Pharmacocinétique 1 Flashcards
Qu’est-ce que la pharmacocinétique (PK) ?
C’est l’étude du devenir d’une substance active (SA) contenue dans un médicament en fonctinon du temps dans un système (biologique) auquel il a été administré
Que nécessite donc la PK ?
Elle nécessite le dosage de la SA dans les milieux biologiques expl : sang, plasma, urines, tissus, autres liquides de l’organisme (LCR), …
Que décrit au plan qualitatif, la PK d’une SA d’un médicament ?
4 phases selon l’acronyme ADME :
- Absorption
- Distribution
- Métabolisme
- Excrétion
dont les deux dernières phases représentent l’élimination
Au plan quantitatif, comment est décrite la PK d’une SA contenue dans un médicament ?
Elle est décrite par le calcul des paramètres pharmacocinétiques caractérisant les différentes phases de son Absorption, Distribution et Elimination
Quel est l’autre dénomination de susbtance active d’un médicament ?
C’est le principe actif
Qu’analyse donc la pharmacocinétique (PK) et quel est son équivalent contraire ?
La pharmacocinétique analyse l’effet de l’organisme sur le médicament dont la cible est les concentrations alors que la pharmacodynamique (PD) décrit l’effet du médicament sur l’organisme (réponse thérapeutique, toxique) dont la cible est l’action des médicaments
Quand mesure-t-on la PK au cours du développement des médicaments ?
Elle est présente dans toutes les étapes des médicaments : dans les études cellulaires (in vitro), chez les animaux (toxicocinétique), chez les hommes (Phase I (Tolérance/PK), 2 et 3 (bénéfice/risque et relation PK-PD)) et après la mise sur le marché dans la phase 4 (pharmacovigilance)
Qu’est-ce que le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) ?
C’est un document décrivant la totalité des caractéristiques concernant le médicament
Quelles propriétés pharmacocinétiques informe le RCP et donner l’exemple du paracétamol ?
A combien de temps, considérons-nous que le médicament s’est diffusé dans toute la circulation sanguine dans une intraveineuse ?
A partir de 5 minutes
Quand intervient la distribution d’un médicament dans la circulation sanguine ?
Elle intervient une fois dans la circulation sanguine
Que représente la phase de distribution ?
- le devenir de la SA dans le sang : distribution systémique
- le passage de la SA depuis le sang vers les tissus : distribution tissulaire
Que caractérise la distribution systémique ?
La répartition de la SA dans l’ensemble de l’espace vasculaire, dans le sang, la SA existe sous plusieurs formes
Sous quelles formes existe la SA dans le sang ?
- libre : forme pharmacologiquement active et diffusible
- liée : forme de “transport” dans le sang, non active, faiblement diffusible
A quoi peut donc être liée la SA ?
- fréquemment aux protéines plasmatiques (ALBUMINE, alpha 1-glycoprotéine acide, …)
- plus rarement aux cellules du sang (hématies, leucocytes)
Quelle notion définissons-nous à travers l’existence de ces deux formes de la SA dans le sang ?
On définit ainsi la fraction libre F u (u = unbound = non lié) de la SA non liée aux protéines plasmatiques (P) dans l’espace vasculaire, de formule
De quoi dépend la liaison de la SA aux protéines plasmatiques ?
Que se passe-t-il si la concentration de substance active plasmatique est élevée ?
Elle peut saturer l’ensemble des sites de fixation sur les protéines plasmatiques et conduire à augmenter F u et donc de l’effet pharmacologique
Qu’influence la liaison aux protéines plasmatiques ?
Que présente tout organe en terme de distribution tissulaire ?
Tout organe présente un courant d’entrée de la SA (flux artériel) et un courant de sortie (flux veineux)
Que pouvons-nous affirmer lors de l’arrivée de la SA dans un organe, au niveau des concentrations en entrée (artériel) et sortie (veineux) ?
Lors de l’arrivée de la SA dans un organe, si sa concentration au niveau veineux (C v) est moindre que celle observée au niveau artériel (C a), cela signifie que la SA se distribue dans l’organe
Que va pouvoir faire le médicament alors distribué dans l’organe ?
Il va pouvoir se lier à d’éventuelles cibles moléculaires (récepteurs) pour y engendrer l’effet pharmacologique
Dans les tissus, quelles sont les formes actives des SA ?
De quoi dépendent les modalités de distribution tissulaire ?
Quelles propriétés physico-chimiques influencent les modalités de distribution tissulaire ?
Quelles propriétés physiologiques et biologques de l’organisme influencent les modalités de distribution tissulaire ?
Qu’est-ce qui favorise alors la distribution tissulaire ?
Quel pourcentage du poids corporel représente l’eau corporelle
60% de ce dernier
Quel est le rôle de l’espace de l’eau corporelle dans la distribution ?
Essentiel pour définir l’importance de la distribution d’une molécule hydrophobe
Quel pourcentage du poids corporel représente les espaces tissulaires ?
40%
Quels sont les différents espaces tissulaires et quels sont leur rôle dans la distribution ?
Que se passe-t-il lorsque les médicements se distribuent intensément dans les espaces tissulaires ?
Leurs volumes de distribution peuvent atteindre des valeurs très élevées
Quels sont les différents facteurs de variabilité de la distribution tissulaire de la SA ?
Combien de types d’élimination de la SA existe-t-il ?
Quel est le principal organe doté d’une puissante activité métabolique ?
C’est le foie
Par quoi est favorisée la puissante activité métabolique hépatique ?
Par un débit vasculaire d’entrée et de sortie très élevé
Quel est l’objectif du métabolisme ?
Généralement de transformer la structure moléculaire de la SA par la mise en jeu de plusieurs types d’outils spécialisés, les enzymes, qui catalysent des réactions chimiques classées en 2 groupes (phase 1 et phase 2) et permettent de créer une nouvelle structure moléculaire : le métabolite
Quel problème rencontrons-nous avec les médicaments présentant une lipophilie élevée ?
Ils ne peuvent être excrétés directement dans les excrétas (fèces et urines)
Comment alors éliminer ces médicaments ?
Grâce au métabolisme
Combien de combinaisons de réactions (phase 1 et 2) sont possibles ?
Quelles sont les conséquences du métabolisme ? (ce qu’elle produit en gros)
- des métabolites inactifs par inactivation pharmacologique de la SA
- des métabolites hydrosolubles pour favoriser son excrétion par la bile ou les urines
- des métabolites actifs par activation pharmacologique, introduits en tant que prodrogue
- des métabolites toxiques présentant un risque
Quelles sont les réactions chimiques de la phase 1 ?
L’oxydation, l’hydrolyse, la réduction et la déalkylation
Quelles sont les réactions chimiques de la phase 2 ?
Réactions de conjugaison : transfert sur la SA ou ses métabolites issus ou non de la phase 1, de molécules majoritairement polaires à l’aide de transférases, ayant pour rôle de solubilisation de la SA favorisant l’excrétion
Quelles sont les principales enzymes de phase 1 ?
- estérases (hydrolyse)
- monoamine-oxydases (MAO) (déamination)
- mono-oxygénases (oxydation, réduction, déalkylation déamination, hydroxylation…)
Dans quoi sont exprimées les principales enzymes de phase 1 ?
Dans les membranes du réticulum endoplasmique lisse (microsomes)
Quelle famille constituent ces enzymes ?
Une super famille de protéines encore appelées les CYTOCHROMES P450 (CYP) très fortement exprimés au niveau du foie où ils contribuent au métabolisme hépatique des médicaments
Quelle est l’implication des transporteurs dans les mécanismes d’excrétion ?
La présence de protéines membranaires permet d’excréter des cellules, soit les SA, soit leurs métabolites
Quels sont les principaux processus de l’excrétion rénale ?
- Filtration glomérulaire
- Sécrétion
- Réabsorption
Quelles sont les caractéristiques de la filtration glomérulaire ?
Quelles sont les caractéristiques de la sécrétion tubulaire ?
Quelles sont les caractéristiques de la réabsorption tubulaire de l’urine tubulaire vers le plasma ?
Que vaut alors l’excrétion urinaire de la SA dans l’urine définitive ?
Qu’observe-t-on après une administration intraveineuse bolus et pour quelles raisons ?
Une décroissance des concentrations plasmatiques en raison de la Distribution et de l’Elimination (par métabolisme et/ou excrétion) de la SA
Qu’est-ce que le modèle monocompartimental ? (linéaire)
On assimile l’organisme à un volume dans lequel la SA se distribue et duquel elle s’élimine
Quelles sont les 3 hypothèses du modèle et l’équation différentielle qui en découle ?
Comment se présente la décroissance des concentrations après une administration IV bolus ?
La décroissance des concentrations (qui intervient dès l’administration) est mono-exponentielle (cas le plus simple), dont l’équation est la suivante :
Quelles sont les différentes représentations de la résolution de l’équation différentielle ? (la fonction mono-exponentielle)
A quoi correspond le temps de demi-vie d’élimination t1/2 ?
La demi-vie correspond au temps nécessaire pour que la concentration C(t) de la SA diminue de moitié, elle peut aisément se mesurer à partir de la représentation semi-logarithmique
Comment se calcul la demi-vie à partir de la représentation semi-logarithmique ?
Combien de demi-vie est nécessaire pour que le processus pharmacocinétique soit complet ?
Donner des exemples des demi-vies d’élimination de xénobiotiques et de composés endogènes
Quelle est la formule du volume de distribution ?
Que représente le volume de distribution dans la relation la quantité (dose) et la concentration ?
Elle représente le coefficient de proportionnalité qui relie quantité et concentration
Comment se calcule-t-elle lorsque la cinétique de décroissance est mono-exponentielle ?
Quelle est la méthode de calcul indépendante du type d’équation ?
Que peut quantifier la clairance en terme de pharmacocinétique ?
Quel est le parcours de la SA introduite par une adminstration extravasculaire (la voie orale) ?
Commet évolue la concentration de la SA dans la circulation en fonction du temps ?
La majorité est éliminée par le foie, et une partie éliminée par les reins, le reste est distribué faiblement dans la circulation
Comment se traduit cette nécessité ?
La phase d’absorption n’est pas instantanée, ce qui se traduit par l’augmentation des concentrations qui atteignent un maximum (Cmax) à un temps (Tmax), la biodisponibilité représente généralement qu’une fraction de la dose administrée, le reste est “perdu” avant d’atteindre la circulation (non absorbé, ou métabolisé par…)
Quelles sont les caractéristiques pharmaceutiques influençant l’absorption ?
Quelles sont les différentes barrières physiologiques ?
Quelle loi suit la diffusion passive de la SA et comment se traduit-elle mathématiquement ?
Qu’observons-nous au niveau du système digestif ?
Quelles sont les étapes de l’absorption par voie orale ?
Quels sont les paramètres PK secondaires par voie extraveineuse ?
Comment s’applique le modèle à 1 compartiment dans l’exemple de la PK de la voie orale ?
La perméabilité membranaire, les phénomènes de transport (efflux par la glycoprotéine P), le métabolisme présystémique (paroi intestinale et premier passage hépatique) peuvent plus ou moins fortement limiter l’absorption orale digestive des médicaments
Quelles sont les conditions du calcul du facteur F ?
Quelle est la dernière variable importante à prendre en compte ?
La vitesse d’absorption qui peut pour une même dose et quantité absorbée, aboutir à une toxicité étant trop élevée ou à une inefficacité étant trop faible
Qu’est-ce que le cycle entero-hépatique ?
C’est une particularité de la voie orale où le ou les métabolites conjugués de ce médicament (issu de la phase 2) peuvent subir dans l’intestin une hydrolyse enzymatique qui va libérer le principe actif, qui pourra être réabsorbé dans la circulation sanguine
