Pharmacocinétique 1 Flashcards
Qu’est-ce que la pharmacocinétique (PK) ?
C’est l’étude du devenir d’une substance active (SA) contenue dans un médicament en fonctinon du temps dans un système (biologique) auquel il a été administré
Que nécessite donc la PK ?
Elle nécessite le dosage de la SA dans les milieux biologiques expl : sang, plasma, urines, tissus, autres liquides de l’organisme (LCR), …
Que décrit au plan qualitatif, la PK d’une SA d’un médicament ?
4 phases selon l’acronyme ADME :
- Absorption
- Distribution
- Métabolisme
- Excrétion
dont les deux dernières phases représentent l’élimination
Au plan quantitatif, comment est décrite la PK d’une SA contenue dans un médicament ?
Elle est décrite par le calcul des paramètres pharmacocinétiques caractérisant les différentes phases de son Absorption, Distribution et Elimination
Quel est l’autre dénomination de susbtance active d’un médicament ?
C’est le principe actif
Qu’analyse donc la pharmacocinétique (PK) et quel est son équivalent contraire ?
La pharmacocinétique analyse l’effet de l’organisme sur le médicament dont la cible est les concentrations alors que la pharmacodynamique (PD) décrit l’effet du médicament sur l’organisme (réponse thérapeutique, toxique) dont la cible est l’action des médicaments
Quand mesure-t-on la PK au cours du développement des médicaments ?
Elle est présente dans toutes les étapes des médicaments : dans les études cellulaires (in vitro), chez les animaux (toxicocinétique), chez les hommes (Phase I (Tolérance/PK), 2 et 3 (bénéfice/risque et relation PK-PD)) et après la mise sur le marché dans la phase 4 (pharmacovigilance)
Qu’est-ce que le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) ?
C’est un document décrivant la totalité des caractéristiques concernant le médicament
Quelles propriétés pharmacocinétiques informe le RCP et donner l’exemple du paracétamol ?
A combien de temps, considérons-nous que le médicament s’est diffusé dans toute la circulation sanguine dans une intraveineuse ?
A partir de 5 minutes
Quand intervient la distribution d’un médicament dans la circulation sanguine ?
Elle intervient une fois dans la circulation sanguine
Que représente la phase de distribution ?
- le devenir de la SA dans le sang : distribution systémique
- le passage de la SA depuis le sang vers les tissus : distribution tissulaire
Que caractérise la distribution systémique ?
La répartition de la SA dans l’ensemble de l’espace vasculaire, dans le sang, la SA existe sous plusieurs formes
Sous quelles formes existe la SA dans le sang ?
- libre : forme pharmacologiquement active et diffusible
- liée : forme de “transport” dans le sang, non active, faiblement diffusible
A quoi peut donc être liée la SA ?
- fréquemment aux protéines plasmatiques (ALBUMINE, alpha 1-glycoprotéine acide, …)
- plus rarement aux cellules du sang (hématies, leucocytes)
Quelle notion définissons-nous à travers l’existence de ces deux formes de la SA dans le sang ?
On définit ainsi la fraction libre F u (u = unbound = non lié) de la SA non liée aux protéines plasmatiques (P) dans l’espace vasculaire, de formule
De quoi dépend la liaison de la SA aux protéines plasmatiques ?
Que se passe-t-il si la concentration de substance active plasmatique est élevée ?
Elle peut saturer l’ensemble des sites de fixation sur les protéines plasmatiques et conduire à augmenter F u et donc de l’effet pharmacologique
Qu’influence la liaison aux protéines plasmatiques ?
Que présente tout organe en terme de distribution tissulaire ?
Tout organe présente un courant d’entrée de la SA (flux artériel) et un courant de sortie (flux veineux)
Que pouvons-nous affirmer lors de l’arrivée de la SA dans un organe, au niveau des concentrations en entrée (artériel) et sortie (veineux) ?
Lors de l’arrivée de la SA dans un organe, si sa concentration au niveau veineux (C v) est moindre que celle observée au niveau artériel (C a), cela signifie que la SA se distribue dans l’organe
Que va pouvoir faire le médicament alors distribué dans l’organe ?
Il va pouvoir se lier à d’éventuelles cibles moléculaires (récepteurs) pour y engendrer l’effet pharmacologique
Dans les tissus, quelles sont les formes actives des SA ?
De quoi dépendent les modalités de distribution tissulaire ?
Quelles propriétés physico-chimiques influencent les modalités de distribution tissulaire ?
Quelles propriétés physiologiques et biologques de l’organisme influencent les modalités de distribution tissulaire ?
Qu’est-ce qui favorise alors la distribution tissulaire ?
Quel pourcentage du poids corporel représente l’eau corporelle
60% de ce dernier
Quel est le rôle de l’espace de l’eau corporelle dans la distribution ?
Essentiel pour définir l’importance de la distribution d’une molécule hydrophobe
Quel pourcentage du poids corporel représente les espaces tissulaires ?
40%
Quels sont les différents espaces tissulaires et quels sont leur rôle dans la distribution ?
Que se passe-t-il lorsque les médicements se distribuent intensément dans les espaces tissulaires ?
Leurs volumes de distribution peuvent atteindre des valeurs très élevées
Quels sont les différents facteurs de variabilité de la distribution tissulaire de la SA ?
Combien de types d’élimination de la SA existe-t-il ?
Quel est le principal organe doté d’une puissante activité métabolique ?
C’est le foie
Par quoi est favorisée la puissante activité métabolique hépatique ?
Par un débit vasculaire d’entrée et de sortie très élevé
Quel est l’objectif du métabolisme ?
Généralement de transformer la structure moléculaire de la SA par la mise en jeu de plusieurs types d’outils spécialisés, les enzymes, qui catalysent des réactions chimiques classées en 2 groupes (phase 1 et phase 2) et permettent de créer une nouvelle structure moléculaire : le métabolite
Quel problème rencontrons-nous avec les médicaments présentant une lipophilie élevée ?
Ils ne peuvent être excrétés directement dans les excrétas (fèces et urines)
Comment alors éliminer ces médicaments ?
Grâce au métabolisme
Combien de combinaisons de réactions (phase 1 et 2) sont possibles ?
Quelles sont les conséquences du métabolisme ? (ce qu’elle produit en gros)
- des métabolites inactifs par inactivation pharmacologique de la SA
- des métabolites hydrosolubles pour favoriser son excrétion par la bile ou les urines
- des métabolites actifs par activation pharmacologique, introduits en tant que prodrogue
- des métabolites toxiques présentant un risque
Quelles sont les réactions chimiques de la phase 1 ?
L’oxydation, l’hydrolyse, la réduction et la déalkylation
Quelles sont les réactions chimiques de la phase 2 ?
Réactions de conjugaison : transfert sur la SA ou ses métabolites issus ou non de la phase 1, de molécules majoritairement polaires à l’aide de transférases, ayant pour rôle de solubilisation de la SA favorisant l’excrétion
Quelles sont les principales enzymes de phase 1 ?
- estérases (hydrolyse)
- monoamine-oxydases (MAO) (déamination)
- mono-oxygénases (oxydation, réduction, déalkylation déamination, hydroxylation…)
Dans quoi sont exprimées les principales enzymes de phase 1 ?
Dans les membranes du réticulum endoplasmique lisse (microsomes)
Quelle famille constituent ces enzymes ?
Une super famille de protéines encore appelées les CYTOCHROMES P450 (CYP) très fortement exprimés au niveau du foie où ils contribuent au métabolisme hépatique des médicaments
Dans quels autres organes contiennent des quantités plus ou moins importantes de certains CYP ?
L’intestin, le poumon, le rein, le cerveau
Quels sont les principaux CYP impliqués dans le métabolisme des médicaments chez l’homme ?
Le CYP3A4 et le CYP2D6
Quelles substances sont concernées dans l’excrétion ?
Que ce soit la SA sous forme chimiquement inchangée ou les divers métabolites produits après métabolisme de la SA, toutes ces entités sont définitivement éliminées de l’organisme par les mécanismes d’excrétion
Où intervient l’excrétion ?
Au niveau de plusieurs organes comme les reins, le foie, les poumons, la peau… respectivement dans les excrétats suivants : urines, bile puis fèces, air expiré, sueur…
Quelle est l’implication des transporteurs dans les mécanismes d’excrétion ?
La présence de protéines membranaires permet d’excréter des cellules, soit les SA, soit leurs métabolites
Qu’est-ce que l’excrétion biliaire ?
La SA sous sa forme moléculaire inchangée (composé apolaire) ou métabolisée (composés polaires) peut être excrétée de l’organisme par voie biliaire, cette excrétion active est médiée par des transporteurs exprimés sur les canalicules biliaires
Où est alors déversée la SA excrétée par la bile ?
Dans l’intestin et peut être réabsorbée telle quelle dans la circulation sanguine, ou bien éliminée dans les fèces
Quelle est l’unité anatomique dans l’excrétion urinaire ?
Le néphron (environ 1 million de néphrons par rein)
Quels sont les principaux processus de l’excrétion rénale ?
- Filtration glomérulaire
- Sécrétion
- Réabsorption
Quel est le devenir possible d’une SA dans l’excrétion urinaire ?
- filtrée au niveau du glomérule
- sécrétée au niveau des tubules
- réabsorbée au niveau des tubules
Quel type de phénomène est la filtration glomerulaire ?
C’est un phénomène passif
Quelles sont les caractéristiques de la filtration glomérulaire ?
Quel type de phénomène est la sécrétion tubulaire du plasma vers l’urine tubulaire ?
Un phénomène actif
Quelles sont les caractéristiques de la sécrétion tubulaire ?
Quelles sont les caractéristiques de la réabsorption tubulaire de l’urine tubulaire vers le plasma ?
Que vaut alors l’excrétion urinaire de la SA dans l’urine définitive ?
Que permet donc une adminsitration IV (intraveineuse) bolus ?
De délivrer directement la totalité de la dose de SA dans la circulation sanguine de manière quasi “instantanée”
Qu’observe-t-on après une administration intraveineuse bolus et pour quelles raisons ?
Une décroissance des concentrations plasmatiques en raison de la Distribution et de l’Elimination (par métabolisme et/ou excrétion) de la SA
A partir de quoi se calculent les paramètres quantitatifs secondaires ?
Ils se calculent à partir de la représentation graphique décrivant l’évolution des concentrations systémiques (sang, plasma) après l’administration d’une dose unique de la SA
Quels sont donc ces paramètres ?
La hauteur, la pente, l’aire sous la courbe
Quelle notion est importante à souligner en terme de représentations graphiques de pharmacocinétique ?
La linéarité : l’exposition (Concentration, AUC = Aire sous la courbe) est proportionnelle à la dose, pas toujours le cas
Qu’est-ce que peut être la source de non linéarité ?
Elle est généralement apportée par une étape pharmacocinétique saturable
Qu’est-ce que le modèle monocompartimental ? (linéaire)
On assimile l’organisme à un volume dans lequel la SA se distribue et duquel elle s’élimine
Quelles sont les 3 hypothèses du modèle et l’équation différentielle qui en découle ?
Par quoi est souvent exprimée la variation des concentrations d’une SA en fonction du temps ?
Par une cinétique de nature exponentielle (cas des PK linéaires)
Comment se présente la décroissance des concentrations après une administration IV bolus ?
La décroissance des concentrations (qui intervient dès l’administration) est mono-exponentielle (cas le plus simple), dont l’équation est la suivante :
Quelles sont les différentes représentations de la résolution de l’équation différentielle ? (la fonction mono-exponentielle)
A quoi correspond le temps de demi-vie d’élimination t1/2 ?
La demi-vie correspond au temps nécessaire pour que la concentration C(t) de la SA diminue de moitié, elle peut aisément se mesurer à partir de la représentation semi-logarithmique
Comment se calcul la demi-vie à partir de la représentation semi-logarithmique ?
Combien de demi-vie est nécessaire pour que le processus pharmacocinétique soit complet ?
A quelle phase PK s’applique cette propriété ?
A n’importe quelle phase PK (absorption, distribution, élimination) : durée totale d’une phase PK : 6 t1/2
Donner des exemples des demi-vies d’élimination de xénobiotiques et de composés endogènes
Qu’est-ce que le volume de distribution ?
Le volume apparent de distribution est défini comme un volume théorique exprimant le rapport de la quantité de médicament dans l’organisme à sa concentration dans un site d’exploration défini, généralement le plasma
Quelle est la formule du volume de distribution ?
Que représente le volume de distribution dans la relation la quantité (dose) et la concentration ?
Elle représente le coefficient de proportionnalité qui relie quantité et concentration
Quel type de molécule a un volume de distribution élevé (vers les 20 000 L voire plus)
Les molécules lipophiles, les bases faibles qui peuvent se lier aux tissus
Quel type de molécule présente un volume de distribution moins élevé vers les volumes de sang, de plasma (3 à 5 litres) ?
Les molécules acides et neutres pouvant faire une liaison avec les protéines plasmatiques, les macromolécules
Qu’est-ce que la clairance ?
Elle indique la capacité d’un organe à épurer totalement un volume de fluide par unité de temps
Comment se calcule-t-elle lorsque la cinétique de décroissance est mono-exponentielle ?
Quelle est la méthode de calcul indépendante du type d’équation ?
Que peut quantifier la clairance en terme de pharmacocinétique ?
Quel est le parcours de la SA introduite par une adminstration extravasculaire (la voie orale) ?
Commet évolue la concentration de la SA dans la circulation en fonction du temps ?
La majorité est éliminée par le foie, et une partie éliminée par les reins, le reste est distribué faiblement dans la circulation
Que nécessitent les voies extravasculaires comme la voie orale ou l’injection sous-cutanée ?
Un passage dans la circulation systémique à partir du site d’administration
Comment se traduit cette nécessité ?
La phase d’absorption n’est pas instantanée, ce qui se traduit par l’augmentation des concentrations qui atteignent un maximum (Cmax) à un temps (Tmax), la biodisponibilité représente généralement qu’une fraction de la dose administrée, le reste est “perdu” avant d’atteindre la circulation (non absorbé, ou métabolisé par…)
Qu’est-ce que la biodisponibilité ?
La quantité de médicament qui atteint la circulation sanguine et disponible pour l’effet
Qu’est-ce que l’absorption ?
C’est une phase décrite par l’ensemble des phénomènes intervenant dans le passage de la SA du médicament du site d’administration à la circulation générale (systémique)
Quelle est la voie d’administration la plus utilisée donnant lieu à l’absorption digestive de la SA ?
La voie orale
Qu’implique l’absorption ?
Le passage de la SA du médicament à travers des membranes biologiques et des cellules qu’elles constituent
Par quoi est conditionné ce passage ?
A la fois par les propriétés du médicament et par les propriétés physiologiques du site d’absorption, qui influencent l’absorption
Quelles sont les caractéristiques pharmaceutiques influençant l’absorption ?
Quelles sont les différentes barrières physiologiques ?
De quoi dépend la diffusion passive de la SA à travers la membrane ?
Des caractéristiques physico-chimiques du médicament : plus sont poids moléculaire est grand et plus le médicament est hydrophile et moins la diffusion est possible, du pKa du médicament et du pH du milieu (ionisation de la SA)
Quelle loi suit la diffusion passive de la SA et comment se traduit-elle mathématiquement ?
Que pouvons-nous observer au niveau de l’anatomie digestive ?
Une hétérogénéité anatomique (longueur de section et surface différentes) selon quoi la SA peut être absorbée à différents niveaux du système gastro-intestinal
Qu’observons-nous au niveau du système digestif ?
Que met en jeu le transport atif de la SA ?
Des protéines membranaires qui peuvent reconnaître de manière spécifique des substrats comme les SA des médicaments
Comment peut s’effectuer le transport ?
Selon deux modes distincts : la diffusion facilitée et le transport actif
Où peuvent se situer ces protéines de transport dans les entérocytes ?
Sur la membrane apicale ou sur la membrane basolatérale et ainsi transporter la SA soit vers la lumière intestinale (efflux) soit vers l’intérieur de la cellule (influx)
Quelles sont les étapes de l’absorption par voie orale ?
Quels sont les paramètres PK secondaires par voie extraveineuse ?
Comment s’applique le modèle à 1 compartiment dans l’exemple de la PK de la voie orale ?
La perméabilité membranaire, les phénomènes de transport (efflux par la glycoprotéine P), le métabolisme présystémique (paroi intestinale et premier passage hépatique) peuvent plus ou moins fortement limiter l’absorption orale digestive des médicaments
Qu’est-ce que donc la biodisponibilité ?
La quantité et la vitesse de l’absorption de la SA au sein d’une forme pharmaceutique donnée pour la rendre biodisponible dans la circulation générale et donc accessible à ses sites d’action
Que représente le facteur F de biodisponiblité ?
Il représente la fraction (%) de la dose de SA absorbée (passage depuis son site d’administration dans la circulation générale) par rapport à la voie IV
Comment est calculé le facteur F ?
Par le rapport entre :
- l’AUC des concentrations sanguines de la SA (AUCpo) après administration d’une forme pharmaceutique administrée par une voie extravasculaire (ex orale = per os)
- l’AUC des concentrations sanguines de la SA (AUC après administration IV)
Quelles sont les conditions du calcul du facteur F ?
Quelle est la dernière variable importante à prendre en compte ?
La vitesse d’absorption qui peut pour une même dose et quantité absorbée, aboutir à une toxicité étant trop élevée ou à une inefficacité étant trop faible
Qu’est-ce que le cycle entero-hépatique ?
C’est une particularité de la voie orale où le ou les métabolites conjugués de ce médicament (issu de la phase 2) peuvent subir dans l’intestin une hydrolyse enzymatique qui va libérer le principe actif, qui pourra être réabsorbé dans la circulation sanguine
