Conception du médicament Flashcards
Qu’est-ce qu’un médicament ?
C’est un concentré de chimie constitué de deux entités :
- un (ou plusieurs) excipient(s)
- un (ou plusieurs) principe(s) actif(s)
Qu’est-ce qu’un excipient ?
C’est la partie chimiquement et pharmacologiquement inerte du médicament
Qu’est-ce que le principe actif ?
C’est la partie pharmacologiquement active du médicament, il s’agit :
- soit d’une molécule ciblant un nouveau mécanisme d’action
- soit d’une molécule issue d’une nouvelle série chimique
De quoi est le principe actif le plus souvent issu ?
Il est le plus souvent issu d’une pharmacomodulation
Quelles maladies concerne le médicament ?
Il concerne aussi bien des maladies fréquentes que des maladies orphelines
A quel usage peut être prescrit un médicament ?
Il peut être à usage :
- préventif (ou prophylactique)
- curatif
- utilisé à des fins diagnostiques
Quelles sont les différentes origines du médicament ?
- végétale
- minérale
- animale
- grâce à des biotechnologies
- en laboratoire
Quelles sont les différentes approches d’un médicament d’origine végétale ?
- Ethnopharmacologie
- Criblage
- Hasard
Qu’est-ce que l’ethnopharmacologie ?
Dans un contexte thérapeutique, il s’agit de l’étude interdisciplinaire de l’ensemble des matières d’origine naturelle et des savoir ou pratiques s’y rattachent
Qu’est-ce que le criblage ?
C’est l’approche qui consiste à faire un tri parmi une collection de molécules afin d’identifier celles qui sont pharmacologiquement actives
Quelles sont les différentes approches d’un médicament d’origine en laboratoire ?
- Synthèse-copie
- Copie améliorée
- invention
En quoi consiste la synthèse-copie ?
C’est une approche visant à synthétiser chimiquement une molécule naturelle pharmacologiquement active
En quoi consiste la copie améliorée ?
C’est une approche visant à synthétiser une molécule naturelle pharmacologiquement active et à y apporter des modifications chimiques mineures permettant de réduire ses effets secondaires, d’améliorer son profil pharmacologique, etc.
Quelles molécules peuvent être la cible d’un médicament ?
- une enzyme
- un récepteur membranaire ou nucléaire
- un canal ionique
- une interaction protéine-protéine
- etc
Quel est le parcours d’une molécule au médicament ?
Les phases de recherche, de test et de développement contenues dans les 10 ans de recherche et développement puis d’une phase de commercialisation incuant 2 à 3 ans de procédures administratives et 7 à 8 ans de retour sur investissement, résultant à environ 20 ans de brevet
Quel est le coût d’une nouvelle molécule ?
Environ 900M d’euros
Que dit la théorie des signatures du quinzième siècle ?
La forme et la coloration des plantes préfigurent leurs propriétés thérapeutiques, une approche empirique
Donner un exemple de la théorie des signatures
La saule dont les pieds sont dans l’eau, a des branches souples et flexibles, on pensait alors que son écorce doit être utile contre les rhumatismes (arthroses : truc au niveau des articulations)
Quelles sont les grandes étapes de l’identification et de la synthèse du principe actif de l’écorce de saule pour obtenir l’aspirine ?
Que signifie antipyrétique ?
C’est ce qu’on qualifie d’un médicament qui diminue la fièvre
D’où vient le nom d’aspirine ?
Qu’ont permis les données thérapeutiques sur les caractéristiques de l’aspirine depuis sa commercialisation ?
Quelle est la place de l’aspirine en tant que médicament dans le monde (en terme d’usage) ?
L’aspirine est un des médicaments les plus consommés au monde (4000 tonnes/an)
Quelles propriétés thérapeutiques possède l’aspirine ?
- Antalgique (diminue la douleur)
- Antipyrétique
- Anti-inflammatoire (diminue l’inflammation)
- Antiagrégant plaquettaire (lutte contre l’agrégation des plaquettes sanguines : les thrombocytes)
Qu’est-ce que la biodisponibilité ?
C’est la fraction de la dose administrée atteignant la circulation générale, pour la voie intraveineuse elle est de 100%, pour les autres voies elle varie de 0% à une valeur de 100%
Qu’est-ce que l’absorption ?
C’est l’étape pharmacocinétique intervenant après libération au niveau du site d’administration du principe actif, à partir de sa forme galénique, c’est la phase correspondant au passage du médicament dans les liquides circulants (essentiellement le sang)
Quelles sont les caractéristiques d’absorption de l’aspirine ?
L’aspirine (ou acide acétylsalicylique) est une molécule peu soluble et donc peu absorbable
Que faut-il pour faciliter son absorption et ainsi acroître sa biodisponibilité ?
Il est nécessaire de l’utiliser sous forme de sel (acétysalicylate de lysine ou acétylsalicylate de calcium / acide citrique), permettant d’augmenter sa solubilité dans les liquides biologiques et en particulier dans les sucs digestifs
Qu’est-ce que l’aspirine en terme acido basique ? (donnez le pKa)
C’est un acide faible dont le pKa est de 3,4
Quelle est la formule du pKa ?
Qu’est-ce que la constante d’acidité Ka (ou constante de dissociation acide) ?
C’est une mesure quantitative de la force d’un acide en solution, c’est la constante d’équilibre de la réaction de dissociation d’une espèce acide
Qu’est-ce que la formule d’Henderson-Hasselbach ?
C’est une formule permettant de calculer le pH d’une solution formée d’un seul couple acido basique (ici I est la forme ionisée et NI la forme non ionisée : exact pour l’aspirine)
Pourquoi le pH du milieu dans lequel se trouve l’aspirine va avoir de l’influence sur son absorption et donc sa biodisponibilité ?
Car sa forme non ionisée retrouvée principalement dans un pH comme celui d’un milieu gastrique lui permet de franchir les membranes cellulaires et donc de diffuser dans la circulation générale (liposoluble) alors que sa forme ionisée retrouvée principalement dans un pH comme celui du sang lui permet de circuler librement (hydrosoluble)
Lors de la prise d’acide acétylsalicylique par voie orale, quelle répartition pouvons-nous observer à l’équilibre entre l’estomac et le sang ?
Quelles conclusions nous permet d’obtenir ces données ?
1) le pH sanguin privilégie la formation de formes ionisées, constituant un réservoir endogène qui sera utilisé au fur et à mesure de la disparition des formes non ionisées du compartiment sanguin
2) le pH de l’estomac privilégie la formation de formes non ionisées et donc l’absorption de l’aspirine (passage dans le compartiment sanguin)
Lors de la prise d’acide acétylsalicylique par voie orale, quelle répartition pouvons-nous observer à l’équilibre entre les urines et le sang ?
Quelles conclusions nous permet d’obtenir ces données ?
Le pH urinaire privilégie la formation des formes ionisées qui ne pourront être réabsorbées (ne franchissent pas les membranes biologiques) et donc favorise l’élimination rénale (dite également urinaire) de l’acide acétylsalicylique
Qu’est-ce que l’interaction médicamenteuse ?
C’est lorsqu’un médicament s’oppose à l’action d’un autre médicament en modifiant son activité intrinsèque, son absorption ou son élimination, il y a incompatibilité, on parle alors d’interaction médicamenteuse
Donner des exemples d’interaction médicamenteuse avec l’aspirine
- au niveau de l’estomac, un antiacide va réduire la quantité de NI dans l’estomac et donc modifier la biodisponibilité de l’acide acétylsalicylique
- au niveau urinaire, les agents alcalinisants va augmenter la quantité de forme ionisée et donc accroître l’élimination urinaire de l’acide acétylsalicylique = stratégie mise à profit pour traiter les intoxications par l’aspirine
A quelle conclusion pouvons-nous arriver ?
Toute modification du pH va modifier les concentrations des formes ionisées et non ionisées de l’aspirine
Quel est le mécanisme d’action de l’acide acétylsalicylique ?
Il exerce son action pharmacologique en inhibant les cyclooxygénases
Quels sont les deux types d’isoenzymes des cyclooxygénases (ou COX) ?
- COX1 constitutive essentiellement observée au niveau de la muqueuse gastrique, des reins et des thrombocytes
- COX2 inductible, exprimée en quantités très importantes dans les fibroblastes, les macrophages et l’utérus
- COX2 constitutive également exprimée dans l’endothélium vasculaire, le cerveau, les reins, l’estomac…
Que produit COX1 ?
Elle est à l’origine de la synthèse de prostaglandines exerçant divers effets physiologiques dont le contrôle de la sécrétion de protons, le tonus des artères rénales et l’agrégation plaquettaire
Par quoi peut-être induite COX2 ?
Par divers cytokines dont l’interleukine (IL-1) et le TNFα ainsi que certaines substances mitogènes (qui stimule la prolifération cellulaire)
De quoi est constitué le domaine catalytique de la COX1 ?
D’un long canal hydrophobe relativement étroit (dimensions : 25 A x 8 A) :
- l’arginine 120 située à l’entré du site actif joue un rôle clé dans l’ancrage du substrat naturel de l’enzyme
- la tyrosine 385 à l’autre extrémité du site, participe à l’activité cyclooxygénase
- la sérine 530 située dans la partie centrale du site actif, intervenant par sa chaîne latérale à fonction alcool imposant une certaine courbure au substrat nécessaire à l’action de l’enzyme (cible de l’aspirine)
- l’isoleucine 523 responsable d’un effet stérique en raison de sa chaîne latérale ramifiée qui génère alors une zone d’étranglement dans la partie centrale du site catalytique de la COX1
Qu’induit cette différence entre COX2 et COX1 ?
La Val 523 de la COX2 diminue l’encombrement stérique et crée un passage vers la poche latérale qui devient alors accessible à des molécules plus volumineuses
Ainsi que pouvons-nous concevoir selon ces données et sur la base d’une différence de volume de 17 A^3 ?
On pourrait concevoir des molécules pouvant entrer dans la poche de la COX2 et non dans celle de COX1
Quelles molécules déjà existantes présentent alors une toxicité gastrique inférieure aux autres anti-inflammatoires et une meilleure affinité pour COX2 que pour COX1 ?
- du méloxicam (famille des oxicames)
- de la phénylbutazone (famille des pyrazolidine-3,5-diones)
Quel type de molécules pu alors être synthétisé ?
Les COXIBs = COX2 sélectifs, par réplication modulative par association de structures
Néanmoins qu’observons-nous suite à l’usage de coxibs ?
Quel fut le parcours à l’identification d’un principe actif antipyrétique (qui combat la fièvre) ?
Sérendipité : découverte “heureuse” due au hasard
Quelles sont les grandes étapes qui ont permis la découverte du paracétamol ?
Comment fut synthétisé le paracétamol ? (Synthèse d’Harmon Northrop Morse 1876)
Décrivez le métabolisme du paracétamol (acétaminophen)
L’élimination du paracétamol est essentiellement urinaire : 90% de la dose ingérée est éliminée par le rein en 24 heures, principalement sous forme glucuronoconjuguée (60 à 80%) et sulfoconjuguée (20 à 30%)
Quel autre type de métabolisme peut subir le paracétamol ?
Il peut également subir un métabolisme oxydatif (dit de type 1) via les enzymes à cytochrome P450 hépatiques et en présence de dioxygène pour donner un dérivé N-hydroxamide instable à savoir une NAPQI réactive
Comment est excrétée la NAPQI conjuguée dans le foie dans des conditions normales ?
Elle est avec le glutathion excrétée sous forme de mercapturate
Quelles sont les doses maximales en paracétamol à ne pas dépasser ?
Que montre Högestätt en 2005 ?
Il montre que le paracétamol, après une désacétylation hépatique en para-aminophénol, est transformé par FAAH en AM404
Quel est le rôle des récepteurs cannabinoïdes CB1 ?
Ils sont indispensables à l’effet antalgique du métabolite actif du paracétamol, l’AM404 qui l’active indirectement par inhibition de la dégradation et de la recapture de l’anandamide (ligand endogène des récepteurs CB1) (le paracétamol n’a aucun effet sur CB1)
Quel est le rôle des récepteurs de la capsaïcine TRPV1 ?
L’activité antalgique du paracétamol est due à l’action de l’AM404 sur les récepteurs TRPV1
Quelle est l’implication des voies sérotoninergiques bulbospinales sur l’effet antalgique du paracétamol ?
Le système sérotoninergique antinociceptif descendant est indispensable à l’effet antalgique du paracétamol, en effet, l’effet antalgique du paracétamol est réduit après lésion des voies sérotoninergiques bulbospinales
Comment pouvons-nous alors qualifier le paracétamol ?
A quoi est alors à l’origine l’AM404 ?
L’AM404 est à l’origine des effets antalgiques du paracétamol via les récepteurs TPRV1 et CB1 centraux, ces derniers venant activer les voies sérotoninergiques antinociceptives bulbospinales
Qu’est-ce qu’un co-médicament ?
C’est un principe actif composé de deux molecules actives liées entre elles
Quels sont les trois familles de récepteurs impliqués dans le mécanisme d’action de la morphine ?
Quelles sont l’action bénéfique et les effets indésirables de la morphine ?
Quelle est la structure générale des récepteurs des opioïdes ?
Ce sont des RCPG
Qu’est-ce qui est en commun entre les neuropeptides opioïdes et la morphine ?
La morphine présente dans sa structure quelque chose similaire à une tyrosine
Qu’est-ce qui joue un rôle fondamental dans la structure en T de la morphine ?
La stéréochimie, car elle permet de projeter convenablement dans l’espace les groupements chimiques impliqués dans les interactions ligand/récepteur et donc dans l’activité pharmacologique
Quelle molécule est obtenue et suite à quel procédé pour remplir le premier objectif ?
Par substitution sur l’hydroxyle phénolique de la morphine, on obtient de la codéine donc par étherification de l’hydroxyle phénolique provoquant une diminution drastique de son activité analgésique au profit d’une action antitussive et une diminution des effets indésirables
Quelle molécule est obtenue et suite à quel procédé pour remplir le second objectif ?
La substitution sur l’atome d’azote du cycle pipéridine, plus le substituant est encombré, plus on s’oriente vers une action antagoniste
Quelle molécule est obtenue et suite à quel procédé pour remplir le troisième objectif ?
La suppression du cycle D et la réduction du cycle C avec suppression du OH permet d’augmenter considérablement l’action analgésique de la morphine et d’en diminuer les effets indésirables
Quelle molécule est obtenue et suite à quel procédé pour remplir le troisième objectif ?
La suppression concomitante des cycles B, C et D et l’introduction d’une fonction ester rappelant à certains égards les cycles C et D, ne modifie en rien l’action de la morphine, malgré une diminution des effets indésirables et une action plus courte, C et D supprimée ne modifie pas l’action de la morphine
Qu’est-ce que permet aussi la pharmacomodulation outre le fait de pouvoir diminuer les effets indésirables ou augmenter les effets du principe actif ?
Elle permet aussi de synthétiser une molécule qui permet de cibler un autre système que celui initial, obtenir un nouveau profil pharmacologique
Qu’est-ce qui est donc essentiel à l’activité analgésique de la morphine ?
L’azote de la morphine, l’hydroxyle et le cycle aromatique (A) de la morphine
