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Cibles et mécanismes d'action Flashcards

1
Q

De quoi est la conséquence l’effet d’un médicament ?

A

C’est la conséquence de sa liaison avec une cible moléculaire

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Q

Que va entrainer moléculairement la fixation de la substance (médicament) sur la cible moléculaire ?

A

Une voie de signalisation induisant une réponse cellulaire

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Q

Quelle est la quantité de substances actives et de cibles ?

A

Plus de 2800 substances actives pour 300 cibles

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4
Q

Quelle en est la conclusion ?

A

Plusieurs médicaments ont la même cible avec des effets identiques ou opposés

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Q

Quelles sont les principales cibles moléculairs ?

A
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6
Q

Qu’est-ce qu’un neuromédiateur ?

A

C’est un ligand sécrété par les neurones avec une durée d’action courte et à courte distance du lieu de sécrétion

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7
Q

Qu’est-ce que les hormones ?

A

Ce sont des ligands sécrétés par des cellules endocrines dans le compartiment sanguin, elles sont circulantes avec une durée d’action longue et à distance du lieu de sécrétion

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8
Q

Qu’est-ce que les hormones locales ou autacoïdes ?

A

Ce sont des ligands sécrétés par des cellules non neuronales avec une durée d’action courte et à courte distance du lieu de sécrétion

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9
Q

Qu’est-ce qu’un ligand ?

A

Toute molécule capable de se fixer à un récepteur

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10
Q

Qu’est-ce que l’agoniste complet ?

A

C’est un agoniste qui va présenter la même amplitude d’effet biologique que celui naturel

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11
Q

Qu’est-ce qu’un agoniste partiel ?

A

C’est un agoniste qui va présenter une amplitude d’effet biologique inférieure à celui d’un agoniste naturel

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12
Q

Qu’est-ce qu’un antagoniste (neutre) ?

A

C’est une substance qui s’oppose à la liaison de l’agoniste, elle ne stimule pas le récepteur et n’entraine donc pas d’effet biologique, elle diminue aussi la réponse induite par l’agoniste

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13
Q

Qu’est-ce qu’un agoniste inverse ?

A

C’est un agoniste qui va entraîner un effet inverse à celui de l’agoniste

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14
Q

Quels sont les effet des BZD agonistes (au récepteur GABA A) ?

A
  • anxiolytiques
  • anticonvulsivantes
  • myorelaxantes
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15
Q

Quels sont les effets des BZD agonistes inverses ?

A
  • anxiogènes
  • convulsiantes
  • contracturantes
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16
Q

Quels sont les 2 grands types de canaux ?

A
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17
Q

Quelles sont les caractéristiques du premier type de canaux ?

A
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18
Q

Quelles sont les caractéristiques du second type de canaux ?

A
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19
Q

Comment sont régulés les canaux ?

A

Ils peuvent être activés, bloqués ou modulés

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20
Q

Donner un exemple de bloqueurs

A

La nifédipine ferme le canal calcique, un médicament antihypertenseur

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21
Q

Donner un exemple d’activateur

A

Le nicorandil ouvre les canaux potassiques K(ATP), un médicament anti-angoreux (angore : l’angine de poitrine par un défaut d’apport en oxygène et en glucose au coeur par les artères coronaires)

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22
Q

Que permet les enzymes ?

A

Elles permettent la production d’un métabolite par liaison avec un substrat

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23
Q

Que permettent les inhibiteurs ?

A

Ce sont des substrats exogènes analogues du substrat naturel, ils se fixent sur l’enzyme et bloquent l’accès à l’enzyme, ainsi la réaction enzymatique est inhibée

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24
Q

Donnez un exemple d’inhibiteur enzymatique

A

Les gliptines sont des inhibiteurs enzymatiques de DPP-4 qui dégrade une incrétine (hormone produite par l’intestin) la GLP-1 qui augmente la sécrétion d’insuline après le repas

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25
Q

Quels sont les deux gliptines antidiabétiques ?

A
  • la Sitagliptine : inhibiteur compétitif
  • la Vildagliptine : substrat lent, qui se fixe par une liaison forte à DPP-4 avec une transformation lente du substrat équivalant à une inhibition
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26
Q

Qu’est-ce que les prodrogues ?

A

Ce sont des composés qui nécessitent une réaction enzymatique pour libérer le métabolite actif

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27
Q

Donner un exemple de prodrogue et de son cycle

A

La simvastatine sera activée par la carboxy-estérase, sous forme acide et donc active, elle va inhiber la HMG-CoA-réductase engendrant un effet hypolipémiant

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28
Q

Qu’est-ce qu’un faux substrat ?

A

C’est un composé qui va se lier à l’enzyme mais qui va produire un métabolite anormal

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29
Q

Donner un exemple de faux substrat

A

Le faux substrat va emprunter la même voie que le substrat normal mais va former un métabolite anormal empêchant aussi la production d’un métabolite normal et donc son effet biologique

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30
Q

Donner un exemple d’inhibiteur qui se fixe sur un transporteur

A

SGLT-2 inhibiteur ou giflozines qui inhibent les Sodium/Glucose Co-transporteurs-2, ils sont anti-diabétiques, bloquent la réabsorption du glucose et Na+ dans le tube contourné proximal rénal -> glycosurie, entrainant un effet hypoglycémiant

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31
Q

Donner un exemple de faux substrat avec un transporteur

A

C’est le transport d’un composé exogène, l’amphétamine emprunte le transporteur de la noradrénaline pour rentrer dans les neurones

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32
Q

Quelles sont les différentes classes de récepteurs membranaires ?

A
  • les récepteurs couplés à une protéine G : RCPG
  • les récepteurs canaux (ionotropiques)
  • les récepteurs enzymatiques : couplés à une activité enzymatique
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33
Q

De quoi comportent les récepteurs membranaires de façon générale ?

A
  • un domaine extracellulaire comportant le site de liaison pour le ligand
  • un domain transmembranaire
  • un domaine intracellulaire
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34
Q

Quelle est la structure générale d’un RCPG ?

A
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35
Q

Combien y a-t-il de types de RCPG ?

A

Il y a plus de 700 types de RCPG qui vont répondre à des stimulis très variés

36
Q

Quel pourcentage des médicaments a pour cible les RCPG ?

A

25% des médicaments (agonistes et antagonistes)

37
Q

Donner deux exemple de médicament qui va cibler les RCPG

A

Le Salbutamol, agoniste du récepteur bêta 2 qui va induire une dilatation bronchique pour traiter l’asthme
L’Acébutolol, antagoniste du récepteur bêta 1 cardiaque pour traiter l’hypertension artérielle

38
Q

Donner un exemple de médiateur-Rc avec Gs

A

La GLP-1 (sécrétée dans l’intestin) va se lier au Rc GLP-1 (dans le pancréas), ce qui va activer la protéine Gs, stimuler l’adénylate cyclase faisant augmenter la concentration en AMP cyclique qui va activer PKA, qui va activer la transcription génique au niveau nucléaire, une augmentation de la production d’insuline et enfin la baisse de glycémie

39
Q

Donner un exemple de médiateur-Rc avec Gi

A

GABA va se lier à Rc GABA-B induisant l’activation de Gi qui va inhiber l’adénylate cyclase et donc diminuer la production d’AMPcyclique, alors la PKA n’est ps activée, il n’y a pas de phosphorylation des canaux K+, augmentant la perméabilité potassique pour diminuer la probabilité d’un potentiel d’action

40
Q

Donner un exemple de médiateur-Rc avec Gq

A
41
Q

Généralement quelle est la structure des récepteurs canaux ?

A

Elle est généralement pentamérique donc avec 5 sous-unités protéiques qui comportent un canal ionique pour l’entrée d’ions dans la cellule

42
Q

Que peut provoquer l’entrée d’ions ?

A

Une dépolarisation suivant une perméabilité cationique et un potentiel post-synaptique excitateur et donc l’augmentation de l’excitabilité de la cellule ou une hyperpolarisation suivant une perméabilité anionique et un potentiel post-synaptique inhibiteur et donc une diminution de l’excitabilité de la cellule

43
Q

Donner un exemple de récepteurs canaux à perméabilité anionique

A

Les BZD sur les récepteurs GABA-A qui va augmenter l’ouverture de canal de chlorure, potentialiser les effets inhibiteurs du GABA, c’est un traitement anxiolytique, sédatif, myorelaxant, anticonvulsivant

44
Q

Donner des exemples qui peuvent agir sur un récepteur canal et un RCPG

A

GABA qui agit sur Rc GABA-A (canal) et sur Rc GABA-B (RCPG)
Acétylcholine sur Rc Nicotinique (canal) et sur Rc Muscarinique (RCPG)

45
Q

Quelle est la structure d’un récepteur enzymatique ?

A
46
Q

Que vont permettre les récepteurs à activité tyrosine kinase ?

A

Phosphorylation des résidus tyrosyl

47
Q

Donner des exemples de récepteurs enzymatiques à activité tyrosine kinase et expliciter son fonctionnement

A

Les récepteurs de facteurs de croissance ou encore d’insuline, ils vont alors phosphoryer des protéines intracellulaires, activer des facteurs de transcription et stimuler la synthèse protéique et induire la croissance cellulaire

48
Q

Que permet le bevacizumab ?

A

C’est un anticorps anti-VEGF comme traitement anticancéreux

49
Q

Que permet de stimuler le récepteur VEGF ?

A

Il permet de stimuler la croissance des microvaisseaux grâce à la stimulation par un facteur de croissance

50
Q

Qu’est-ce que l’insuline ?

A

C’est une hormone produite au niveau du pancréas à action hypoglycémiante, c’est un agoniste endogène mais est aussi utilisée comme antidiabétique

51
Q

Que va induire sa liaison médiateur-Rc ?

A
  • Dimérisation des récepteurs
  • Activation voies de signalisation
  • Augmentation canaux GLUT4 sur la surface cellulaire
  • Entrée du glucose dans la cellule
  • Effet hypoglycémiant
52
Q

Donner des exemples de récepteurs enzymatiques à activité guanylate cyclase

A
  • récepteur aux peptides natriurétiques
  • ANF (facteur natriurétique auriculaire : hormone impliquée dans la régulation de la pression artérielle)
53
Q

Quelles sont les caractéristiques des récepteurs nucléaires ?

A
  • une localisation intracellulaire
  • stimulés par des ligands lipophiles
  • se fixent à une région promotrice d’un gène
  • augmentent ou diminuent la synthèse protéique
54
Q

Donner des exemples de récepteurs nucléaires

A
  • récepteurs aux hormones stéroïdiennes
  • récepteur à la vitamine D
  • récepteurs aux hormones thyroïdiennes
55
Q

Qu’induit la liaison médiateur-récepteur nucléaire ?

A
56
Q

Dans quoi sont impliqués les corticoïdes ?

A

Elles diminuent la synthèse des molécules pro-inflammatoire, c’est un traitement anti-inflammatoire

57
Q

Dans quoi est impliquée la progestérone ?

A

C’est une hormone impliquée dans la gestation, c’est un traitement des contractions utérines

58
Q

Dans quoi est impliquée la vitamine D ?

A

Elle est impliquée dans l’absorption du calcium et dans la croissance osseuse, c’est un traitement du rachitisme

59
Q

Quels sont les principaux paramètres de pharmacométrie ?

A
60
Q

Dans quel matériel biologique se font les études de liaison spécifique ?

A

Sur les récepteurs purifiés principalement, les fragments membranaires et les cellules isolées

61
Q

Dans quel matériel biologique se font les études fonctionnelles ?

A

Les cellules isolées, les organes isolés, l’organisme entier

62
Q

Quelles sont les applications de la pharmacométrie de la liaison ?

A
  • développement d’une nouvelle molécule : affinité vis-à-vis d’un récepteur donné, comparaison de l’affinité de plusieurs molécules entre elles ou par rapport à un composé de référence permettant une sélection
  • modification de la densité de récepteurs au cours de certaines situations pathologiques
63
Q

Qu’est-ce que le principe de la pharmacométrie de la liaison ?

A

La caractérisation et quantification des sites de liaisons par une étude de la liaison spécifique d’un ligand radiomarqué

64
Q

Comment se fait le protocole de préparation membranaire en pharmacométrie de la liaison ?

A
65
Q

Comment se fait le protocole de l’étude de la liaison totale ?

A
66
Q

Qu’est-ce que la liaison totale ?

A

C’est la somme des liaisons spécifiques et non spécifiques

67
Q

Qu’est-ce que la liaison spécifique ?

A

C’est la liaison sur sites récepteurs, et est saturable

68
Q

Qu’est-ce que la liaison non spécifique ?

A

C’est la liaison sur sites autres que les récepteurs, non saturable, aléatoire comme avec un filtre, des entités membranaires autres que les récepteurs, dissolution dans les lipides

69
Q

Comment déterminer la liaison spécifique (ce qu’on veut) ?

A

On évalue en parallèle la liaison totale et la liaison non spécifique :
- liaison totale : molécules radiomarquées
- liaison non spécifique : molécules radiomarquées et un ligand spécifique du récepteur, froid et en excès

70
Q

En quoi consiste l’étude de la liaison non spécifique ?

A
71
Q

Qu’est-ce que Bmax ?

A

C’est la densité totale des sites de liaison

72
Q

Qu’est-ce que Kd ?

A

C’est la constante de dissociation, la concentration de ligand qui occupe la moitié de la totalité des récepteurs, elle donne un aperçu de l’affinité du ligand pour le récepteur

73
Q

Où arrive-t-on à la saturation de la liaison spécifique ?

A

On arrive à la Bmax

74
Q

Quelle est la formule de Kd selon Bmax ?

A

C’est égal à la moitié de Bmax

75
Q

A quoi est lié l’effet biologique ?

A

Il est lié à l’activité intrinsèque

76
Q

Qu’est-ce que l’activité intrinsèque ?

A

C’est la capacité du ligand à produire un effet plus ou moins important en se liant au récepteur

77
Q

De quoi dépend l’effet biologique d’une substance ?

A

Elle varie en fonction de la dose administrée = relation effet/dose

78
Q

Quels paramètres va nous permettre de déterminer la relation effet/dose ?

A

La puissance et l’efficacité d’une molécule et ainsi comparer plusieurs molécules entre elles et/ou par rapport à un composé de référence pour une sélection

79
Q

Qu’est-ce que la marge thérapeutique ?

A

C’est la marge entre les doses qui induisent l’effet thérapeutique recherché et des effets toxiques

80
Q

Qu’est-ce que Emax ?

A

C’est l’effet maximal, l’efficacité de l’agoniste

81
Q

Qu’est-ce que CE50 ?

A

C’est la concentration d’efficacité 50, la puissance de l’agoniste, la concentration (dose) de l’agoniste pour obtenir 50% de l’effet maximum

82
Q

Quels sont les différents types d’antagonismes ?

A

1) Antagonisme chimique
2) Antagonisme compétitif
3) Antagonisme non compétitif
4) Antagonisme fonctionnel

83
Q

Quelles sont les caractéristiques de l’antagoniste compétitif ?

A
  • liaison de l’antagoniste sur le même site de liaison que l’agoniste
  • généralement réversible
  • compétition au niveau du site de liaison
  • Emax inchangé en présence de l’antagoniste
84
Q

Quelles sont les caractéristiques sur la courbe de l’antagoniste compétitif ?

A
85
Q

Quelles sont les caractéristiques de l’antagoniste non compétitif ?

A
  • liaison de l’antagoniste sur un site différent de celui de l’agoniste
  • modulation allostérique du récepteur
  • diminution de l’affinité agonsite-récepteur
  • diminution de l’Emax en présence de l’antagoniste
86
Q

Quelles sont les caractéristiques sur la courbe de l’antagonsite non compétitif ?

A

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