Conception du médicament Flashcards
1
Q
Qu’est-ce qu’un médicament ?
A
C’est un concentré de chimie constitué de deux entités :
- un (ou plusieurs) excipient(s)
- un (ou plusieurs) principe(s) actif(s)
2
Q
Qu’est-ce qu’un excipient ?
A
C’est la partie chimiquement et pharmacologiquement inerte du médicament
3
Q
Qu’est-ce que le principe actif ?
A
C’est la partie pharmacologiquement active du médicament, il s’agit :
- soit d’une molécule ciblant un nouveau mécanisme d’action
- soit d’une molécule issue d’une nouvelle série chimique
4
Q
De quoi est le principe actif le plus souvent issu ?
A
Il est le plus souvent issu d’une pharmacomodulation
5
Q
Quelles maladies concerne le médicament ?
A
Il concerne aussi bien des maladies fréquentes que des maladies orphelines
6
Q
A quel usage peut être prescrit un médicament ?
A
Il peut être à usage :
- préventif (ou prophylactique)
- curatif
- utilisé à des fins diagnostiques
7
Q
Quelles sont les différentes origines du médicament ?
A
- végétale
- minérale
- animale
- grâce à des biotechnologies
- en laboratoire
8
Q
Quelles sont les différentes approches d’un médicament d’origine végétale ?
A
- Ethnopharmacologie
- Criblage
- Hasard
9
Q
Qu’est-ce que l’ethnopharmacologie ?
A
Dans un contexte thérapeutique, il s’agit de l’étude interdisciplinaire de l’ensemble des matières d’origine naturelle et des savoir ou pratiques s’y rattachent
10
Q
Qu’est-ce que le criblage ?
A
C’est l’approche qui consiste à faire un tri parmi une collection de molécules afin d’identifier celles qui sont pharmacologiquement actives
11
Q
Quelles sont les différentes approches d’un médicament d’origine en laboratoire ?
A
- Synthèse-copie
- Copie améliorée
- invention
12
Q
En quoi consiste la synthèse-copie ?
A
C’est une approche visant à synthétiser chimiquement une molécule naturelle pharmacologiquement active
13
Q
En quoi consiste la copie améliorée ?
A
C’est une approche visant à synthétiser une molécule naturelle pharmacologiquement active et à y apporter des modifications chimiques mineures permettant de réduire ses effets secondaires, d’améliorer son profil pharmacologique, etc.
14
Q
Quelles molécules peuvent être la cible d’un médicament ?
A
- une enzyme
- un récepteur membranaire ou nucléaire
- un canal ionique
- une interaction protéine-protéine
- etc
15
Q
Quel est le parcours d’une molécule au médicament ?
A
Les phases de recherche, de test et de développement contenues dans les 10 ans de recherche et développement puis d’une phase de commercialisation incuant 2 à 3 ans de procédures administratives et 7 à 8 ans de retour sur investissement, résultant à environ 20 ans de brevet
16
Q
Quel est le coût d’une nouvelle molécule ?
A
Environ 900M d’euros
17
Q
Que dit la théorie des signatures du quinzième siècle ?
A
La forme et la coloration des plantes préfigurent leurs propriétés thérapeutiques, une approche empirique
18
Q
Donner un exemple de la théorie des signatures
A
La saule dont les pieds sont dans l’eau, a des branches souples et flexibles, on pensait alors que son écorce doit être utile contre les rhumatismes (arthroses : truc au niveau des articulations)
19
Q
Quelles sont les grandes étapes de l’identification et de la synthèse du principe actif de l’écorce de saule pour obtenir l’aspirine ?
A
20
Q
Que signifie antipyrétique ?
A
C’est ce qu’on qualifie d’un médicament qui diminue la fièvre
21
Q
D’où vient le nom d’aspirine ?
A
22
Q
Qu’ont permis les données thérapeutiques sur les caractéristiques de l’aspirine depuis sa commercialisation ?
A
23
Q
Quelle est la place de l’aspirine en tant que médicament dans le monde (en terme d’usage) ?
A
L’aspirine est un des médicaments les plus consommés au monde (4000 tonnes/an)
24
Q
Quelles propriétés thérapeutiques possède l’aspirine ?
A
- Antalgique (diminue la douleur)
- Antipyrétique
- Anti-inflammatoire (diminue l’inflammation)
- Antiagrégant plaquettaire (lutte contre l’agrégation des plaquettes sanguines : les thrombocytes)
25
Qu'est-ce que la biodisponibilité ?
C'est la fraction de la dose administrée atteignant la circulation générale, pour la voie intraveineuse elle est de 100%, pour les autres voies elle varie de 0% à une valeur de 100%
26
Qu'est-ce que l'absorption ?
C'est l'étape pharmacocinétique intervenant après libération au niveau du site d'administration du principe actif, à partir de sa forme galénique, c'est la phase correspondant au passage du médicament dans les liquides circulants (essentiellement le sang)
27
Quelles sont les caractéristiques d'absorption de l'aspirine ?
L'aspirine (ou acide acétylsalicylique) est une molécule peu soluble et donc peu absorbable
28
Que faut-il pour faciliter son absorption et ainsi acroître sa biodisponibilité ?
Il est nécessaire de l'utiliser sous forme de sel (acétysalicylate de lysine ou acétylsalicylate de calcium / acide citrique), permettant d'augmenter sa solubilité dans les liquides biologiques et en particulier dans les sucs digestifs
29
Qu'est-ce que l'aspirine en terme acido basique ? (donnez le pKa)
C'est un acide faible dont le pKa est de 3,4
30
Quelle est la formule du pKa ?
31
Qu'est-ce que la constante d'acidité Ka (ou constante de dissociation acide) ?
C'est une mesure quantitative de la force d'un acide en solution, c'est la constante d'équilibre de la réaction de dissociation d'une espèce acide
32
Qu'est-ce que la formule d'Henderson-Hasselbach ?
C'est une formule permettant de calculer le pH d'une solution formée d'un seul couple acido basique (ici I est la forme ionisée et NI la forme non ionisée : exact pour l'aspirine)
33
Pourquoi le pH du milieu dans lequel se trouve l'aspirine va avoir de l'influence sur son absorption et donc sa biodisponibilité ?
Car sa forme non ionisée retrouvée principalement dans un pH comme celui d'un milieu gastrique lui permet de franchir les membranes cellulaires et donc de diffuser dans la circulation générale (liposoluble) alors que sa forme ionisée retrouvée principalement dans un pH comme celui du sang lui permet de circuler librement (hydrosoluble)
34
Lors de la prise d'acide acétylsalicylique par voie orale, quelle répartition pouvons-nous observer à l'équilibre entre l'estomac et le sang ?
35
Quelles conclusions nous permet d'obtenir ces données ?
1) le pH sanguin privilégie la formation de formes ionisées, constituant un réservoir endogène qui sera utilisé au fur et à mesure de la disparition des formes non ionisées du compartiment sanguin
2) le pH de l'estomac privilégie la formation de formes non ionisées et donc l'absorption de l'aspirine (passage dans le compartiment sanguin)
36
Lors de la prise d'acide acétylsalicylique par voie orale, quelle répartition pouvons-nous observer à l'équilibre entre les urines et le sang ?
37
Quelles conclusions nous permet d'obtenir ces données ?
Le pH urinaire privilégie la formation des formes ionisées qui ne pourront être réabsorbées (ne franchissent pas les membranes biologiques) et donc favorise l'élimination rénale (dite également urinaire) de l'acide acétylsalicylique
38
Qu'est-ce que l'interaction médicamenteuse ?
C'est lorsqu'un médicament s'oppose à l'action d'un autre médicament en modifiant son activité intrinsèque, son absorption ou son élimination, il y a incompatibilité, on parle alors d'interaction médicamenteuse
39
Donner des exemples d'interaction médicamenteuse avec l'aspirine
- au niveau de l'estomac, un antiacide va réduire la quantité de NI dans l'estomac et donc modifier la biodisponibilité de l'acide acétylsalicylique
- au niveau urinaire, les agents alcalinisants va augmenter la quantité de forme ionisée et donc accroître l'élimination urinaire de l'acide acétylsalicylique = stratégie mise à profit pour traiter les intoxications par l'aspirine
40
A quelle conclusion pouvons-nous arriver ?
Toute modification du pH va modifier les concentrations des formes ionisées et non ionisées de l'aspirine
41
Quel est le mécanisme d'action de l'acide acétylsalicylique ?
Il exerce son action pharmacologique en inhibant les cyclooxygénases
42
Quels sont les deux types d'isoenzymes des cyclooxygénases (ou COX) ?
- COX1 constitutive essentiellement observée au niveau de la muqueuse gastrique, des reins et des thrombocytes
- COX2 inductible, exprimée en quantités très importantes dans les fibroblastes, les macrophages et l'utérus
- COX2 constitutive également exprimée dans l'endothélium vasculaire, le cerveau, les reins, l'estomac...
43
Que produit COX1 ?
Elle est à l'origine de la synthèse de prostaglandines exerçant divers effets physiologiques dont le contrôle de la sécrétion de protons, le tonus des artères rénales et l'agrégation plaquettaire
44
Par quoi peut-être induite COX2 ?
Par divers cytokines dont l'interleukine (IL-1) et le TNFα ainsi que certaines substances mitogènes (qui stimule la prolifération cellulaire)
45
Quel problème peut causer COX2 ?
Les PGs qu'elles produisent en quantités trop importantes, exercent alors un rôle délétère au niveau de leur lieu de production (foyer inflammatoire)
46
Qu'est-ce que l'aspirine dans le domaine de l'enzymologie ?
C'est un inhibiteur enzymatique irréversible des COX responsables de la synthèse des PGs à partir de l'acide arachidonique (AA)
47
Quelle est la durée de l'inhibition de l'enzyme ?
Elle correspond à la durée de vie de l'enzyme, ce qui signifie que pour retrouver cette activité enzymatique, les cellules doivent synthétiser de nouvelles enzymes
48
Moléculairement, comment l'acide acétylsalicylique inhibe COX ?
En acétylant un résidu Sérine en position 530 de la poche catalytique des COX, bloquant alors la fixation de l'AA au sein de cette poche
49
Que va induire l'inhibitin de COX1 ?
Cela va entrainer l'inhibition de la synthèse de toutes les prostaglandines endogènes (effets secondaires)
50
Que va induire l'inhibition de COX2 ?
Elle ne peut plus synthétiser les prostaglandines proinflammatoires PGE2 et PGD2 en quantités importantes au niveau du foyer inflammatoire
51
Qu'induit également l'inhibition de COX2 ?
Un switch catalytique, COX2 va donc synthétiser d'autres composés : la 15 épi-lipoxine A4, des résolvines dont la résolvine E1, également anti-inflammatoire et des protectines qui réduisent la production de médiateurs de l'inflammation
52
Quels types d'effets exerce alors l'acide acétylsalicylique ?
1) effets bénéfiques : suppression de la production de quantités importantes de prostaglandines proinflammatoires, switch catalytique aboutissant à la synthèse de nouveaux composés possédant des propriétés anti-inflammatoires très puissantes
2) effets délétères : suppression de la production de prostaglandines endogènes indispensables à un certain nombre de fonctions de l'organisme
53
Quel est le problème que pose l'aspirine ?
Idéalement il faudrait disposer de médicaments avec les effets bénéfiques de l'aspirine sans ses effets délétères et donc pouvoir cibler spécifiquement la COX2
54
Qu'ont permis de mettre en évidence les études de modélisation moléculaire qui ont tenté d'élucider le problème ?
1) un canal permettant l'entrée de substrat dans la poche catalytique des COX
2) de préciser au niveau de cette poche les acides aminés indispensables à la fixation de l'acide arachidonique et à sa transformation en PGs PGH2 et G2
55
De quoi est constitué le domaine catalytique de la COX1 ?
D'un long canal hydrophobe relativement étroit (dimensions : 25 A x 8 A) :
- l'arginine 120 située à l'entré du site actif joue un rôle clé dans l'ancrage du substrat naturel de l'enzyme
- la tyrosine 385 à l'autre extrémité du site, participe à l'activité cyclooxygénase
- la sérine 530 située dans la partie centrale du site actif, intervenant par sa chaîne latérale à fonction alcool imposant une certaine courbure au substrat nécessaire à l'action de l'enzyme (cible de l'aspirine)
- l'isoleucine 523 responsable d'un effet stérique en raison de sa chaîne latérale ramifiée qui génère alors une zone d'étranglement dans la partie centrale du site catalytique de la COX1
56
De quoi est constitué le domaine catalytique de COX2 ?
Les résidus essentiels à la fixation du substrat (Arg 120) ou à la réaction de cyclooxygénation (Tyr 385) identifiés dans la COX1 sont retrouvés dans la COX2 de même que la Ser 530 mais il est dépourvu de l'Ile 523 et possède à la place Val 523
57
Qu'induit cette différence entre COX2 et COX1 ?
La Val 523 de la COX2 diminue l'encombrement stérique et crée un passage vers la poche latérale qui devient alors accessible à des molécules plus volumineuses
58
Qu'est-ce qui distingue aussi la poche de COX2 par rapport à celle de COX1 ?
Par d'autres résidus à caractère polaire : Arg, Gln, His
59
Ainsi que pouvons-nous concevoir selon ces données et sur la base d'une différence de volume de 17 A^3 ?
On pourrait concevoir des molécules pouvant entrer dans la poche de la COX2 et non dans celle de COX1
60
Quelles molécules déjà existantes présentent alors une toxicité gastrique inférieure aux autres anti-inflammatoires et une meilleure affinité pour COX2 que pour COX1 ?
- du méloxicam (famille des oxicames)
- de la phénylbutazone (famille des pyrazolidine-3,5-diones)
61
Quel type de molécules pu alors être synthétisé ?
Les COXIBs = COX2 sélectifs, par réplication modulative par association de structures
62
Quelle est la différence essentielle et chimique entre les AINS classiques (anti-inflammatoires non stéroïdiens) et les COXIBs ?
L'absence de fonction carboxylique -COOH
63
A quoi est due leur sélectivité pour COX2 ?
Elle est due à :
- un motif hétérocyclique central
- la présence de deux noyaux benzéniques vicinaux (important volume moléculaire), ces composés sont adaptés à la taille du site actif de la COX2 mais pas à celui de la COX1
- une fonction sulfone qui joue un rôle dans les interactions avec certains résidus polaires du site actif de la COX2
64
Qu'ont suscité les coxibs lors de leur mise sur le marché au début des années 2000 et pourquoi ?
Ils ont suscité beaucoup d'engoument car leur haute sélectivité pour COX2 devait leur permettre d'avoir une faible toxicité gastro-intestinale
65
Néanmoins qu'observons-nous suite à l'usage de coxibs ?
66
Quelle est l'autre problème posée par les coxibs ?
Cela concerne la toxicité cardiovasculaire des coxibs, une toxicité observée que lors d'une utilisation prolongée et où de très nombreux cas d'infarctus du myocarde (IM) et d'accidents vaculaires cérébraux (AVC) ont en effet été rapportés après la commercialisation de ces composés
67
Pourquoi coxib entraine-t-il un tel problème ?
Physiologiquement l'endothélium vasculaire est générateur de PGl2 (agent antiagrégant plaquettaire très puissant) contrebalancé naturellement par la synthèse d'un agent pro-agrégant plaquettaire le TXA2 produit par la COX1, cet équilibre est alors rompu par les coxibs avec donc une production de PGl2 effondrée
68
Quelle est la place à ce jour des coxibs sur le marché ?
Seuls, le célécoxib, l'étoricoxib et le parécoxib restent sur le marché avec des indications thérapeutiques très restreintes, à savoir le traitement de la polyarthrité rhumatoïde pour laquelle les coxibs n'apportent aucun progrès tangible par rapport aux AINS classiques, que ce soit en termes d'efficacité ou d'effets indésirables
69
Quel fut le parcours à l'identification d'un principe actif antipyrétique (qui combat la fièvre) ?
Sérendipité : découverte "heureuse" due au hasard
70
Quelles sont les grandes étapes qui ont permis la découverte du paracétamol ?
71
Comment fut synthétisé le paracétamol ? (Synthèse d'Harmon Northrop Morse 1876)
72
Que nous indiquent les données thérapeutiques sur le paracétamol ?
C'est l'un des médicaments les plus consommés au monde (environ 115 000 tonnes/an), il partage avec les AINS classiques des propriétés antipyrétiques et antalgiques mais il ne possède aucune propriété anti-inflammatoire
73
Décrivez le métabolisme du paracétamol (acétaminophen)
L'élimination du paracétamol est essentiellement urinaire : 90% de la dose ingérée est éliminée par le rein en 24 heures, principalement sous forme glucuronoconjuguée (60 à 80%) et sulfoconjuguée (20 à 30%)
74
Qu'est-ce que la glucuronoconjugaison et la sulfoconjugaison ?
Ce sont des réactions métaboliques dites de type 2 qui permettent de rendre une molécule polaire plus soluble et donc d'augmenter son élimination urinaire
75
Quel autre type de métabolisme peut subir le paracétamol ?
Il peut également subir un métabolisme oxydatif (dit de type 1) via les enzymes à cytochrome P450 hépatiques et en présence de dioxygène pour donner un dérivé N-hydroxamide instable à savoir une NAPQI réactive
76
Que provoque la NAPQI ?
Elle provoque en se liant aux protéines hépatiques et rénales, l'hépatoxicité et la néphrotoxicité du paracétamol
77
Comment est excrétée la NAPQI conjuguée dans le foie dans des conditions normales ?
Elle est avec le glutathion excrétée sous forme de mercapturate
78
Que se passe-t-il en cas de surdosage en paracétamol ?
En raison de la formation du conjugué, les réserves en glutathion s'épuisent, au-delà de 70% de déplétion en glutathion, la NAPQI réagit avec les groupes SH des protéines hépatiques et rénales pour former des adduits covalents responsables d'une nécrose hépatique et tubulaire rénale
79
Quelles sont les doses maximales en paracétamol à ne pas dépasser ?
80
Que montre Högestätt en 2005 ?
Il montre que le paracétamol, après une désacétylation hépatique en para-aminophénol, est transformé par FAAH en AM404
81
Quel est le rôle de la FAAH ?
Elle est indispensable à la formation de l'AM404
82
Comment a été prouvé l'implication de la FAAH dans l'action du paracétamol ?
A l'aide de souris KO FAAH ou de souris traités par un inhibiteur spécifique de la FAAH, entrainant tous les deux l'abolition de la synthèse d'AM404 et la suppression de l'effet antalgique du paracétamol
83
Dans quoi est impliqué l'AM404 ?
Elle est à l'origine de l'effet antalgique du paracétamol
84
Dans le cerveau que se passe-t-il lors de l'administration d'un inihibiteur périphérique (SNP) ou central (SNC) de la FAAH ?
L'action antalgique est maintenue dans le premier cas est supprimée dans le second, seule la FAAH présente dans le SNC est à l'origine de l'effet antalgique du paracétamol
85
Quel est le rôle des récepteurs cannabinoïdes CB1 ?
Ils sont indispensables à l'effet antalgique du métabolite actif du paracétamol, l'AM404 qui l'active indirectement par inhibition de la dégradation et de la recapture de l'anandamide (ligand endogène des récepteurs CB1) (le paracétamol n'a aucun effet sur CB1)
86
Comment a été prouvé l'utilité de CB1 dans le mécanisme d'action du paracétamol ?
Par des souris KO CB1 ou par des rats traités avec un antagoniste spécifique de CB1 devenant insensibles au paracétamol (= plus d'effet antalgique)
87
Quel est le rôle des récepteurs de la capsaïcine TRPV1 ?
L'activité antalgique du paracétamol est due à l'action de l'AM404 sur les récepteurs TRPV1
88
Comment a été prouvé l'utilité de TRPV1 dans le mécanisme d'action du paracétamol ?
La même que pour CB1
89
Quelle est l'implication des voies sérotoninergiques bulbospinales sur l'effet antalgique du paracétamol ?
Le système sérotoninergique antinociceptif descendant est indispensable à l’effet antalgique du paracétamol, en effet, l'effet antalgique du paracétamol est réduit après lésion des voies sérotoninergiques bulbospinales
90
Quel est le lien entre les voies serotoninergiques bulbospinales antinociceptives et les récepteurs CB1 ?
Une lésion des voies sérotoninergiques bulbospinales antinociceptives (contre la douleur) supprime l'effet antinociceptif des agonistes des récepteurs CB1, l'activité antalgique de l'AM404 est due à l'action des récepteurs CB1 et TPRV1 sur le système antinociceptif
91
Comment pouvons-nous alors qualifier le paracétamol ?
92
A quoi est alors à l'origine l'AM404 ?
L'AM404 est à l’origine des effets antalgiques du paracétamol via les récepteurs TPRV1 et CB1 centraux, ces derniers venant activer les voies sérotoninergiques antinociceptives bulbospinales
93
Qu'est-ce qu'un co-médicament ?
C'est un principe actif composé de deux molecules actives liées entre elles
94
Quels sont les trois familles de récepteurs impliqués dans le mécanisme d'action de la morphine ?
95
Quelles sont l'action bénéfique et les effets indésirables de la morphine ?
96
Qu'est-ce que l'action centrale ?
C'est l'action pharmacologique qui s'exerce par le biais du SNC à savoir le cerveau et la moelle épinière
97
Quelle est la structure générale des récepteurs des opioïdes ?
Ce sont des RCPG
98
Que pouvons-nous remarquer entre les différents effets de la morphine selon le récepteur ?
Qu'il y a toujours des effets secondaires
99
Quel problème pose ce constat et vers quoi sommes-nous alors dirigés ?
On ne peut pas faire de ciblage de récepteur et on s'est alors tourné sur la structure du principe actif
100
Quel est le point commun retrouvé de tous les ligands endogènes de ces récepteurs ?
Ces ligands découverts plutôt tardivement (fin années 70) présentent des motifs similaires toujours avec une tyrosine (Enképhalines, Endorphines, Dynorphines)
101
Qu'est-ce qu'un récpeteur orphelin ?
C'est un récepteur dont on ne connaît pas de ligand endogène naturel
102
Qu'est-ce qui est en commun entre les neuropeptides opioïdes et la morphine ?
La morphine présente dans sa structure quelque chose similaire à une tyrosine
103
Qu'est-ce qui joue un rôle fondamental dans la structure en T de la morphine ?
La stéréochimie, car elle permet de projeter convenablement dans l'espace les groupements chimiques impliqués dans les interactions ligand/récepteur et donc dans l'activité pharmacologique
104
Quels sont les objectifs des opérations de pharmacomodulation ?
1) Obtention d'un antitussif avec des effets indésirables limités, comparé à la morphine
2) Obtention d'un antidote de la morphine (naloxone)
3) Optimiser l'action analgésique de la morphine et diminuer sa toxicité
4) Synthèse d'un dérivé morphinique avec moins d'effets indésirables
5) Synthèse d'un dérivé morphinique plus facile d'utilisation que la morphine
105
Quelle molécule est obtenue et suite à quel procédé pour remplir le premier objectif ?
Par substitution sur l'hydroxyle phénolique de la morphine, on obtient de la codéine donc par étherification de l'hydroxyle phénolique provoquant une diminution drastique de son activité analgésique au profit d'une action antitussive et une diminution des effets indésirables
106
Quelle molécule est obtenue et suite à quel procédé pour remplir le second objectif ?
La substitution sur l'atome d'azote du cycle pipéridine, plus le substituant est encombré, plus on s'oriente vers une action antagoniste
107
Quelle molécule est obtenue et suite à quel procédé pour remplir le troisième objectif ?
La suppression du cycle D et la réduction du cycle C avec suppression du OH permet d'augmenter considérablement l'action analgésique de la morphine et d'en diminuer les effets indésirables
108
Quelle molécule est obtenue et suite à quel procédé pour remplir le troisième objectif ?
La suppression concomitante des cycles B, C et D et l'introduction d'une fonction ester rappelant à certains égards les cycles C et D, ne modifie en rien l'action de la morphine, malgré une diminution des effets indésirables et une action plus courte, C et D supprimée ne modifie pas l'action de la morphine
109
Quelle molécule est obtenue et suite à quel procédé pour remplir le quatrième objectif ?
La suppression des cycles B, D et E, l'étherification du OH phénolique permet de diminuer son action analgésique et d'obtenir ainsi un opioïde faible et plus facile d'utilisation, une diminution des effets indésirables et une meilleure biodisponibilité est observée dans la suppression des cycles B, D et E
110
Qu'est-ce que permet aussi la pharmacomodulation outre le fait de pouvoir diminuer les effets indésirables ou augmenter les effets du principe actif ?
Elle permet aussi de synthétiser une molécule qui permet de cibler un autre système que celui initial, obtenir un nouveau profil pharmacologique
111
Qu'est-ce qui est donc essentiel à l'activité analgésique de la morphine ?
L'azote de la morphine, l'hydroxyle et le cycle aromatique (A) de la morphine
