12. Farmacología de antiprotozoarios Flashcards
Paludismo
Es una enfermedad producida por PLASMODIUM
El parasito se transmite al ser humano a través de la picadura de un mosquito Anopheles hembra, que vive en terrenos húmedos y pantanosos.
-Plasmodium falciparum es la especie mas peligrosa, y causante de la enfermedad aguda, rápida y fulminante que cursa con fiebre alta, hipotensión ortostatica y
eritrocitosis masiva.
-La infección por P. falciparum provoca obstrucción capilar y la muerte, si no se Instaura el tratamiento con rapidez y es el que mas resistencia a farmacos presenta.
-P. vivax causa una forma mas leve de la enfermedad, P. malaria es común a muchas regiones tropicales mientras que P. ovale y P. knowlesi se observa raramente.
Vias fisiologicas de los antipaludicos
METABOLISMO DEL GRUPO HEMO
- Cloroquina
- Artemisinina
- Mefloquina
- Quinina
TRANSPORTE DE ELECTRONES
- Primaquina
- Atovacuona
TRADUCCION DE PROTEINAS
- Doxiciclina
- Tetraciclina
- Clindamicina
METABOLISMO DEL FOLATO
- Sulfadoxina-primetamina
- Proguanilo
Inhibidores del metabolismo del grupo hemo MA
Disminuye el metabolismo y la remoción, o ambos, de los hemoproductos tóxicos, lo que ocasiona aumento de su toxicidad para los plasmodios
CLOROQUINA MA
es una base débil que en su forma neutra se difunde libremente a través de la membrana de la vacuola alimentaria del parásito donde sufre protonación, lo que la hace incapaz de difundirse fuera de la vacuola.
Se enlaza con la ferriprotoporfirina IX e inhibe la polimerización del metabolito del grupo hemo.
CLOROQUINA EFS
Bloqueo AV, IC , prolongacion del intervalo QT, sidr. Stevens-johnson, neutropenia, enfermedad
extrapiramidal, convulsiones, retinopatía.
- No es relativamente toxico, a menudo causa prurito y puede exacerbar la psoriasis y porfiria.
CLOROQUINA Consideraciones terapeuticas
La mayor parte de las cepas de P. falciparum son resistentes a la cloroquina. En áfrica, Asia y Suramérica
Solo provoca la muerte de Plasmodium en etapa eritrocítica.
Se prescribe con fines terapéuticos y profilácticos, también se ha con fines suicidas.
CLOROQUINA GENERALIDADES
▪ Se concentra hasta 100 veces en los eritrocitos parasitados, comparado con los eritrocitos sanos
▪ En dosis supraterapeuticas , puede causar vómitos, retinopatía, hipotensión, confusión y la muerte
▪ Es ineficaz contra la mayoría de las cepas de P. falciparum en África, Asia y Suramérica.
▪ Sigue siendo el fármaco mas utilizado para tratar a la mayoría de las personas con paludismo por vivax, ovale, malariae, knowlesi y cepas sensibles a P. falciparum.
▪ Puede usarse con fines profilácticos para prevenir paludismo de cepas sensibles del Plasmodium.
CLOROQUINA USOS
Paludismo (todas las especies de Plasmodium)
QUININA Y QUINIDINA MA
quinina es un alcaloide que contiene un anillo de quinolina unido por medio de un carbinol secundario a otro anillo de quinuclidina y se intercala en el ADN, su isómero óptico la quinidina, tiene funciones idénticas. El efecto general de la quinina es una disminución en el crecimiento y replicación de la forma eritrocítica de los Plasmodium.
QUININA Y QUINIDINA USOS
Paludismo (en especial P. falciparum)
QUININA Y QUINIDINA EFS
Prolongacion intervalo PR y del. intervalo QT, torsade de point, complejos QRS anchos, agranulocitosis
trombocitopenia, coagulación intravascular diseminada, hemólisis, hepatotoxicidad, ototoxicidad, I. renal
CINCHONISMO: síndrome que incluye tinitus, sordera, cefalea, nausea, vomito y trastornos visuales
QUININA Y QUINIDINA CT
Mecanismo similar a cloroquina.
Quinina se intercala en el ADN
Se emplea para el tratamiento de
paludismo en etapa eritrocítica
No está indicada con fines profilácticos
MEFLOQUINA MA
A diferencia de quinina, esta no se enlaza en el ADN. Parece alterar la polimerización del grupo
hemo en los parásitos que se encuentran en el interior de los eritrocitos.
MEFLOQUINA USOS
Paludismo resistente a cloroquina
MEFLOQUINA EFS
Prolongación del intérvalo QT, convulsiones, ideación suicida, neumonitis, Molestias gastrointestinales, mareo, cefalea, insomnio, somnolencia, ansiedad
- Anomalías conducción cardíaca (bradicardia, prolongación intervalo QT y arritmias).
- Efecto neuropsiquiátrico (sueños vívidos, pesadillas, insomnio, ansiedad, depresión,
alucinaciones, convulsiones, psicosis)
MEFLOQUINA CT
Se indica con fines terapéuticos y
profilácticos (SE PUEDE USAR EN EMBARAZADAS)
ARTEMISININA MA
su acción farmacológica se relaciona con la producción de radicales libres en la vacuola alimentaria del parásito, con la inhibición subsiguiente de PfATP6, una enzima 𝐶𝑎2+ATPasa del parásito. Afectan los gametocitos en etapa eritrocítica y de esta forma disminuyen la transmisión del paludismo a partir de un ser humano infectado
FARMACO DE ELECCION CUANDO FALCIPARUM ES RESISTENTE
ARTEMISININA DERIVADOS
Artesunato
Artemeter
Dihidroartemisinina
ARTEMISININA USOS
Todas las especies de Paludismo
ARTEMISININA EFS
Anemia hemolítica, bradicardia, posibles efectos neurotóxicos
- Alteración auditiva y otros efectos neurotóxicos
- Hipoglucemia
- Se carece de datos de seguridad durante el embarazo
ARTEMISININA CT
Tratamiento de primera línea en pacientes con paludismo no complicado y complicado, en combinación con un segundo antipalúdico. TCA (artemeter-lumefantrina, artesunato-mefloquina,
artesunato-amodiaquina, dihidroartemisinina-piperazina)
Disponibles para administración oral, parenteral y supositorios
No fines profilácticos
Contraindicada en monoterapia
Son mejor tolerados
INHIBIDORES DEL TRANSPORTE DE ELECTRONES MA
Inhibe la cadena de transporte de electrones en Plasmodium
PRIMAQUINA MA
molécula que afecta la etapa hepática del paludismo causado por P. vivax y P. ovale, se prescribe para
prevenir el recrudecimiento de las infecciones. Ciertos metabolitos de la primaquina pueden causar daño oxidativo inespecífico en las mitocondrias de Plasmodium.
PRIMAQUINA USOS
P. Vivax
P. ovale
PRIMAQUINA EFS
Anemia hemolítica, metahemoglobinemia, leucopenia,
Hemólisis masiva y mortalidad en pacientes con deficiencia de G6PD.
Molestias gastrointestinales, metahemoglobinernia.
PRIMAQUINA CT
Destruye los parásitos que causan
paludismo en las etapas hepáticas y
eritrocítica.
No debe administrarse en mujeres
embarazadas
ATOVACUONA MA
análogo estructural de la ubiquinona. Inhibe la interacción entre la ubiquinona reducida y el
complejo del citocromo 𝑏𝑐1 , con lo que afecta el transporte de electrones.
ATOVACUONA USOS
Neumonía por Pneumocystis carinii
(jiroveci)
ATOVACUONA EFS
Sindrome de Stevens-Johnson, metahemoglobinemia, insuficiencia hepática, exantemas, molestias
gastrointestinales, cefalea, astenia, insomnio, tos, disnea, rinitis, fiebre.
ATOVACUONA CT
Usado frecuentemente en combinación
con proguanil o doxiciclina.
NO SE USA COMO MONOTERAPIA
DOXICICLINA
❑Isómero estructural de tetraciclina.
❑ Inhibe la síntesis de proteínas del parásito al unirse con la subunidad ribosómica 30S. Bloqueando la unión
del aminoacil ARNt al ARNm.
❑ Elevada lipofilia, le hace penetrar bien los tejidos.
❑ Presenta un gran volumen de distribución y se reabsorbe en túbulos renales y tubo digestivo. Dando una semivida larga.
❑ La biodisponibilidad oral y larga semivida la hacen muy útil.
❑ Combinada con artesunato o quinina es efectivo en infecciones causadas por Plasmodium falciparum resistente a cloroquina
TETRACICLINA
❑ Comparada con doxiciclina tienen perfiles farmacocineticos similares. Aunque esta se administra
4 veces al dia.
❑ Se puede combinar con quinina para el tratamiento
del paludismo resistente a cloroquina.
❑ No quimioprofiláctico.
CLINDAMICINA
❑ Inhibe la síntesis de proteínas mediante la unión con la subunidad 50S.
❑ En combinación con artesunato o quinina es efectivo en el tratamiento del paludismo cuando está
contraindicada la acción de tetraciclina o doxiciclina.
(Embarazadas y niños menores a 8 años)
❑ No quimioprofiláctico.
INHIBIDORES DEL METABOLISMO DE FOLATO MA
Son un tratamiento exitoso en las infecciones parasitarias relacionadas con el paludismo puesto que funcionan contra isoformas específicas del parásito como la dihidropteroato sintetasa y la dihidrofolato reductasa. Existen dos medicamentos antipalúdicos: sulfadoxina-pirimetamina y con menos frecuencia sulfaleno-pirimetamina.
SULFADOXINA-PIRIMETAMINA
❑ La sulfadoxina es un análogo del PABA que inhibe la
dihidropteroato sintentasa del parásito.
❑ La Pirimetamina es un análogo del folato que causa inhibición competitiva de la dihidrofolato reductasa del parásito.
❑ La combinación de sulfadoxina-pririmetamina funcionan de manera sinérgica.
❑ La combinacion es efectiva contra las etapas de esquizontes en sangre períférica de P. falciparum. No asi contra los gametocitos.
❑ Esta combinacion de sulfamida –pirimetamina no se usa como profilactico
❑ Riesgo de resistencia farmacológica.
PROGUANILO
❑ Derivado de pirimidinas.
❑ Inhibidor de la dihidrofolato reductasa.
❑ Actúa contra formas hepáticas de P. falciparum y P. vivax antes de la fase eritrocítica.
❑ En regiones donde no existe resistencia a la cloroquina puede encontrarse combinado.
❑ Suele tolerarse bien, pero se han dado casos de úlceras bucales, pancitopenia, trombocitopenia y granulocitopenia.
❑ Para prevención del paludismo se combina
con atovacuona.
Factores que contribuyen A LA RESISTENCIA A LOS FARMACOS
- Prescripción inapropiada de los fármacos
- Empleo de estos fármacos sin supervisión
- Inconstancia de su disponibilidad
- Inconstancia en calidad de fabricación
- Precios prohibitivos
- Mala adherencia del paciente al tratamiento por efectos adversos.
INHIBIDORES DE LA TRADUCCIÓN EFS
(Doxicilina, tetraciclina y clindamicina)
Sindrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidermica tóxica, diarrea par Clostridium difficile, hepatotoxicidad (efectos secundarios compartidos).
Seudotumor cerebral (doxiciclina y tetraciclina).
Ototoxicidad, acidosis, azoemia, aumento de las concentraciones sericas de nitrógeno ureico sanguineo, abombamiento de Ia fontanela, incremento de Ia presion intracraneal (tetraciclina) Fotosensibilidad, trastornos gastrointestinales, nasofaringitis, cambios de color de los dientes
Sulfadoxina-pirimetamina EFS
Sindrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidermica tóxica, anemia megaloblastica, trombocitopenia, hepatitis, nefrotoxicidad.
Molestias gastrointestinales, urticaria, cefalea.
Proguanilo EFS
Pancitopenia, trombocitopenia, granulocitopenia.
Ulceras bucales, molestias gastrointestinales, prurito, cefalea
AMEBIASIS
-La amebiasis (disentería amebiana), es una infección intestinal producida por Entamoeba hystolitica.
-El proceso puede ser agudo o crónico, y los pacientes presentan diversos grados de afectación, desde la ausencia de síntomas hasta una diarrea leve o una
disentería fulminante.
-El diagnostico se establece aislando E. hystolitica de las heces en fresco.
-El tratamiento va dirigido tanto al paciente con el proceso agudo como a los portadores asintomáticos, ya que E. hystolitica en estado latente puede causar
futuras infecciones en el portador u otros individuos.
Toxoplasmosis
✓ Es una enfermedad granulomatosa generalizada o del sistema nervioso central causada por el protozoo intracelular Toxoplasma gondii.
✓ La toxoplasmosis se encuentra en los seres humanos a nivel mundial y en muchas especies de animales y de aves. Los gatos son el huésped definitivo del parásito.
✓ Los humanos pueden adquirir la infección por ingestión de ooquistes desde las heces de gato o por ingestión de carne infectada o bien por infección intrauterina, transfusión o trasplante de órganos.
✓ La mayoría de las personas infectadas no presentan signos ni síntomas. En los bebés nacidos de madres infectadas y las personas con el sistema inmunitario debilitado, la toxoplasmosis puede provocar complicaciones graves.
Tripanosomiasis africana
La tripanosomiasis africana (enfermedad del sueño africana), causada por Trypanosoma brucei gambiense y ciertas cepas de Trypanosoma brucei rhodesiense. La tripanosomiasis en etapa inicial no afecta el sistema nervioso central (SNC).
La pentamidina Inhibe la sintesis de ADN, ARN, proteinas y fosfolipidos e inhibe la Dihidrofolato reductasa.
Los tripanosomas en sangre carecen de un ciclo funcional de acidos tricarboxilicos y pueden depender completamente de Ia glucolisis para Ia produccion de ATP
Algunos parasitos, como Trypanosomas, carecen de catalasa y otras enzimas capaces de degradar el peroxido de hidrogeno, por lo que son sensibles a la
toxicidad de los farmacos nitro aromaticos.
Las células de mamíferos se encuentran protegidas por sus complementos de enzimas antioxidantes, como la catalasa, glutatión peroxidasa y super6xido dismutasa.
Giardasis
Es una infección del intestino delgado producida por
el flagelado de Giardia lamblia, con frecuencia
asintomática. Se transmite por contagio directo e
indirecto por los alimentos o el agua.
Dando así un síndrome de mala absorción.
METRONIDAZOL MA
Es inactivo hasta que es reducido dentro de las células microbianas o las células del hospedador que
tienen un potencial de oxido reducción muy negativo.
La activación puede darse por una interacción con la ferredoxina reducida o con nitroreductasas
concretas. Ya activado forma compuestos cito tóxicos reducidos que se unen a las proteínas, las
membranas y el ADN de las células diana, dañándolas gravemente.
Como la PFOR (Piruvato-ferredoxina oxidoreductasa) se expresa en protozoos, pero no tiene ningún
homólogo en los sistemas de los mamíferos, este fármaco presenta una toxicidad selectiva en amebas
y organismos anaerobios.
Es activo frente a la mayoría de los protozoos del intestino, pero especialmente útil para tratar
Infecciones extraintestinales (absceso hepático) y frente a bacterias anaerobias
En amebiasis intestinal (intraluminales): Furoato de diloxanida, yodoquinol o paromomicina
METRONIDAZOL EFS
- Molestias GI, cefalea, neuropatía ocasional, sabor
metálico y nauseas. - Inhibe metabolismo de anticoagulantes orales,
interfiere en el metabolismo del alcohol “Reacción
tipo disulfiran o antabus” No administrar a
embarazadas, pacientes renales o hepáticos o con
alteraciones neurológicas.
METRONIDAZOL otros
- Por vía oral se absorbe de forma rápida y extensa, alcanzando una concentración máxima plasmática
en un tiempo de 13 horas, su semivida es de 7 horas, se une poco a proteínas plasmáticas y se
distribuye rápidamente por todo el organismo . Se metaboliza escasamente y se excreta por la orina y
en las heces. - Posee una gran actividad, tanto in vitro como in vivo, frente a Entamoeba histolytica y Tricomionas vaginalis.
- Carece de actividad hasta que sufre reducción en las células del hospedero .
*Es activado por enzimas en parásitos y bacterias anaerobias para formar compuestos citotóxicos
reducidos causando daño a proteínas, membranas y ADN microbianos.
*Posee actividad contra trofozoitos de E. hystolitica en los tejidos , pero mucho menos activo contra amibas intraluminales
TINIDAZOL
- Aprobado en el tratamiento de giardiasis, amebiasis y tricomoniasis vaginal.
- Mecanismo similar al del metronidazol.
- Beneficios: ciclo de tratamiento es breve y mejor tolerado que el metronidazol.
- Es ineficaz como luminicida
Efectos secundarios: molestias GI, y en ocasiones, percepción de sabor metálico.
No es recomendable durante primer trimestre de embarazo, lactancia y niños menores de 3 .
NITAZOXANIDA
- Tiene un espectro amplio, incluye actividad contra protozoarios, bacterias anaerobias y helmintos.
- Aprobado en USA, para la Giardiasis en niños y en la criptosporidiosis en niños y adultos.
- Mecanismos de acción: inhibe la PFOR, al ser un análogo estructural del fosfato de tiamina.
- Después de la administración oral se hidroliza a su metabolito activo: tizoxanida.
- Suele tolerarse bien y presenta pocos efectos adversos, color amarillo a las secreciones biológicas.
NIFURTIMOX
❑ Tratamiento de la tripanosomiasis americana (Enfermedad del chagas) Trypanosoma cruzy.
❑ Sufre reducción y genera radicales libres de oxigeno intracelulares, tóxicos para el parasito
❑ Forma productos intermedios reducidos en forma de radicales de aniones nitro
❑ Las células de los mamíferos están protegidos por la actividad de enzimas antioxidantes (catalasa, glutatión peroxidasa y superoxido dismutasa).
❑ Efectos secundarios: Anorexia, vómitos , perdida, de la memoria, trastornos del sueño y convulsiones.
PENTAMIDINA
M.A: inhibe la síntesis de ADN, ARN, proteínas y fosfolípidos. Inhibe la dihidrofolato reductasa.
APLICACIONES:
* Tx inicial de Tripanosomiasis africana
* TX 3-4° línea en neumonía por Pneumocystis jiroveci
* Tx de leishmaniasis visceral y la babesiosis.
Efectos adversos:
fatiga mareo, hipotensión, Pancreatitis, daño renal, hipoglucemia, mialgia.
Variedad de alteraciones hematológicas, bioquímicas y del SNC
SURAMINA
M.A: interactúa con numerosas macromoléculas para inhibir numerosas enzimas ,como GLICEROLP-Deshidrogenasa y RNA polimerasa.
APLICACIONES:
* Tx inicial de la tripanosomiasis africana
Efectos adversos: tóxica, en particular en los pacientes desnutridos. ligera albuminuria hasta
una lesión renal aguda. atrofia del nervio óptico, ceguera, insuficiencia suprarrenal,
sarpullido cutáneo, anemia hemolítica y agranulocicosis .
Reacción idiosincrásica inmediata con náuseas, vómitos, shock, convulsiones, colapso y, a veces,
la muerte.
MELARSOPROL
M.A: inhibe a la piruvato cinasa del tripanosoma, disminuye la glucolisis y la producción de ATP. Inhibe la captación de adenina y adenosina.
APLICACIONES:
* Tx de 1° línea de Tripanosomiasis africana en etapa avanzada.
Efectos adversos:
sumamente toxico
Flebitis grave
Polineuropatia
fiebre, dolor torácico y abdominal,
diarrea, infecciones conjuntivales,
vasodilatación y encefalopatía(induce
fiebre, temblor, dificultad del habla,
convulsiones , muerte)
EFLORNITINA
M.A: inhibidor selectivo e irreversible de la ornitina descarboxilasa y de la síntesis de poliaminas (espermina y esperminina).
APLICACIONES:
* Tx de la tripanosomiasis africana temprana y tardía.
Efectos adversos:
náuseas, vómitos, diarrea, neutropenia, anemia, trombocitopenia
ESTIBOGLUCONATO DE SODIO Y ANTIMONATO DE MEGLUTAMINA
M.A: se desconoce; aunque un metabolito (antimonio pentavalente) inhibe la vía glucolitica y la
oxidación de ácidos grasos. También modifica grupos SH.
APLICACIONES:
* Tx de Leishmaniosis
* Tx leishmaniasis resistente: anfotericina miltefosina
Efectos adversos:
supresión de medula ósea
prolongación del int. QT
Pancreatitis
Exantema
