatotoxicidad a dosis relativamente bajas en pacientes alcohólicos.

Question 49

2. Hepatotoxicidad de los fármacos

Answer 49

El hígado es un órgano de eliminación en el que numerosos fár­ macos alcanzan altas concenttaciones que pueden producir efectos tóxicos, especialmente cuando se administran por vía oral. La he­ patotoxicidad de los fármacos puede ser hepatocelular o dtotóxica, colestásica o mixta (tabla 9-14), y su instauración puede ser aguda o crónica. La gravedad varía desde alteraciones bioquímicas asinto- mátícas hasta una sintomatología moderada, grave e incluso mortal. El mecanismo hepatotóxico puede ser directo o idiosincrásico. El directo es más frecuente, con un período de latencia corto, suele producir un cuadro necrótico o esteatósico, es dependiente de la dosis, predecible y reprodudble, aunque puede depender de factores coadyuvantes, como el alcoholismo. El idiosincrásico (alérgico o re­ lacionado con la formación de metabolitos tóxicos) suele ser menos frecuente, con períodos de latencia más largos, mayor variedad de afectación hepática, es independiente de la dosis y no predecible ni reprodudble. Los fármacos son responsables del 5% de las icteridas y del 10% de las hepatitis diagnosticadas en hospitales. La hepato- toxiddad representa el 6% de todas las reacdones adversas y el 1 2 % de las muertes por medicamentos. Los fármacos que producen con más frecuencia efectos hepatotóxicos son halotano, dorpromazina, anticonceptivos orales, cotrimoxazol y AINE, y los más implicados en casos mortales son halotano, antituberculosos y dorpromazina. La dasificadón dínicamente más importante tiene en cuenta el tipo de lesión hepática y su carácter directo o idiosincrásico (tabla 9-15). Hay tablas sobre la hepatotoxicidad de los fármacos.

Question 50

3. Criterios de utilización de los fármacos en el enfermo hepático

Answer 50

Los padentes con enfermedad hepática tienen una frecuencia 2-3 veces mayor de reacciones adversas que la población general. Al utilizar fármacos en el enfermo hepático, nos debemos plantear la posibilidad de que esté aumentada la respuesta —porque esté redudda su eliminadón, o porque esté aumentada la sensibilidad— y que el fármaco pueda empeorar la función hepática. Al valorar el riesgo, debe tenerse en cuenta el tipo de enfermedad hepática y su gravedad. El hígado posee una gran reserva frmdonal y, en general, las alteradones del metabolismo de los fármacos son relevantes cuando el grado de afectación hepática es grave. Las consecuendas serán mayores en los fármacos con un índice terapéutico pequeño. En la tabla 9-16 se resumen los principales fármacos cuyo uso en padentes con enfermedad hepática implica un daro riesgo, por lo que deben evitarse, utilizarse a dosis más bajas y monitorizar sus efectos (y, cuando sea posible, sus niveles plasmáticos), especial­ mente en pacientes que tienen ascitis, icterida y/o encefalopatía. Debe tenerse espedal cuidado con los fármacos sedantes, diuréticos perdedores de potasio y fármacos astringentes por el riesgo de encefalopatía; con los lECA y los AINE, por el riesgo de precipitar un síndrome hepatorrenal, y con algunos p-lactámicos que inhiben la 7 -carboxiladón de los factores de la coaguladón dependientes de la vitamina K, por el riesgo de hemorragia. Algunos fármacos en los que debe redudrse la dosis de mantenimiento más de un 50% en pacientes con cirrosis moderada son: morfina, petidina, pentazocina, propafenona, verapamilo, nifedipino, nitrendipino, nisoldipino, losartán, omeprazol y tacrolimus.

Question 51

4. Ajuste de la dosis en los pacientes con enfermedad hepática

Answer 51

Los criterios comentados permiten predecir la mayor o menor influencia de una determinada patología sobre un determinado fármaco en función del tipo de patología (grado de afectación de la masa celular, flujo sanguíneo hepático, capaddad metabólica y presenda de hipoalbuminemia y/o hiperbilimibinemia), y de las características del fármaco (que sea dependiente del flujo sanguíneo hepático, dependiente de la capaddad metabólica y/o dependiente de la unión a proteínas). Sin embargo, hay numerosas situadones intermedias e influendas que hacen difídl estimar con mayor pre­ cisión el grado de alteradón farmacodnética y, por tanto, la actitud a tomar.
No hay un parámetro que valore de forma global la función hepática y permita estimar su repercusión sobre la eliminadón de los fármacos, como se hace con el adaramiento de creatinina en los enfermos renales. Las recomendadones de ajuste de la dosis en el enfermo hepático suelen hacerse en firnción de la dasificadón de menor a mayor gravedad de Child o de Pugh. Se han descrito diferentes procedimientos para ajustar la dosis de los fármacos en el enfermo hepático (http://vmw.springerlink.com/content/ t56104u3w07wj031/fulltext.pdf; http://edoc.unibas.ch/926/1/ Dose_Adaptation_of_Drugs_in_Patients_with_Liver_Disease.pdf) y hay tablas de ajuste de la dosis para los fármacos más habituales (http://vmw.grupoaran.com/mrmUpdate/lecturaPDFfromXML. asp?IdArt=4620184&TO=RVN&Eng= 1).
En algunos casos en los que se conoce la o las enzimas que intervie­ nen en el metabolismo de un determinado fármaco, pueden utilizarse pruebas farmacológicas específicas que valoren la actividad de dicha enzima (p. ej., la actividad del CYP1A2 mediante la cafeína o lidocaína, del CYP2C9 mediante la toibutamida o warfarina, del CYP2C19 mediante el omeprazol, del CYP2D6 mediante el dextrometorfano, del CYP3A4 mediante el midazolam o la eritromicina y la glucuronidadón mediante la morfina). Sin embargo, es frecuente que la eliminación de un fármaco dependa de la actividad de varias enzimas, y también del flujo sanguíneo hepático, de la unión a las proteínas del plasma, y de la excreción biliar y renal. Además, las pruebas específicas de un determinado citocromo pueden verse afectadas por polimorfismos genéticos o por factores como la dieta, el tabaco o el alcohol, lo que limita la utilidad de estas pruebas farmacológicas.
En la práctica, se ajusta la dosis mediante reglas generales, co­ mo evitar y usar con precaución los fármacos en los que se ha constatado la existenda de un riesgo en los enfermos hepáticos (v. tabla 9-16), utilizar, en general, dosis más bajas de lo habitual y vigilar la posible aparición de reacciones adversas. Las dosis de los fármacos con primer paso hepático importante deberían ser más bajas cuando se administran por vía oral (del 50 al 90%) que cuando se administran por vía parenteral (50%). La dosis oral debe ser espedalmente baja si hay derivación porta-cava importante. En los fármacos con una baja fracción de extracdón, debería darse la mitad de la dosis tanto por vía oral como parenteral. En los fárma­ cos que se eliminan por oxidación, debería administrarse la mitad de la dosis (la cuarta parte si hay signos de descompensadón, como asdtis, encefalopatía o hipoalbuminemia intensa). En los que se eliminan por glucuronidadón, se puede mantener, en general, la dosis estándar. Hay tablas sobre la dosificación de fármacos concretos en el enfermo hepático. Además, debe reducirse la dosis de fármacos que se eliminan por el riñón cuando a la afectadón hepática se suma la afectación renal.

Question 52

1. Factores que alteran la respuesta a los fármacos en el enfermo cardiovascular

Answer 52

En la insufidenda cardíaca hay una disminudón del flujo sanguíneo que llega a los tejidos, induidos los órganos de excreción, como el hígado y el riñón. Por ello está reducido tanto el volumen de distribudón como el adaramiento, por lo que puede ser necesario reducir las dosis inicial y de mantenimiento. Además, hay fármacos que provocan arritmias, reducen la contractilidad cardíaca o el flujo coronario, o provocan hipotensión, los cuales deben evitarse o utilizarse con precaudón en el paciente con enfermedades car­ diovasculares.

Question 53

1.1. Factores farmacocinéticos en el enfermo cardiovascular

Answer 53

Absorción. La disminución del flujo sanguíneo y de la motilidad intestinal producida por el aumento del tono simpático reduce la velocidad de absorción de algunos fármacos, por lo que puede provocar concentraciones máximas más bajas y tardías cuando se administran dosis únicas. La disminución de la motilidad se acentúa cuando se administran opioides o fármacos con acción anticolinér- gica (p. ej., disopiramiday quinidina). Sin embargo, la insuficiencia cardíaca no reduce la cantidad absorbida ni, por tanto, el nivel es­ table que se alcanza tras dosis múltiples. Cuando la insuficiencia cardíaca es más grave, puede haber edema de la mucosa y reducción del flujo sanguíneo hepático, que aumenta la absorción de los fármacos con primer paso hepático (v. tabla 4-2). La absorción está reducida por vía intramuscular y subcutánea, por lo que no es recomendable la utilización de procainamida por vía intramus­ cular en pacientes con infarto y debe evitarse la administración de digoxina, fenitoína o quinidina por esta vía. En el edema agudo de pulmón, la absorción de la morfina subcutánea está reducida; cuando mejora la función cardíaca, puede producirse una rápida absorción del fármaco administrado por vía subcutánea y provocar una intoxicación, por lo que se prefiere administrarla en inyección intravenosa.
Distribución. El aumento del tono simpático que se observa en la insuficiencia cardíaca reduce el flujo sanguíneo de la piel y el área esplácnica, pero preserva el riego cerebral y cardíaco. El volumen de distribución de disopiramida, lidocaína, procainamida y quini­ dina está reducido en el 25-40%, por lo que deben utilizarse dosis iniciales más pequeñas. También la disminución del volumen de distribución hará que una determinada dosis inicial origine concen­ traciones plasmáticas excesivamente altas que pueden ser tóxicas en el SNC (lidocaína y tiopental) o en el miocardio (procainamida y quinidina), por lo que deben administrarse más lentamente. En cambio, no está reducido el volumen de distribución de la digoxina ni de la teofilina, por lo que no es necesario reducir la dosis inicial. Los edemas aumentan el volumen de distribución de fármacos hidrosolubles, como los aminoglucósidos. La acidosis favorece la entrada a las células de los ácidos y reduce la de las bases (p. ej., noradrenalina).
Excreción renal. La disminución del gasto cardíaco, que reduce el flujo sanguíneo renal, y la hipoperfiisión tisular, que produce una insuficiencia renal de tipo prerrenal, disminuyen la eliminación de fármacos.
Metabolismo. En la insuficiencia cardíaca se producen también una disminución del flujo sanguíneo hepático del 20-40%, que reduce el metabolismo de los fármacos dependientes del flujo sanguíneo hepático. Además, la congestión hepática, la hipoxemia y la acidosis disminuyen el metabolismo de los fármacos dependientes de la capacidad metabólica, como la teofilina o la warfarina.
La alteración simultánea de la excreción renal y hepática afecta a fármacos que se eliminan por ambas vías. La disminución del aclaramiento produce acumulación y efectos tóxicos, por lo que debe reducirse la dosis de mantenimiento. Los efectos sobre la semivida dependerán de los efectos sobre el volumen de dis­ tribución y el aclaramiento: cuando ambos están reducidos, la semivida se altera menos de lo que corresponde a la reducción de la eliminación.

Question 54

1.2. Factores farmacodinámicos en el enfermo cardiovascular

Answer 54

Si hay hipoperfusión tisular, congestión, edemas, alteraciones electrolíticas, hipoxemia y acidosis, puede estar alterada también la respuesta a los fármacos. La acción arritmogénica de los digi- tálicos está aumentada por la cardiomegalia, el tono simpático
elevado, la isquemia coronaria y la hipopotasemia, en particu­ lar cuando se utilizan diuréticos perdedores de potasio. En el infarto de miocardio está aumentado el riesgo de arritmias por aminofilina, levodopa, simpaticomiméticos y antidepresivos tricí- clicos. También está aumentado el riesgo de hemorragia por war­ farina y de disminución de la contractilidad por p-bloqueantes, disopiramida, procainamida, quinidina y verapamilo. La acción diurética de los perdedores de potasio puede ser menor, y la de los ahorradores de potasio, mayor, por la existencia de hiperaldos- teronismo.

Question 55

Alteraciones cardiovasculares provocadas por fármacos

Answer 55

Algunas de las principales alteraciones son producidas por los propios fármacos que se utilizan en terapia cardiovascular, como las arritmias por digoxina y antiarntmicos, pero hay muchos otros fármacos que pueden producir alteraciones cardiovasculares, es­ pecialmente en pacientes susceptibles, como los ancianos o los enfermos con alteraciones cardíacas.
a) Alteraciones del ritmo y la frecuencia. Los digitálicos producen taquia- rritmias (extrasístoles, ritmo bigémino y taquicardia ventricular) y bloqueo auriculoventricular; la procainamida, el propranolol y la quinidina dis­ minuyen la frecuencia cardíaca y la velocidad de conducción; la quinidina y la procainamida pueden provocar taquicardia ventricular, y la lidocaína reduce la frecuencia cardíaca. La atropina y la teofilina suelen producir taquicardia, y los simpaticomiméticos, taquiarritmias. Otros fármacos que pueden provocar alteraciones del ritmo o la frecuencia cardíacos son los antidepresivos tricídicos, el litio, la doxorrubicina, la daunorrubicina, la levodopa, la lincomicina en inyección intravenosa rápida y la penicili­ na G potásica a altas dosis.
b) Insuficiencia cardíaca. Puede deberse a una disminución de la con­ tractilidad (doxorrubicina, p-bloqueantes, ciclofosfamida, disopiramida, procainamida, quinidina y verapamilo) o a un aumento de la volemia (antiácidos con sodio, corticoides).
c) Hipotensión. Los antihipertensores, como los vasodilatadores diazóxido o nitroprusiato, pueden producir un efecto hipotensor excesivo. Los p-bloqueantes, la fenitoína, la morfina, la procainamida, la quinidina y el verapamilo ocasionan hipotensión cuando se administran en inyección intravenosa rápida. También producen con frecuencia hipotensión los diuréticos potentes, las fenotiazinas y la levodopa.
d) Angina de pecho e infarto. Pueden estar causados por disminución del flujo coronario por vasoconstricción (vasopresina, oxitocina, ergotamina intravenosa), por estimulación cardíaca directa (digitálicos cuando no hay insuficiencia cardíaca, hormonas tiroideas, simpaticomiméticos y teofilina), por estimulación cardíaca secundaria a hipotensión (diazóxido, hidralazina, nifedipino y prazosina) y por supresión brusca de antiangi­ nosos, como los p-bloqueantes.

Question 56

3. Criterios de utilización de los fármacos
   en pacientes con alteraciones cardiovasculares

Answer 56

En los pacientes con insuficiencia cardíaca deben utilizarse do­ sis iniciales más bajas de lidocaína, quinidina y procainamida, y dosis de mantenimiento más bajas de aminoglucósidos, digoxina, lidocaína, litio, procainamida y quinidina. Puede estar aumentada la sensibilidad a los anticoagulantes orales y a los digitálicos, y reducida la respuesta a los diuréticos. La doxorrubicina, los antide­ presivos tricídicos, los (3-bloqueantes, los corticoides, la quinidina, la procainamida y el verapamilo deben evitarse o utilizarse con precaución por el riesgo de que empeoren la insuficiencia cardía­ ca. Es conveniente asociar a los diuréticos perdedores de potasio, como furosemida o tiazidas, un ahorrador de potasio para evitar el hiperaldosteronismo y la hipopotasemia, sobre todo si se están administrando digitálicos.
Los digitálicos, los simpaticomiméticos y la teofilina pueden empeorar una isquemia coronaria o una arritmia preexistentes. Los simpaticomiméticos aumentan las arritmias por digoxina o teofilina. El propranolol, la quinidina o la procainamida reducen la eliminación de la lidocaína con riesgo de toxicidad. Cuando hay bloqueo auriculoventricular deben evitarse la digoxina, los p-bloqueantes, la procainamida y la quinidina. El exceso de oxígeno puede provocar vasoconstricción. En el edema agudo de pulmón es preferible la hipotensión de la morfina que la hipertensión de la pentazodna. La isoprenalina agrava la hipotensión preexistente si no se ha aumentado previamente la volemia.

Question 57

1. Factores que alteran la respuesta a los fármacos en el enfermo respiratorio

Answer 57

El pulmón constituye la vía de entrada de los fármacos que se admi­ nistran por vía inhalatoria, como los anestésicos y los antiasmáücos. La absorción se produce, en general, por difusión pasiva, pero algu­ nos fármacos, como el cromoglicato, pueden pasar a la circulación sistémica por transporte activo. El pulmón puede desempeñar un papel en la acumulación y el metabolismo de algunos fármacos, en particular las aminas.
Además, las alteraciones que se observan en las enfermedades pulmonares pueden modificar la disposición de los fármacos en el resto del organis­ mo: la hipoxemia, la hipercapnia y la addosis producen alteraciones de la permeabilidad de las membranas, aumento de la concentración libre y dis­ minución de las actividades hepática y renal. Cuando hay una disminución del gasto cardíaco por cor pulmonale, también se encuentran reducidos los flujos sanguíneos hepático y renal. En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se ha descrito una disminución en la absorción de procainamida, un aumento de la unión de la quinidina a la a,-gluco- proteína ácida, una reducción del aclaramiento renal de la amikacina y una disminución del metabolismo de la teofilina, mientras que el metabolismo del cortisol al parecer está aumentado y, de hecho, pueden ser necesarias dosis más altas.
Está aumentada la sensibilidad a la acción de fármacos depresores del SNC, como morfina y otros opioides, barbitúricos e incluso benzodiazepinas. Por ejemplo, debe tenerse cuidado al utilizar ben- zodiazepinas por vía intravenosa para realizar una broncoscopia en un paciente con EPOC grave. En los pacientes con hipoxia aguda y cor pulmonale está aumentado el riesgo de arritmias digitálicas. En los pacientes asmáticos hay mayor riesgo de broncoconstricción por AAS y otros AINE, y por p-bloqueantes.

Question 58

A lteraciones respiratorias provocadas por fármacos

Answer 58

a) Broncoespasmo. Puede ser provocado por acción directa broncocons- trictora de los p-bloqueantes (incluidos los cardioselectivos y las gotas oftalmológicas de timolol cuando se administran a pacientes asmáti­ cos) y de la prostaglandina La irritación mecánica del cromoglicato y de la /V-acetildsteína puede evitar su adecuada penetración hasta las vías respiratorias bajas, por lo que es conveniente administrar previamente un broncodilatador. La broncoconstricción que producen el AAS y otros AINE se observa en el 25% de los asmáticos: el bron­ coespasmo aparece a los 15-30 min, puede ser grave y prolongado, y acompañarse de edema angioneurótico y urticaria. También producen broncoespasmo por mecanismos no bien definidos la tartrazina (colo­ rante utilizado en alimentos y medicamentos) y el alcohol. Finalmentehay numerosas sustancias que pueden producir broncoespasmo en el contexto de una reacción alérgica (antibióticos como penicilinas, cefalosporinas o aminoglucósidos, contrastes yodados, el excipiente cremofor, e incluso broncodilatadores, como isoprenalina, terbutalina o ipratropio).

B) Reacciones pulmonares. La hidralazina, la procainamida, la fenitoína, las penicilinas, las sulfamidas y la isoniazida pueden provocar reacdones pulmonares diversas en el contexto de una afectación sistémica tipo lupus. Además, los fármacos pueden provocar reacciones pulmonares localizadas, como alveolitis y fibrosis pulmonar de origen tóxico, alérgico de tipos III o IV o, con frecuencia, desconocido (bleomicina, busulfán, carmustina y otros dtotóxicos, radioterapia, amiodarona, nitrofurantoína, sulfamidas), eosinofilia (nitrofurantoína, carbamazepina, desiprami- na, clofibrato, sulfasalazina, etc), edema de pulmón no cardiogénico (p-adrenérgicos en infusión continua, hidroclorotiazida, medios de contraste, salicilatos, heparina, metadona, etc).

c) Otras alteraciones pulmonares. Puede producirse hipertensión pulmo­ nar (hidralazina, indometacina y radioterapia), hemoptisis (anticoagu­ lantes orales), embolia (anticonceptivos orales), fibrosis pleural, (ergo- tamina, dantroleno y metotrexato) y neumotórax (quimioterapia con carmustina). Finalmente, debe recordarse la posibilidad de depresión respiratoria producida por anestésicos, barbitúricos, benzodiazepinas, opioides, relajantes musculares, hipnóticos, alcohol, antihistamínicos H, e inhibidores de la colinesterasa.

Question 59

1. Factores que alteran la respuesta a los fármacos en gastroenterología

Answer 59

La influencia de los factores que alteran la función gastrointestinal y de las enfermedades digestivas sobre la absorción de los fármacos es variable, a veces poco predecible, y con fi-ecuenda clínicamente poco relevante, ya que afecta más a la velocidad de absorción que a la can­ tidad absorbida. Las alteraciones en la velocidad de absorción solo son importantes en la administración de dosis únicas, así como de dosis múltiples de fármacos, como analgésicos o antibióticos, cuyo efecto guarda una relación directa con la velocidad y la intensidad de las concentraciones que se alcanzan, pero tienen poca repercusión sobre la mayoría de los medicamentos, cuyo efecto depende del nivel estable alcanzado tras la administración de dosis múltiples. Sería un error favorecer el incumplimiento recomendando no tomar la medicación con los alimentos para evitar una influencia poco importante, o suponer, por ejemplo, que la absorción del pro­ pranolol tiene que estar reducida en la enfermedad celíaca, cuando, en realidad, está aumentada.
a) Vaciado gástrico. Los vómitos pueden impedir la absorción de cualquier fármaco administrado por vía oral, pero, a pesar de ser tan obvio, conti­ núan administrándose los antieméticos por vía oral. La absordón de los fár­ macos se produce prindpalmente en el intestino delgado, incluso de fármacos ácidos como el AAS. Los alimentos, la existencia de factores patológicos (úlcera gástrica, estenosis pilórica, migraña, náuseas, infarto de miocardio, parto, traumatismos o dolor) o iatrogénicos (anticolinér- gicos, antidepresivos tricíclicos, narcóticos y sales de aluminio) que reducen la velocidad del vaciado gástrico disminuyen la velocidad de absorción de fármacos como el paracetamol, el AAS y preparados con cubierta entérica. Por el contrario, la úlcera duodenal, la gastrectomía parcial, la pancreatitis crónica y algunos fármacos aumentan la velocidad del vaciado gástrico; por ejemplo, el AAS actúa más rápidamente en la migraña cuando se administra con metoclopramida por vía intramuscular.
b) Tránsito intestinal. Un tránsito intestinal prolongado por la acción de fármacos anticolinérgicos reduce la absorción de fármacos que se meta- bolizan en la pared intestinal o en la luz intestinal (levodopa, metotrexato y sulfasalazina) y aumenta la absorción de fármacos poco solubles, con cubierta entérica y de liberación lenta. Por el contrario, un tránsito intes­ tinal demasiado rápido, como el que se produce en una gastroenteritis, reduce la absorción.
pH gástrico. La influencia de las variaciones del pH gástrico son poco predecibles, ya que influyen de forma simultánea, y a veces en direcciones opuestas, sobre la velocidad de disolución y el grado de ionización. Por ejemplo, la administración de AAS en medio alcalino aumenta su absorción por favorecer su disolución, a pesar de que aumenta su grado de ioniza­ ción. Un pH elevado (neonato, embarazo, anciano y antiácidos) aumenta la absorción de fármacos que son destruidos a pH ácido, como sucede con algunas penicilinas. Los antiácidos pueden interferir, además, en la absorción de los fármacos por la formación de complejos insolubles, por lo que es conveniente administrarlos 30 a 60 min antes que el antiácido.
d) Alimentos. Los alimentos influyen en la absorción de numerosos fár­ macos. Su influencia sobre la velocidad de absorción no suele ser clínicamente relevante, por lo que se prefiere administrar los medi­ camentos con las comidas para mejorar el cumplimiento terapéutico, con la excepción de isoniazida, rifampicina, penicilina, quinolonas y glibenclamida, que no deben administrarse con los alimentos.
e) Enfermedad celíaca. Puede retrasar (amoxicilina, lincomicina y practolol), reducir ligeramente (paracetamol y pivampicilina) o moderadamente (digoxina, penicilina V y tiroxina), no alterar (amoxicilina, ampicilina, AAS, clindamicina, indometacina, lincomicina, rifampicina o trimetoprima) o aumentar (ácido fusídico, cefalexina, cotrimoxazol y propranolol) la absorción de los fármacos. Su influencia varía en función de su gravedad y tratamiento; por ejemplo, la absorción de la penicilina V está reducida y la del propranolol aumentada en la enfermedad celíaca sin tratar, pero son normales tras varios meses de tratamiento.
f) Enfermedad de Crohn. Puede retrasar (trimetoprima), reducir ligera­ mente (metronidazol y paracetamol) o moderadamente (eritromicina y lincomicina), no alterar (cefalexina y rifampicina) o aumentar (clindami­ cina y sulfametoxazol) la absorción de los fármacos, sin que esté clara la causa; en el caso del propranolol, el aumento de las concentraciones puede deberse a una disminución del metabolismo hepático más que a problemas de absorción.
g) Otras enfermedades. En la diverticulosis del intestino delgado, no parece haber alteraciones en la absorción. La absorción de la digoxina está reducida cuando hay alteraciones de la mucosa, pero no en la pancreatitis. Las concentraciones de cefalexina y penicilinas semisin- téticas están aumentadas en la fibrosis quística, pero en el caso de las penicilinas está contrarrestada por un aumento de su eliminación renal.
h) Cirugía. La gastrectomía de tipo Biliroth II reduce la absorción de ce­ falexina, etionamida y nitrofurantoína, pero no altera la de ampicilina, digoxina o tetraciclinas. La resección de parte del intestino delgado (en el tratamiento de la obesidad) reduce la absorción de noretindrona e hidroclorotiazida, pero no la de ampicilina o el propiltiourazilo. La resección de colon en la colitis ulcerosa puede disminuir la absorción de la sulfasalazina.

Question 60

2. A lteraciones digestivas provocadas por fármacos

Answer 60

La vía oral es la más utilizada para la administración de fármacos que producen, con frecuencia, efectos secundarios locales que afec­ tan al tubo digestivo, desde la cavidad bucal hasta el colon. En otros casos, las alteraciones del aparato digestivo son una manifestación más de un cuadro generalizado.
Las alteraciones digestivas son frecuentes y, aunque afortunada­ mente no suelen ser graves, resultan molestas y en algunas ocasiones entorpecen el diagnóstico o la valoración del paciente. Aunque la mayoría de los fármacos pueden producirlas, hay algunos que lo hacen con mayor firecuencia.
a) Alteraciones bucofaríngeas. Tienen importancia las úlceras bucales, que pueden producirse por irritación directa (p. ej., AAS) o ser conse­ cuencia de otras manifestaciones de toxicidad directa (indometacina y metotrexato), mielosupresión (citotóxicos, fenotiazinas), inmunodefi- ciencia (corticoides e inmunosupresores), reacción liquenoide (cloro- quina), eritema multiforme (sulfamidas), síndrome de Stevens-Johnson (barbitúricos), enfermedades del colágeno (hidralazina y procainamida) o dermatitis exfoliativa (metales pesados). Las úlceras bucales pueden aparecer en zonas de roce con dentaduras postizas, especialmente si hay sequedad de boca. Cuando forman parte de un cuadro más amplio, pueden constituir un aviso para reducir la dosis o suprimir la medicación. Puede producirse también hiperplasia gingival, característica de la fenitoína, o coloración de los dientes por tetraciclinas. La candidiasis bucofarfngea es más frecuente en pacientes tratados con antibacte­ rianos, corticoides inhalatorios o sistémicos, e inmunosupresores. La sequedad de boca se observa en pacientes tratados con fármacos que presentan acción antimuscarínica (anticolinérgicos, antidepresivos tricíclicos, fenotiazinas y algunos antiparkinsonianos), clonidina, opioides y algunos antineoplásicos.
b) Alteraciones esofágicas. Los anticolinérgicos empeoran la sensación de ardor de la hernia de hiato y la esofagitis de reflujo. Los AINE, el cloruro potásico, el sulfato ferroso, la quinidina y las tetraciclinas pueden producir úlceras esofágicas si hay estasis, especialmente si se toma la medicación sin líquidos y en decúbito. Los p-bloqueantes pueden originar espasmo esofágico.
c) Alteraciones gastroduodenales. i) Náuseas y vómitos. La mayoría de los fármacos que se administran por vía oral puede producirlos en algunos casos. Los que lo hacen con mayor frecuencia son: antibióticos, sulfato ferroso, estrógenos, opioides (al comienzo del tratamiento) y algunos antineoplásicos, como el cisplatino. También los producen a menudo la levodopa, el cloruro potásico y, en caso de intoxicación, los digitálicos y la teofilina. ii) Irritación gastroduodenal. La mayoría de los fármacos pueden provocar dispepsia. Los que la producen con mayor frecuencia son: AINE, antibióticos, cloruro potásico, digitálicos, estrógenos, opioides, sulfonilureas, teofilina, alcohol y tabaco. Los AINE ocasionan microhemorragias (4-6 ml/día), que en algunos enfermos pueden originar anemia y en pacientes ulcerosos provocan el 30% de las hemorragias importantes. La aparición de úlcera gástrica se ha relacionado con la ingesta de AINE y tabaco (presentes en el 80% de los casos). La aparición de úlcera duodenal se ha relacionado con el tabaco y el alcohol (presentes en el 70% de los casos). Los corticoides pueden empeorar una úlcera preexistente y hay cierta relación entre su uso y la aparición de úlceras en pacientes con artritis reumatoide o lupus, pero no en el asmático o en la colitis ulcerosa. El cloruro potásico produce úlceras gástricas que pueden reducirse con el empleo de preparados con cubierta entérica.
d) Alteraciones intestinales: i) Mala absorción. Los citotóxicos, la colchicina y la neomicina (a dosis de 3-12 g/día) producen un efecto tóxico directo, con atrofia de las vellosidades. Los antibióticos, la colchicina, la coles- tiramina, el ácido paraaminosalicílico (PAS) a dosis altas y el abuso crónico de laxantes estimulantes causan esteatorrea, que interfiere en la absorción de vitaminas liposolubles. Los antiepilépticos (fenitoína, fenobarbital y primidona), el PAS, los anticonceptivos y el alcohol dis­ minuyen la absorción de ácido fólico, y la colchicina, la colestiramina, la neomicina y el PAS producen déficit de vitamina B,j, que puede ser clínicamente relevante cuando hay una depleción previa, ii) Ulceracio­ nes. El cloruro potásico y los AINE producen úlceras intestinales cuando se utilizan preparados con cubierta entérica, iii) Reacciones peritoneales. Se ha observado ocasionalmente con algunos p-bloqueantes. iv) íleo. El íleo paralítico o espástico puede ser producido por fármacos con acción anticolinérgica, alcaloides de la vinca y opioides. v) Estreñimiento. Se observa con sulfato de bario, opioides, fármacos con acción anticolinér­ gica, carbonato cálcico, colestiramina, sales de aluminio, sulfato ferroso y alcaloides de la Vinca, vi) Diarrea. Es uno de los efectos secundarios más frecuentes de los fármacos. Se observa más a menudo por abuso de laxantes (sales de magnesio). Los antibióticos alteran la flora intes­ tinal y producen sobreinfecciones por gérmenes resistentes, vil) Colitis. La colitis seudomembranosa aparece en tratamientos con diversos antibióticos, se debe a sobreinfección por Clostridium difficile y se trata con metronidazol o vancomicina. El abuso durante años de laxantes es­ timulantes produce colon «catártico», con diarrea, molestias abdominales, debilidad, deshidratación e hipopotasemia.

Question 61

utilización de los fármacos en el enfermo diabético

Answer 61

En la diabetes hay alteraciones en la absorción, en la unión a las proteínas del plasma y en la eliminación renal de algunos fármacos, pero, además, hay fármacos que pueden producir hipoglucemia o hiperglucemia, especialmente relevantes en el paciente diabético.
En la diabetes hay: a) una reducción de la absorción intramuscular de penicilina G que puede provocar ineficacia; 6) una disminución de la unión a proteínas de diazepam, lidocaína y warfarina, atribuida a una reducción de la concentración de albúmina, a un aumento de ácidos grasos y a glucosilación de la albúmina, y c) un aumento de la eliminación renal de amikacina, kanamidna, carbenicilina y penicilina, que determina bajas concentraciones séricas, por lo que pueden ser necesarias dosis más altas de aminoglucósidos.
Los antidiabéticos orales a dosis excesivas pueden producir hipoglucemia. En las intoxicaciones por AAS se han observado hipoglucemia e hipergluce­ mia. Los p-bloqueantes no cardioselectivos, como el propranolol, pueden alterar la tolerancia a la glucosa en enfermos diabéticos y provocar hipo- glucemia en pacientes no diabéticos, poco frecuente con los cardioselectivos como atenolol o metoprolol. Las tiazidas alteran la tolerancia a la glucosa y pueden desencadenar una diabetes latente; el riesgo aumenta al asociar p-bloqueantes y tiazidas. En ocasiones se ha observado diabetes reversible en pacientes no diabéticos tratados con tiazidas y furosemida, y coma diabético hiperosmolar en pacientes tratados con tiazidas, furosemida y metolazona. Los glucocorticoides, los anticonceptivos orales y el litio también pueden alterar la tolerancia a la glucosa, sobre todo en pacientes predis­ puestos. El diazóxido y la estreptozotocina pueden producir hiperglucemia intensa, que se ha utilizado en el tratamiento de la secreción excesiva de insulina. También se observa hiperglucemia en intoxicaciones por teofilina, cafeína y p^-adrenérgicos.

Question 62

2. Utilización de los fármacos en el enfermo tiroideo

Answer 62

En los pacientes hipertiroideos está aumentado el metabolismo e incluso la eliminación renal de algunos fármacos, lo que puede requerir mayores dosis de mantenimiento. En el hipotiroidismo su­ cede lo contrario. Por otra parte, hay algunos fármacos que pueden producir alteraciones tiroideas.
Los pacientes con hipertiroidismo pueden tener esteatorrea y aumento de la motilidad intestinal, que reducen la absorción de la digoxina. La velocidad de absorción del paracetamol y del propranolol es mayor en el paciente hipertiroideo que en el hipotiroideo. En el hipertiroidismo está reducida la unión del propranolol y la warfarina a proteínas, lo que se atribuye a una disminución de la a,-glucoproteína ácida y de la albúmina, respectivamente. La tasa de filtración glomerular y el aclaramiento renal de digoxina están aumentados, pero la eliminación del sotalol o atenolol (con eliminación preferentemente renal) no está aumentada y no se dispone de datos sobre otros fármacos, como los aminoglucósidos. La influencia sobre el metabolis­ mo de los fármacos depende del proceso metabólico: está aumentado el del paracetamol y oxazepam (que se eliminan por glucuronidación), y el de la teofilina, pero no se altera el metabolismo del diazepam, la fenitoína, el metimazol y el propiltiouracilo. El aclaramiento del propranolol aumenta al doble por vía intravenosa, pero su semivida no se alarga por el incremento del volumen de distribución. También está aumentado el aclaramiento del metoprolol. Por el contrario, la tiroidectomía aumenta dos o tres veces las concentraciones plasmáticas de propranolol por disminución de su metabolismo. La semivida de la L-tiroxina, la L-triyodotironina y el cortisol está reducida por aumento del metabolismo. Las mayores necesidades de digoxina pueden deberse a menor absorción, mayor excreción renal, mayor metabolismo hepático y mayor excreción biliar, unidos a una menor sensibilidad del paciente hipertiroideo.
Se observa hipotiroidismo, con frecuencia asociado a bocio, en pacientes tratados con litio o yoduros. La ingesta de yoduros como expectorantes por la madre puede provocar bocio en el feto. La amiodarona puede producir hipotiroidismo e hipertiroidismo. Los estrógenos, los anticonceptivos orales, la fenitoína, los salicilatos, la testosterona, la asparraginasa, los glucocorticoides y los p-bloqueantes pueden interferir en la valoración de la función tiroidea. Los yoduros que se encuentran en expectorantes, contrastes radiológicos e hidroxiquinolonas interfieren en la valoración de la función tiroidea, a veces durante años.

Question 63

3. Utilización de los fármacos en el enfermo obeso

Answer 63

El 14,5% de la población española de entre 25 y 60 años es obesa. En niños, la obesidad mórbida afecta al 14%, por encima de la me­ dia europea y próxima a la de Estados Unidos. La obesidad influye en la distribución de los fármacos dependiendo de su liposolubili- dad. La obesidad afecta especialmente al volumen de distribución y, por tanto, a la dosis inicial, pero también puede aumentar el aclaramiento y, por tanto, la dosis de mantenimiento. Algunos fármacos pueden producir aumento de peso, sea por retención de sodio y agua o por aumento del apetito. En algunos casos, este aumento de peso puede agravar un sobrepeso previo y, en otros casos, provocar que el paciente rechace un tratamiento.
El volumen de distribución de fármacos poco liposolubles, como la ciclos- porina, cimetidina, digoxina, prednisolona o procainamida, es prácticamente igual en los pacientes obesos que en los no obesos, por lo que la dosis inicial debe calcularse basándose en el peso ideal y no en el peso total. El volumen de distribución de fármacos más liposolubles, como amikacina o cafeína, es intermedio entre el que corresponde al peso total y al peso ideal, por lo que la dosis inicial debería ser menor que la sugerida por el peso total, pero mayor que la que correspondería al peso ideal; en la práctica, la dosis se calcula de acuerdo con el peso total, sabiendo que las concentraciones serán tanto más elevadas cuanto mayor sea la proporción de grasa. El volumen de distribución de los fármacos muy liposolubles, como el verapamilo o el diazepam, está aumentado, por lo que debe calcularse la dosis inicial de acuerdo con el peso total. La unión a la albúmina, la a,-glucoproteína y lipoproteínas no está modificada de una forma importante.
En cuanto a la eliminación, el flujo sanguíneo renal, el filtrado glomerular y la secreción tubular renal están aumentados y se acompañan de un in­ cremento de la excreción renal de los fármacos (p. ej., aminoglucósidos, procainamida y vancomicina), por lo que debería calcularse la dosis de man­ tenimiento en función del peso total; sin embargo, la excreción de cimetidina y digoxina no lo está y debería calcularse en función del peso ideal. La actividad del CYP2E1 está aumentada y la del CYP3A4 y CYP2B6 reducida, con datos poco concluyentes sobre CYPl A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6. Estos efectos no siempre son consistentes; por ejemplo, el metabolismo mediante el CYP3A4 de la eritromicina y del triazolam está reducido, pero el del cortisol y el midazolam no. La glucuronidación (p. ej., paracetamol, lorazepam y oxazepam) está aumentada (por lo que debe calcularse la dosis de mantenimiento en función del peso total), mientras que la conjugación con glicina (p. ej., salicilatos) y la acetilación (p. ej., procainamida) no están alteradas. A pesar de que el flujo sanguíneo hepático está aumentado en la obesidad, el metabolismo dependiente del flujo sanguíneo hepático (p. ej., lidocaína, midazolam o verapamilo) no está alterado (tabla 9-17) y, por tanto, debería calcularse la dosis de mantenimiento en función de su peso ideal y no de su peso total. Los efectos sobre la semivida dependen de los efectos sobre el aclaramiento y el volumen de distribución. Por ejemplo, la semivida del diazepam está alargada, porque está aumentado su volumen de distribución, a pesar de que su aclaramiento no está afectado. En el caso del bisoprolol, están aumentados el volumen de distribución y el aclaramiento sin cambios aparentes en su semivida.
Cuando se ajusta la dosis de mantenimiento de los fármacos a la función renal en los pacientes obesos, se observa que, si se utiliza el peso total, se sobreestima el aclaramiento de creatinina y, por tanto, el del fármaco, mientras que, si se utiliza el peso ideal, se infraestima el aclaramien­ to de creatinina y del fármaco. Por ello se han propuesto fórmulas es­ pecíficas para calcular el aclaramiento de creatinina en el paciente con obesidad. Hay tablas para ajustar la dosis de los fármacos en el pacien­ te obeso (http://www.cshp-sk.org/documents/Obeseo/o20Patients°/o20- <yo20Medicationo/o20Dosingo/o20RQHR.pdf).
En pacientes tratados crónicamente con algunos neurolépticos, litio o antidepresivos tricíclicos, se observa un aumento de peso, atribuido a re­ tención de líquidos y aumento del apetito por acción hipotalámica. También aumentan el apetito algunos antiserotonínicos, como el pizotifeno y la cipro- heptadina, utilizados como antimigrañosos. Otros fármacos pueden producir un incremento de peso por retención de líquidos (corticoides, AINE, etc.).