Cibles et mécanismes d'action Flashcards
De quoi est la conséquence l’effet d’un médicament ?
C’est la conséquence de sa liaison avec une cible moléculaire
Que va entrainer moléculairement la fixation de la substance (médicament) sur la cible moléculaire ?
Une voie de signalisation induisant une réponse cellulaire
Quelle est la quantité de substances actives et de cibles ?
Plus de 2800 substances actives pour 300 cibles
Quelle en est la conclusion ?
Plusieurs médicaments ont la même cible avec des effets identiques ou opposés
Quelles sont les principales cibles moléculairs ?
Qu’est-ce qu’un neuromédiateur ?
C’est un ligand sécrété par les neurones avec une durée d’action courte et à courte distance du lieu de sécrétion
Qu’est-ce que les hormones ?
Ce sont des ligands sécrétés par des cellules endocrines dans le compartiment sanguin, elles sont circulantes avec une durée d’action longue et à distance du lieu de sécrétion
Qu’est-ce que les hormones locales ou autacoïdes ?
Ce sont des ligands sécrétés par des cellules non neuronales avec une durée d’action courte et à courte distance du lieu de sécrétion
Qu’est-ce qu’un ligand ?
Toute molécule capable de se fixer à un récepteur
Qu’est-ce que l’agoniste complet ?
C’est un agoniste qui va présenter la même amplitude d’effet biologique que celui naturel
Qu’est-ce qu’un agoniste partiel ?
C’est un agoniste qui va présenter une amplitude d’effet biologique inférieure à celui d’un agoniste naturel
Qu’est-ce qu’un antagoniste (neutre) ?
C’est une substance qui s’oppose à la liaison de l’agoniste, elle ne stimule pas le récepteur et n’entraine donc pas d’effet biologique, elle diminue aussi la réponse induite par l’agoniste
Qu’est-ce qu’un agoniste inverse ?
C’est un agoniste qui va entraîner un effet inverse à celui de l’agoniste
Quels sont les effet des BZD agonistes (au récepteur GABA A) ?
- anxiolytiques
- anticonvulsivantes
- myorelaxantes
Quels sont les effets des BZD agonistes inverses ?
- anxiogènes
- convulsiantes
- contracturantes
Quels sont les 2 grands types de canaux ?
Quelles sont les caractéristiques du premier type de canaux ?
Quelles sont les caractéristiques du second type de canaux ?
Comment sont régulés les canaux ?
Ils peuvent être activés, bloqués ou modulés
Donner un exemple de bloqueurs
La nifédipine ferme le canal calcique, un médicament antihypertenseur
Donner un exemple d’activateur
Le nicorandil ouvre les canaux potassiques K(ATP), un médicament anti-angoreux (angore : l’angine de poitrine par un défaut d’apport en oxygène et en glucose au coeur par les artères coronaires)
Que permet les enzymes ?
Elles permettent la production d’un métabolite par liaison avec un substrat
Que permettent les inhibiteurs ?
Ce sont des substrats exogènes analogues du substrat naturel, ils se fixent sur l’enzyme et bloquent l’accès à l’enzyme, ainsi la réaction enzymatique est inhibée
Donnez un exemple d’inhibiteur enzymatique
Les gliptines sont des inhibiteurs enzymatiques de DPP-4 qui dégrade une incrétine (hormone produite par l’intestin) la GLP-1 qui augmente la sécrétion d’insuline après le repas
Quels sont les deux gliptines antidiabétiques ?
- la Sitagliptine : inhibiteur compétitif
- la Vildagliptine : substrat lent, qui se fixe par une liaison forte à DPP-4 avec une transformation lente du substrat équivalant à une inhibition
Qu’est-ce que les prodrogues ?
Ce sont des composés qui nécessitent une réaction enzymatique pour libérer le métabolite actif
Donner un exemple de prodrogue et de son cycle
La simvastatine sera activée par la carboxy-estérase, sous forme acide et donc active, elle va inhiber la HMG-CoA-réductase engendrant un effet hypolipémiant
Qu’est-ce qu’un faux substrat ?
C’est un composé qui va se lier à l’enzyme mais qui va produire un métabolite anormal
Donner un exemple de faux substrat
Le faux substrat va emprunter la même voie que le substrat normal mais va former un métabolite anormal empêchant aussi la production d’un métabolite normal et donc son effet biologique
Donner un exemple d’inhibiteur qui se fixe sur un transporteur
SGLT-2 inhibiteur ou giflozines qui inhibent les Sodium/Glucose Co-transporteurs-2, ils sont anti-diabétiques, bloquent la réabsorption du glucose et Na+ dans le tube contourné proximal rénal -> glycosurie, entrainant un effet hypoglycémiant
Donner un exemple de faux substrat avec un transporteur
C’est le transport d’un composé exogène, l’amphétamine emprunte le transporteur de la noradrénaline pour rentrer dans les neurones
Quelles sont les différentes classes de récepteurs membranaires ?
- les récepteurs couplés à une protéine G : RCPG
- les récepteurs canaux (ionotropiques)
- les récepteurs enzymatiques : couplés à une activité enzymatique
De quoi comportent les récepteurs membranaires de façon générale ?
- un domaine extracellulaire comportant le site de liaison pour le ligand
- un domain transmembranaire
- un domaine intracellulaire
Quelle est la structure générale d’un RCPG ?
Combien y a-t-il de types de RCPG ?
Il y a plus de 700 types de RCPG qui vont répondre à des stimulis très variés
Quel pourcentage des médicaments a pour cible les RCPG ?
25% des médicaments (agonistes et antagonistes)
Donner deux exemple de médicament qui va cibler les RCPG
Le Salbutamol, agoniste du récepteur bêta 2 qui va induire une dilatation bronchique pour traiter l’asthme
L’Acébutolol, antagoniste du récepteur bêta 1 cardiaque pour traiter l’hypertension artérielle
Donner un exemple de médiateur-Rc avec Gs
La GLP-1 (sécrétée dans l’intestin) va se lier au Rc GLP-1 (dans le pancréas), ce qui va activer la protéine Gs, stimuler l’adénylate cyclase faisant augmenter la concentration en AMP cyclique qui va activer PKA, qui va activer la transcription génique au niveau nucléaire, une augmentation de la production d’insuline et enfin la baisse de glycémie
Donner un exemple de médiateur-Rc avec Gi
GABA va se lier à Rc GABA-B induisant l’activation de Gi qui va inhiber l’adénylate cyclase et donc diminuer la production d’AMPcyclique, alors la PKA n’est ps activée, il n’y a pas de phosphorylation des canaux K+, augmentant la perméabilité potassique pour diminuer la probabilité d’un potentiel d’action
Donner un exemple de médiateur-Rc avec Gq
Généralement quelle est la structure des récepteurs canaux ?
Elle est généralement pentamérique donc avec 5 sous-unités protéiques qui comportent un canal ionique pour l’entrée d’ions dans la cellule
Que peut provoquer l’entrée d’ions ?
Une dépolarisation suivant une perméabilité cationique et un potentiel post-synaptique excitateur et donc l’augmentation de l’excitabilité de la cellule ou une hyperpolarisation suivant une perméabilité anionique et un potentiel post-synaptique inhibiteur et donc une diminution de l’excitabilité de la cellule
Donner un exemple de récepteurs canaux à perméabilité anionique
Les BZD sur les récepteurs GABA-A qui va augmenter l’ouverture de canal de chlorure, potentialiser les effets inhibiteurs du GABA, c’est un traitement anxiolytique, sédatif, myorelaxant, anticonvulsivant
Donner des exemples qui peuvent agir sur un récepteur canal et un RCPG
GABA qui agit sur Rc GABA-A (canal) et sur Rc GABA-B (RCPG)
Acétylcholine sur Rc Nicotinique (canal) et sur Rc Muscarinique (RCPG)
Quelle est la structure d’un récepteur enzymatique ?
Que vont permettre les récepteurs à activité tyrosine kinase ?
Phosphorylation des résidus tyrosyl
Donner des exemples de récepteurs enzymatiques à activité tyrosine kinase et expliciter son fonctionnement
Les récepteurs de facteurs de croissance ou encore d’insuline, ils vont alors phosphoryer des protéines intracellulaires, activer des facteurs de transcription et stimuler la synthèse protéique et induire la croissance cellulaire
Que permet le bevacizumab ?
C’est un anticorps anti-VEGF comme traitement anticancéreux
Que permet de stimuler le récepteur VEGF ?
Il permet de stimuler la croissance des microvaisseaux grâce à la stimulation par un facteur de croissance
Qu’est-ce que l’insuline ?
C’est une hormone produite au niveau du pancréas à action hypoglycémiante, c’est un agoniste endogène mais est aussi utilisée comme antidiabétique
Que va induire sa liaison médiateur-Rc ?
- Dimérisation des récepteurs
- Activation voies de signalisation
- Augmentation canaux GLUT4 sur la surface cellulaire
- Entrée du glucose dans la cellule
- Effet hypoglycémiant
Donner des exemples de récepteurs enzymatiques à activité guanylate cyclase
- récepteur aux peptides natriurétiques
- ANF (facteur natriurétique auriculaire : hormone impliquée dans la régulation de la pression artérielle)
Quelles sont les caractéristiques des récepteurs nucléaires ?
- une localisation intracellulaire
- stimulés par des ligands lipophiles
- se fixent à une région promotrice d’un gène
- augmentent ou diminuent la synthèse protéique
Donner des exemples de récepteurs nucléaires
- récepteurs aux hormones stéroïdiennes
- récepteur à la vitamine D
- récepteurs aux hormones thyroïdiennes
Qu’induit la liaison médiateur-récepteur nucléaire ?
Dans quoi sont impliqués les corticoïdes ?
Elles diminuent la synthèse des molécules pro-inflammatoire, c’est un traitement anti-inflammatoire
Dans quoi est impliquée la progestérone ?
C’est une hormone impliquée dans la gestation, c’est un traitement des contractions utérines
Dans quoi est impliquée la vitamine D ?
Elle est impliquée dans l’absorption du calcium et dans la croissance osseuse, c’est un traitement du rachitisme
Quels sont les principaux paramètres de pharmacométrie ?
Dans quel matériel biologique se font les études de liaison spécifique ?
Sur les récepteurs purifiés principalement, les fragments membranaires et les cellules isolées
Dans quel matériel biologique se font les études fonctionnelles ?
Les cellules isolées, les organes isolés, l’organisme entier
Quelles sont les applications de la pharmacométrie de la liaison ?
- développement d’une nouvelle molécule : affinité vis-à-vis d’un récepteur donné, comparaison de l’affinité de plusieurs molécules entre elles ou par rapport à un composé de référence permettant une sélection
- modification de la densité de récepteurs au cours de certaines situations pathologiques
Qu’est-ce que le principe de la pharmacométrie de la liaison ?
La caractérisation et quantification des sites de liaisons par une étude de la liaison spécifique d’un ligand radiomarqué
Comment se fait le protocole de préparation membranaire en pharmacométrie de la liaison ?
Comment se fait le protocole de l’étude de la liaison totale ?
Qu’est-ce que la liaison totale ?
C’est la somme des liaisons spécifiques et non spécifiques
Qu’est-ce que la liaison spécifique ?
C’est la liaison sur sites récepteurs, et est saturable
Qu’est-ce que la liaison non spécifique ?
C’est la liaison sur sites autres que les récepteurs, non saturable, aléatoire comme avec un filtre, des entités membranaires autres que les récepteurs, dissolution dans les lipides
Comment déterminer la liaison spécifique (ce qu’on veut) ?
On évalue en parallèle la liaison totale et la liaison non spécifique :
- liaison totale : molécules radiomarquées
- liaison non spécifique : molécules radiomarquées et un ligand spécifique du récepteur, froid et en excès
En quoi consiste l’étude de la liaison non spécifique ?
Qu’est-ce que Bmax ?
C’est la densité totale des sites de liaison
Qu’est-ce que Kd ?
C’est la constante de dissociation, la concentration de ligand qui occupe la moitié de la totalité des récepteurs, elle donne un aperçu de l’affinité du ligand pour le récepteur
Où arrive-t-on à la saturation de la liaison spécifique ?
On arrive à la Bmax
Quelle est la formule de Kd selon Bmax ?
C’est égal à la moitié de Bmax
A quoi est lié l’effet biologique ?
Il est lié à l’activité intrinsèque
Qu’est-ce que l’activité intrinsèque ?
C’est la capacité du ligand à produire un effet plus ou moins important en se liant au récepteur
De quoi dépend l’effet biologique d’une substance ?
Elle varie en fonction de la dose administrée = relation effet/dose
Quels paramètres va nous permettre de déterminer la relation effet/dose ?
La puissance et l’efficacité d’une molécule et ainsi comparer plusieurs molécules entre elles et/ou par rapport à un composé de référence pour une sélection
Qu’est-ce que la marge thérapeutique ?
C’est la marge entre les doses qui induisent l’effet thérapeutique recherché et des effets toxiques
Qu’est-ce que Emax ?
C’est l’effet maximal, l’efficacité de l’agoniste
Qu’est-ce que CE50 ?
C’est la concentration d’efficacité 50, la puissance de l’agoniste, la concentration (dose) de l’agoniste pour obtenir 50% de l’effet maximum
Quels sont les différents types d’antagonismes ?
1) Antagonisme chimique
2) Antagonisme compétitif
3) Antagonisme non compétitif
4) Antagonisme fonctionnel
Quelles sont les caractéristiques de l’antagoniste compétitif ?
- liaison de l’antagoniste sur le même site de liaison que l’agoniste
- généralement réversible
- compétition au niveau du site de liaison
- Emax inchangé en présence de l’antagoniste
Quelles sont les caractéristiques sur la courbe de l’antagoniste compétitif ?
Quelles sont les caractéristiques de l’antagoniste non compétitif ?
- liaison de l’antagoniste sur un site différent de celui de l’agoniste
- modulation allostérique du récepteur
- diminution de l’affinité agonsite-récepteur
- diminution de l’Emax en présence de l’antagoniste
Quelles sont les caractéristiques sur la courbe de l’antagonsite non compétitif ?
