18. Cancer Flashcards
CAUSAS DEL CANCER.
■ La incidencia, la distribución geográfica y el comportamiento de tipos específicos de cáncer están relacionados con múltiples factores incluidos el sexo, la edad, la raza, la predisposición genética y la exposición a carcinógenos ambientales. De estos factores, la exposición ambiental es probablemente la más importante.
■ Varios virus han sido implicados en la etiología de diversos cánceres humanos. Por ejemplo, la hepatitis B (HBV) y la hepatitis C (HCV) están asociadas con el desarrollo de cáncer hepatocelular; el HIV está asociado con linfomas de Hodgkin y no Hodgkin; el virus del papiloma humano (VPH).
■ Se conocen genes celulares que son homólogos a los genes transformantes de los retrovirus, una familia de virus RNA, e inducen la transformación oncogénica. Oncogenes, codifican factores de crecimiento específicos y sus correspondientes receptores.
Definición de cancer
El cáncer es una enfermedad de la proliferación celular, en el cual las células normales se transforman en células con trastornos de la regulación del crecimiento. Las células neoplásicas compiten con las células normales por energía y nutrición, ocasionando deterioro de la función normal de los órganos.
Tres pasos principales en la Carcinogénesis y proliferación celular.
transformación, proliferación y metástasis.
Transformación
Denota un cambio en el fenotipo de una célula con crecimiento normal a una célula con alteración en Ia regulación del crecimiento.
- Cambios genéticos no letales (mutaciones).
- Cambios epigenéticos (cambios hereditarios que no altera la secuencia de ADN)
Proliferación:
el incremento en el numero de células.
Fracción de crecimiento (razón del numero de células que se encuentran en proliferación hasta el numero total de células en el tumor). Muchos fármacos antineoplásicos son citotóxicos que actúan sobre las células en división.
Metástasis:
■ células cancerosas pueden adquirir la capacidad de invadir tejidos y a todo el organismo. Las células tumorales deben adquirir mutaciones o cambios epigenéticos que permiten la invasión a tejidos y vasos sanguíneos, sembrando las cavidades y diseminándose a través de vasos linfáticos y vasos sanguíneos.
■ A menudo, aunque el tumor primario puede responder bien a la quimioterapia, las células metastásicas responden mal. Así, la diseminación metastásica típicamente representa un dato de mal pronostico.
El ciclo celular se divide en cuatro fases.
■ La división celular en dos células hijas idénticas ocurre durante Ia mitosis (fase M). Las células entran en Ia fase G1, se caracterizan por metabolismo activo en ausencia de síntesis de ADN. Las células replican su ADN durante Ia fase de síntesis (S). Después de completar Ia fase S, Ia célula prepara Ia mitosis durante Ia fase G2.
■ Los inhibidores de Ia función de los microtúbulos afecta a las células en fase M; los glucocorticoides afectan las células en fase G1; los antimetabolitos y los inhibidores de Ia vía del folato afectan las células en fase S; los antibióticos antitumorales afectan las células en etapa G2; los inhibidores de Ia topoisomerasa afectan las células en lase S y G2. Los agentes alquilantes y los compuestos con platino afectan Ia función celular en todas las fases y por tanto, son inespecíficos del ciclo celular.
MECANISMOS DE RESISTENCIA FARMACOLOGICA.
■ Causas genéticas de resistencia a fármacos.
■ Los mecanismos genéticos de resistencia pueden originarse de cambios cromosómicos o extra cromosómicos (episómicos) y de intercambio en el material genético. Transmisión vertical y transmisión horizontal.
■ Insensibilidad a Ia apoptosis. Las mutaciones en proteínas fundamentales relacionadas con el control de la apoptosis, como p53 y Bcl-2 pueden ocasionar incapacidad para inducir respuesta apoptótica ante el daño del ADN y, por tanto, pueden reducir la sensibilidad de las células tumorales a muchos fármacos anticancerosos.
FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS FÁRMACOS QUIMIOTERAPÉUTICOS DEL CÁNCER.
AGENTES ALQUILANTES Y NO ALQUILANTES
AGENTES ALQUILANTES
■ efectos citotóxicos mediante la transferencia de sus grupos alquilo a diversos constituyentes celulares. La alquilación del ADN dentro del núcleo probablemente represente la principal interacción que conduce a la muerte celular.
■ Resistencia adquirida a los agentes alquilantes puede implicar una mayor capacidad para reparar lesiones de ADN a través de una mayor expresión y actividad de las enzimas de reparación del ADN.
■ Efectos adversos. Por lo general están relacionados con la dosis y ocurren principalmente en tejidos que crecen de manera muy rápida, como la médula ósea (mielosupresión), el tracto gastrointestinal (diarrea) y el sistema reproductivo.
AGENTES ALQUILANTES NO CLÁSICOS.
■ Procarbazina. (Derivado de metilhidrazina activo por vía oral)
USO: linfoma Hodgkin y no Hodgkin, tumores cerebrales.
MA: inhibe la biosíntesis de ADN, ARN y proteínas; prolonga la interfase; y produce rupturas cromosómicas.
■ Dacarbazina
MA: activación metabólica en el hígado por N-desmetilación oxidativa al derivado de monometilo, que genera un ion de metilcarbono que se cree que es la especie citotóxica clave.
- vía parenteral
USO: tratamiento del melanoma maligno, el linfoma de Hodgkin, los sarcomas de tejidos blandos y el neuroblastoma.
ANÁLOGOS DE PLATINO
MA: Destruyen las células tumorales en todas las etapas del ciclo celular y unen el ADN a través de la formación de enlaces cruzados intracatenarios e intercalados, lo que conduce a la inhibición de la síntesis y la función del ADN. se ha demostrado que se unen a proteínas tanto citoplásmicas como nucleares, lo que también puede contribuir a sus efectos citotóxicos y antitumorales.
■ Cisplatino (actividad antitumoral)
USO: tumores sólidos, cáncer de pulmón no microcítico y de células pequeñas, cáncer esofágico y gástrico, colangiocarcinoma, cáncer de cabeza y cuello y cáncer genitourinario; en particular cáncer testicular, ovárico y de vejiga. Cuando se usa en regímenes combinados, la terapia basada en cisplatino ha conducido a la cura del cáncer testicular no seminomatoso.
■ Carboplatino es un análogo de platino de segunda generación similar al cisplatino.
- Tiene menos toxicidad renal y gastrointestinal. Su principal toxicidad limitante de la dosis es la mielosupresión.
■ Oxaliplatino es un análogo de diaminociclohexano platino de tercera generación. Su mecanismo de acción y farmacología clínica son idénticos a los de cisplatino y carboplatino.
ANTIMETABOLITOS
ANTIFOLATOS:
■ Metotrexato
(análogo de ácido fólico que se une con alta afinidad al sitio catalítico activo de la dihidrofolato reductasa (DHFR). )
MA: inhibición de la síntesis de tetrahidrofolato (THF), el transportador clave de un solo carbono para procesos enzimáticos implicados en la síntesis de novo del timidilato, nucleótidos de purina y los aminoácidos serina y metionina. La inhibición de estos procesos metabólicos interfiere con la formación de ADN, ARN y proteínas celulares clave.
Mecanismos de resistencia:
1) disminución del transporte del fármaco a través del transportador reducido de folato,
2) disminución de la formación de poliglutamatos,
3) niveles aumentados de la enzima objetivo DHFR a través de la amplificación del gen y otros mecanismos genéticos
4) proteína DHFR alterada con afinidad reducida por Metotrexato.
■ Pemetrexed,
(análogo antifolato de pirrolopirimidina)
MA: inhibición de la timidilato sintasa (TS).
USO: en combinación con cisplatino en el tratamiento del mesotelioma.
EFS: mielosupresión, erupción cutánea, mucositis, diarrea.
*Es de destacar que se ha demostrado que la suplementación de vitaminas con ácido fólico y vitamina B12 reduce significativamente las toxicidades asociadas con pemetrexed, sin interferir con la eficacia clínica.
FLUOROPIRIMIDINAS
■ 5-fluorouracilo (5-FU),
- (requiere activación a través de una serie compleja de reacciones enzimáticas a los metabolitos de ribosilo y deoxiribosil nucleótido)
- USO: tratamiento del cáncer colorrectal, como terapia adyuvante Y enfermedad avanzada. También tiene actividad contra tumores sólidos, incluidos cánceres de mama, estómago, páncreas, esófago, hígado, cabeza y cuello, y ano.
-EFS: mielosupresión, toxicidad gastrointestinal en forma de mucositis y diarrea, toxicidad cutánea y neurotoxicidad.
■ Capecitabina,
(profármaco de carbamato de fluoropirimidina con 70-80% de biodisponibilidad oral)
- Al igual que con el 5-FU, la capecitabina es inactiva en su forma original y experimenta un metabolismo extenso en el hígado por la enzima carboxilesterasa a un intermediario, 5’-desoxi-5-fluorocitidina.
- Se hidroliza por timidina fosforilasa a 5-FU directamente en el tumor.
- La expresión de timidina fosforilasa ha demostrado ser significativamente más alta en una amplia gama de tumores sólidos que en el tejido normal correspondiente, particularmente en cáncer de mama y cáncer colorrectal.
ANÁLOGOS DE DEOXICTITIDINA.
■ Citarabina,
- antimetabolito específico de la fase S que se convierte por la desoxicitidina cinasa en el 5’-mononucleótido. Ara-CMP se metaboliza adicionalmente a los metabolitos difosfato y trifosfato, y se piensa que el trifosfato ara-CTP es el principal metabolito citotóxico.
MA: Resulta en el bloqueo de la síntesis de ADN y la reparación del ADN, respectivamente. Este metabolito también se incorpora en el ARN y el ADN. La incorporación en el DNA conduce a la interferencia con el alargamiento de la cadena.
USO: neoplasias malignas hematológicas, que incluyen leucemia mielógena aguda y linfoma no Hodgkin. *Este agente no tiene absolutamente actividad en tumores sólidos.
■ Gemcitabina,
- análogo desoxicitidina sustituido con flúor, fosforilatado inicialmente por la enzima desoxicitidina cinasa a la forma de monofosfato y luego por otras nucleósido cinasas a las formas de nucleótido difosfato y trifosfato.
MA: Bloqueo de la síntesis de ADN y la reparación del ADN; y la incorporación de gemcitabina trifosfato en el ADN, lo que conduce a la inhibición de la síntesis y la función del ADN.
USO: tumores sólidos y tumores malignos hematológicos. Ahora se usa ampliamente para tratar una amplia gama de tumores malignos, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, sarcoma de tejidos blandos y linfoma no Hodgkin.
