11. Fármacos antivirales Flashcards
Que es un virus?
Mmo compuesto de material genetico protegido por un envoltorio proteico, que causa diversas enfermedades introduciendose como parasito en una celula para reproducirse en ella.
- Se replican intracelularmente utilizando la maquinaria de las celuas hospedadoras
- Varia dianas terapeuticas posibles
- Los antivirales mas frecuentes explotan las diferencias entre las estructuras y las funciones de las proteinas viricas y humanos para conseguir una accion antivirica selectiva
Division de los antiviricos
- Farmacos antiviricos para virus distintos al VIH
- Farmacos antiviricos para tratameinto de la infeccion por VIH
Farmacos antiviricos para tratameinto de la infeccion por VIH
Inhibidores de la transcriptasa inversa analogos de nucleosidos
Inhibidores de la transcriptasa inversa no analogos de nucleosidos
Inhibidores de la transcriptasa inversa analogos de nucleotidos
Inhibidores de la proteasa
Inhibidores de la fusion
Inhibidores del correceptor CCR5
Inhibidores de la integrasa
Farmacos antiviricos para virus distintos al VIH
Analogos de nucleosidos (Herpes virus)
Analogos de nucleotidos
Analogos de pirofosfato
Aminas triciclicas
Analogos del acido salicilico (antivirales
Interferones
Fisiologia de la replicacion viral
El virus se replica apropiandose de la maquinaria metabolica de la celula hospedadora
Los virus son un grupo heterogeneo de agentes infecciosos
Todos los virus codifican proteinas
Los virus estanpresentes en pequeñas particulas conocidas con viriones. Estan cubiertos por una capside y en algunos la capside esta rodeada por una envoltura que es una capa lipidica.
Inhibidores del acoplamiento y entrada de los virus
Maraviroc
Enfuvirtida
Antagonista de los conductos ionicos (anti-gripe) o inhibidores del desnudamiento virico (FARMACOS)
Amantadina
Rimantadina
(Son farmacos adamantamos)
Favorecen a traves de al acidez el desnudamiento viral y la exposicion de las particulas de ARN
Inhibidores de NS5A
Ledipasvir
Inhibidores de la integrasa
Raltegravir
Elvitegravir
Dolutegravir
Inhibidores de la proteasa del VIH
Darunavir
Atazanavir
Ritonavir
Inhibidores de la neuraminidasa
Zanamivir
Oseltamivir
Enzimas que necesita la replicacion del genoma
- Timidina cinasa (Fosforilacion en el caso de VHS y diana farmacologica)
- Via de novo: timidilato cinasa
Diferencia entre nucleosido y nucleotido
Nucleosido: base + azucar
Nucleotido: Base + azucar + fosfato
Maraviroc
Antagonizar la infección por cepas de VIH que utilizan CCR5 para su adhesión y entrada
Carece de actividad contra cepas de VIH que utilizan el receptor CXCR4.
Autorizado su uso en combinación con otros antirretrovirales
Enfuvirtida (T-20)
Estructura similar a un segmento de gp41, proteína del VIH que interviene en la fusión a la membrana
Reacciones locales (en el sitio de inyección) y se han asociado con neumonía bacteriana y reacciones de hipersensibilidad
Aparecen con rapidez mutaciones de resistencia en pacientes con viremia detectable
Inhibidores del desnudamiento virico (MA)
Inhibir el canal de protones M2.
Inhibidores del desnudamiento virico (EFS)
Amantadina da mareo y dificultad para concentrarse
La rimantadina es un análogo de la amantadina con mecanismo de acción antiviral similar, pero con menos efectos secundarios
Inhibidores del desnudamiento virico (GENERALIDADES)
Actividad exclusiva en el virus del gripe A, preferible de manera preventiva con alta resistencia.
Fases del virus:
- La estructura de las hemaglutininas, proteínas de envoltura viral
- La entrada de protones a través de un conducto de protones denominado M2 en la envoltura viral, lo que ocasiona disociación de las proteínas de matriz del virión del resto de las ribonucleoproteínas
Amantadina útil en el tratamiento alterno del mal de parkinson y virus de la influenza tipo A (no en catarro comun)
Inhibidores de la expresion genca viral (FARMACOS)
Telaprevir y boceprevir, el simeprevir y paritaprevir
Inhibidores de la expresion genica viral (MA)
Inhiben la codificacion NS3/4A, esencial para el desdoblamiento de diversas poliproteínas.
El primer paso en la expresión génica consiste en la traducción del genoma viral, su producto son poliproteína.
El VHC codifica una proteasa que recibe el nombre de NS3/4A.
Utilidad: VHC
*No son monoterapia y puede surgir resistencias
Inhibidores de la polimerasa
Son inhibidores de la replicacion viral
La polimerasa es una enzima necesaria para la replicación de los genomas virales.
Difieren en varias formas de las polimerasas humanas, lo que las convierte en excelentes objetivos farmacológicos para el tratamiento antiviral.
Se dividen en análogos de nucleósidos y inhibidores no nucleósidos.
Los análogos nucleósidos inhiben polimerasas al competir con el sustrato trifosfato natural o se incorporan en la cadena creciente de ADN o ARN, casi siempre al terminar su elongación.
Las enzimas celulares fosforilan con mayor eficiencia los análogos nucleósidos.
Análogos de nucleósidos y nucleótidos con actividad contra:
Enfermedades: el virus del herpes, herpes genital, herpes zoster, citomegalovirus
Se caracterizan por un periodo de latencia, del cual no existe fármacos para ello
Enzimas necesarias:
- Polimerasa
- Timidina cinasa
Aciclovir [Actividad antiviridica]
Base de guanidina fijada a un anillo glucídico
- Inhibe competitiva de la dGTP
- Finalizador de cadena de ADN
- Complejo de terminación
Aciclovir [FC]
- Vía oral, intravenoso o tópica
- Biodisponibilidad oral pobre pero es la principal via de administracion
- Unión a proteínas escasa
- Pasa barreras LCR y placentaria
- Escaso metabolismo hepático
- Se elimina por la orina
- Darlo lo mas precozmente
Aciclovir [EFS]
- Oral es seguro
- Intravenosa: flebitis, nauseas, vomito, exantema cutáneo, diaforesis
- 5-10% nefropatía
- 1% síntomas neurológicos
Aciclovir [indicaciones]
- Herpes
- Encefalitis
- Varicela zoster
- No es util en Citomegalovirus y Epstein Barr
- Resistencia farmacológica ocurre en 5 a 10%
Valaciclovir [Actividad antiviridica]
Profarmaco de aciclovir
Valaciclovir [FC]
- Absorción rápida por vía oral
- Biodisponibilidad de 3-5 veces mas que el aciclovir
- Es hidrolizado obteniendo: valina y aciclovir
Valaciclovir [EFS]
Similar al aciclovir
- Síndrome urémico hemolítico
Valaciclovir [Indicaciones]
Igual que el aciclovir
- Prevención CMV
Penciclovir y Famciclovir [Actividad antiviridica]
Penciclovir análogo de la guanina y el famciclovir pro fármaco
Penciclovir y Famciclovir [FC]
- Excelente absorción por vía oral (70%), mas el famciclovir
- Semivida corta, pero estable en concentraciones intracelulares
- Metabolismo hepático
- Eliminación renal
Penciclovir y Famciclovir [EFS]
Cefalea, nauseas, vomito sin toxicidad hepática ni hematológica
*Tolerado mas en crema
Penciclovir y Famciclovir [Indicaciones]
Herpes
Varicela zoster
Hay resistencia cruzada con el aciclovir
Penciclovir (pomadas)
Famciclovir en HCV y herpes zoster
Penciclovir en aftas (ulceras) causadas por HCV.
Ganciclovir [Actividad antiviridica]
Contiene un grupo 3´-CHOH Ausente en el aciclovir similar a la desoxiguanosina (por ello es mas toxica)
Contiene una guanina, mayor afinidad a la timinidasas
Ganciclovir [FC]
- Administrarse por vía oral o endovenoso,
- Escasa biodisponibilidad por vía oral
- Distribución amplia por el organismo
- Semivida 2-4 horas
- Eliminación renal
Ganciclovir [EFS]
- Toxicidad medular reversible
- Fiebre, exantema cutáneo y elevación de enzimas hepáticas
- Rara alteraciones neurológicas y de función renal
- Mielosupresion y neutrocitopenia
- Se sintetizo como análogo del aciclovir pero es muy toxico
Ganciclovir [Indicaciones]
10 veces superior al aciclovir en CMV en pacientes con VIH, es mas toxico que el aciclovir
Desoxiguanosina causa de su toxicidad
Valganciclovir [Actividad antiviridica]
Pro fármaco del ganciclovir
Valganciclovir [FC]
- Disponibilidad oral mayor al ganciclovir
- Menos dosis que el ganciclovir
- Luego de absorbido es igual que el ganciclovir
Valganciclovir [EFS]
Similar al ganciclovir, pero tiene mayor eficaci y menos efectos adversos.
Valganciclovir [Indicaciones]
Igual que el ganciclovir
cidofovir
Un nucleótido mas que un análogo nucleósido.
No requiere de cinasas virales para su fosforilación
Se administra exclusivamente por vía intravenosa
Útil en retinitis por HCMV en pacientes con VIH/sida
Semivida intracelular larga; eliminación renal por lo que debe administrarse en forma simultanea con probenecid (Inhibidor del transportador de aniones del túbulo proximal y, por tanto, disminuye la excreción de cidofovir).
La nefrotoxicidad es uno de los principales efectos adversos, por lo que debe indicarse con precaución.
Análogos de nucleósidos y nucleótidos con actividad contra el VIH [MA]
- Las dianas farmacológicas son las enzima: transcriptasa inversa, integrasa y proteasa
- La transcriptasa inversa es una polimerasa de ADN, que copia el ADN y ARN.
- El ADN viral se integra en el genoma del hospedero mediante una integrasa viral.
- La proteasa desdobla las proteínas virales durante el ensamblaje y maduración.
*Los mecanimos de accion actuan principalmente en esas tres enzimas
Analogos de nucleosidos
- Todos los análogos nucleósidos deben activarse por fosforilación hasta la forma trifosfato. Inhiben la polimerasa (transcriptasa inversa) al competir con el sustrato trifosfato natural; estos análogos suelen incorporarse en la cadena creciente de ADN o ARN, donde a menudo terminan la elongación. Función sobre el virus en replicación.
- La selectividad depende de la eficiencia de las enzimas virales que fosforilan el fármaco, comparadas con las enzimas celulares, además de la potencia y eficacia para inhibir la síntesis de ADN vira, comparada con las funciones celulares.
Prototipo de los analogos de nucleosidos
Zidovudina (azidotimidina [AZT])
Zidovudina (azidotimidina [AZT])
Sufre alteración en un radical azúcar.
El AZT es un sustrato para la timidina cinasa celular.
AZT fosforilado en casi todas las células del organismo en división, no solo en las células infectadas.
La resistencia de alta intensidad se asocia con la acumulación de diferentes mutaciones en los genes que codifican la transcriptasa inversa.
La toxicidad por AZT es un problema clínico grave, por lo que debe administrarse en dosis mas bajas de las necesarias para lograr su máxima eficacia. En particular, la AZT causa supresión de la medula ósea, que se manifiesta con neutropenia y anemia
*Si el paciente no acepta transfuciones de sangre, no se recomienda su uso.
Que es ITIAN?
Inhibidores de transcriptasa inversa analogos de nucleosidos
Ejemplos:
- Zidovudina (ATZ)
- Estavudina (d4T)
- Zalcitabina (ddC)
- Lamivudina (3TC)
- Emtricitabina (FTC)
- Didanosina (ddl)
- Abacavir
- Tenofovir disoproxil
Otros análogos nucleósidos con actividad contra VIH, con mecanismos de resistencia similar a los de AZT
Tienen mecanismos de acción y resistencia similares a los de AZT.
La mayor toxicidad puede deberse, al menos en parte, a la inhibición de la polimerasa de ADN mitocondrial por los trifosfatos de los fármacos, pero varían de un medicamento a otro
hay una selectivida de los nucleosido ya sea a la cinasa que los fosforila, ejemplo:
- Aciclovir: trata a la cinasa celular viral
- Zidovudina: mas a la piridin cinasa celular
Zidovudina (AZT) [EFS y Ds]
EFS:
MIELOSUPRESION (Anemia, leucopenia, neutropenia) nauseas, diarrea, dispepsia, dolor abdominal, miopatia y acidosis láctica con esteatosis hepática.
Ds:
Bloquea la formación ADN viridico
Lamivudina (·3TC) y Emtricitabina (FTC) [EFS y Ds]
EFS:
Bien tolerada, los efectos son diarrea, astenia, cefalea, nauseas y vomito
Ds:
Buena actividad inhibitoria para el VIH 1 y 2
Su actividad es mas intensa en células mononucleares
Didanosina (ddl) [EFS y Ds]
EFS:
Pancreatitis, neuropatía periférica, lipodistrofia, diarrea, nauseas, vomito, hiperuricemia y alteraciones de las enzimas hepáticas, acidosis láctica a veces mortal
Ds:
Reduce la absorción con los alimentos
Estavudina (d4t) [EFS y Ds]
EFS:
Asociados a la actividad mitocondrial como neuropatía periférica, lipodistrofia, acidosis láctica y esteatosis hepática, hepatotoxicidad, pancreatitis, nauseas y vomito, erupción cutáneas e hiperlipidemia
Ds:
Existe sensibilidad cruzada
Zalcitabina (ddC) [EFS]
Neuropatía periférica, pancreatitis, ulcera orales y esofagitis, aumento de transaminasas y estatosis hepática, lipodistrofia
Abacavir (ABC) [EFS]
Hipersensibilidad que arriesga la vida
Análogos nucleósidos y nucleótidos con actividad contra HBV
3TC/FTC y tenofovir se usan en pacientes con infección por VHB cr6nica y evidencia de la replicación activa del virus.
Se han aprobado tres análogos nucleósidos adicionales para el HBV: adefovir, que al igual que cidofovir y tenofovir, es un fosfato nucleósido; telbivudina, que consiste simplemente en L-timidina; y entacavir, un análogo de desoxiguanosina poco frecuente utilizado contra HBV
Análogos nucleósidos y nucleótidos con actividad contra HCV (Sofosbuvir) [CARACTERISTICAS]
Contiene uracilo, profármaco sin citotoxicidad, incluida la incluye toxicidad mitocondrial.
No requiere la activación mediante enzimas celulares o virales.
Análogos nucleósidos y nucleótidos con actividad contra HCV (Sofosbuvir) [TERAPEUTICA]
Efectivo para inhibir la polimerasa de ARN de HCV y la replicación genómica.
Inhibidores no nucleósidos de Ia polimerasa de ADN (foscarnet, acido fosfonofórmico [PFA])
[CARACTERISTICAS]
Tratamiento de ciertas infecciones graves por HSV y citomegalovirus, cuando el aciclovir o ganciclovir no han tenido éxito
Inhibidores no nucleósidos de Ia polimerasa de ADN (foscarnet, acido fosfonofórmico [PFA])
[TERAPEUTICA]
Mala biodisponibilidad oral y baja solubilidad; la afección renal es un efecto toxico limitante de la dosis
Inhibidores no nucleósidos de la polimerasa de ARN con actividad contra HCV (Dasabuvir) [CARACTERISTICAS]
Inhibe el inicio de la síntesis del ARN de HCV.
Potente sobre ciertos genotipos del HCV, pero surge con rapidez la resistencia en monoterapia
Inhibidores no nucleósidos de la polimerasa de ARN con actividad contra HCV (Dasabuvir) [TERAPEUTICA]
Útil en combinación con paritaprevir (inhibidor de la proteasa del HCV) y ombitasvir
inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa
FARMACOS:
Efavirenz, nevirapina, delavirdina, etravirina y rilpivirina.
MA:
Inhiben sus blancos farmacológicos de forma directa, sin necesidad de modificaciones químicas.
FC:
Buena biodisponibilidad oral y sus efectos secundarios (principalmente exantema) suelen ser menos graves.
RESISTENCIA:
Desarrollan resistencia con rapidez; por lo que se prescriben en combinación con otros.
EFS:
Los tratamientos que contienen efavirenz se asocian con efectos secundarios neuropsiquiátricos
INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA INVERSA NO NUCLEOSIDICOS (ITINN)
Solo inhiben al VIH 1.
No son similares estructuralmente
Inhibe la ADN-polimerasa dependiente de ADN y ARN
FARAMACOS:
Efavirenz, neviparina
Efavirenz EFS y Ds
EFS:
Erupción cutánea y síntomas del sistema nervioso
Ds:
Semivida larga
Neviparina EFS y Ds
EFS
Exantema cutáneo y hepatotoxicidad esporádicamente Steven Johnson
Ds
Induce la actividad metabólica
Inhibición de la replicación del genoma viral: otros mecanismos
- lnhibidores de NS5A con actividad contra HCV
- Inhibidores de Ia integrasa de VIH
lnhibidores de NS5A con actividad contra HCV
FARMACOS
Ledipasvir (combínado con sofosbuvir) y ombitasvir (combinado con paritaprevir y dasabuvir)
MA
NS5A es una proteína viral enigmática, esencial para la replicación del genoma viral
Inhibidores de Ia integrasa de VIH
FARMACOS
Raltegravir (el primero de su clase), elvitegravir y dolutegravir
MA
Ensambla secuencias en los extremos del ADN de VIH, desdobla los nucleótidos en cada extremo 3’ de la cadena, transfiere dichas cadenas al ADN celular y produce el enlace covalente del ADN del VIH con el ADN al que se unir.
Inhibición de Ia maduración viral
Las células infectadas con VIH y expuestas a inhibidores de la proteasa continúan produciendo proteínas virales, pero estas proteínas no se procesan de manera eficiente.
Los principales efectos secundarios de atazanavir son hiperbilinubinemia indirecta e ictericia. Darunavir contiene un radical sulfonamida y su principal efecto secundario es exantema. Todos los inhibidores de Ia proteasa alteran Ia distribución de grasa y provocan alteraciones metabólicas, por lo que se ha limitado su prescripción
Inhibidores de la proteasa
La proteasa del VIH desdobla poliproteínas gag y gag-pol para producir otras proteínas funcionales de la cápside y enzimas virales
FARMACOS:
Amprenavir, Saquinavir, Lopinavir, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Atazanavir, Tipranavir
En El Salvador se usa una combinacion de Lopinavir y Ritonavir
- Produce roturas en las proteínas precursoras viridicas durante la gemación
- La utilización del ritonavir como potencializador del resto de la familia porque inhibe la citocromo p450.
- El ritonavir (prototipo) es combinado con otros de la misma familia para potenciar sus acciones farmacológicas
- No utilizados en patologías hepáticas
Saquinavir EFS y Ds
EFS
Nauseas , diarrea, vomito, flatulencia y dolor abdominal
Ds
Formulación en capsula de gelatina
Actúa directamente sobre la enzima vírica diana sin activación metabólica
Ritonavir EFS y Ds
EFS
Diarrea, nauseas, vomito, astenia, alteración del gusto parestesia circumoral y periférica, lipodistrofia, hiperltrigliceridemia y colesterolemia resistencia a la insulina y alteraciones de las enzimas hepáticas.
Ds
Hace que la enzima sea incapaz de procesar el precursor de las partículas de VIH
Primero aprobado (mayor resistencia)
Potenciador farmacocinética
Indinavir EFS y Ds
EFS:
Hiperbilirrubinemia indirecta, dolor lumbar, con hematuria o sin ella, por nefrolitiasis, erupción cutánea, piel seca, alteraciones en la distribución de la grasa, hiperlipidemia e hiperglicemia.
Ds:
Da su metabolismo 7 sustancias de escasa acción
Los alimentos disminuyen su absorción
Nelfinavir Ds
Único que no potencializa farmacocineticamente el ritonavir.
Si uso debe estar basado en estudios de resistencia
Amprenavir EFS y Ds
EFS:
Cefalea, vomito, diarrea, parestesias en la boca, exantema, Steven Johnson, hiperglicemia, anemia hemolítica y sangrados
Ds:
No dar en menores de tres años
Lopinavir/ritonavir EFS y Ds
EFS:
Diarrea, cefalea, astenia, nauseas y vomito, incremento del colesterol sérico exantema, pancreatitis, hiperglicemia, cetoacidosis diabética y hepatitis.
Ds:
Refrigerar
INHIBIDORES DE LA LIBERACION VIRIDICA (antigripales)
Inhibe específicamente la neuroaminidasas, molécula que permite entrar y salir de las células al virus de la gripe tipo A y B
Zanamivir se administra por vía inhalada (difusión del 15 -20%) y oseltamivir por vía oral o inyectada (difusión del 70%)
Con el zanamivir el 5% presentan complicaciones como el broncoespasmo, en el oseltamivir es hasta el 10% presentando nauseas y vomito.
Acortan la duración de la gripe hasta 1-1.5 días si se administra en las primeras 48 horas, o reduce complicaciones como otitis y sinusitis PERO NO EN CASO DE NEUMONIAS
REVISAR TABLA DE DIAPOSITIVA
n-docosanol UTILIDAD
Actividad contra HSV y ciertos virus envueltos de indicación tópica
n-docosanol MA
Desactivan la infectividad del virión, actúa entre las etapas de acoplamiento del HSV y la de traducción de proteínas virales, con algunos efectos en la entrada del virus con ciertas dosis.
Ribavirina UTILIDAD
Aerosol para infecciones graves por el virus sincitial respiratorio (RSV) y por vía oral, en combinación para la infección crónica por HCV
Ribavirina MA
Se fosforila para su efecto clínico e inactiva enzimas (efecto toxico anemia)
Molnupiravir [anti sars-coV-2]
Profármaco que al biotransformarse se une polimerasa del ARN viral lo incorpora al genoma viral lo que da errores en la replicación viral, conocido inductor de mutagénesis en el ARN viral.
Indicaciones: mayores de 18 años, COVID-19 + leve a moderado, riesgo de hospitalización o muerte y dentro de los 5 días posteriores a la aparición de síntomas.
Limitaciones: pacientes con COVID-19 grave, embarazo y lactancia.
Duración: 5 días.
Efectos adversos: diarrea, nauseas y mareos
Beneficio: Se estima 60 hospitalizaciones menos por cada 1000 paciente
Remdesivir [anti sars-coV-2]
Profármaco del nucleótido adenosina que bloquea la enzima ARN polimerasa dependiente de ARN.
Utilidad: Neumonía por COVID-19 o COVID grave.
Indicaciones: se inicia en los 7 días siguientes a los primeros síntomas y se administra una vez al día durante 3 a 5 días por vía endovenosa.
Efectos adversos: Hipersensibilidad, incluidas las reacciones anafilácticas y las relacionadas con la perfusión, elevación de transaminasas.
Paxlovid [anti sars-coV-2]
El principio activo Nirmatrelvir bloquea la actividad de una enzima ARN polimerasa o inhibidor de la proteasa 3CLpro, responsable de escindir las poliproteínas 1A y 1AB del SARS-CoV-2. El Ritonavir, ralentiza la degradación del Nirmatrelvir.
Indicado: mayores de 12 años con COVID-19 de leva a moderado y suplemento de oxigeno.
Administración: por 5 días por vía oral, se inicia lo antes posible tras el diagnóstico de COVID-19 y dentro de los 5 días posteriores al inicio de los síntomas.
Contraindicado: Hipersensibilidad y se considera inductor hepático.
2º farmacos mas utilizado contra el VIH
Inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa inversa
