Patofysiologi af tarmkræft Flashcards
Hvad er inflammatoriske polypper?
Inflammatoriske polypper i tyktarmen er tæt knyttet til den underliggende inflammatoriske tilstand, såsom inflammatorisk tarmsygdom (IBD), der inkluderer sygdomme som Morbus Crohn og Colitis Ulcerosa.
Inflammatorisk proces:
- Inflammatoriske polypper udvikler sig som følge af den vedvarende inflammatoriske proces i tyktarmen.
- IBD er karakteriseret ved en dysregulering af immunsystemet, hvor kroppens immunrespons er hyperaktiv og rettet mod tarmens eget væv. Dette fører til kronisk betændelse i tarmslimhinden.
Celledød og heling:
- Den gentagne inflammation i tarmen fører til celledød og skade på slimhinden. Når celler dør, forsøger kroppen at hele skaden ved at erstatte de tabte celler. Dette fører til en cyklus af skade og heling i tarmslimhinden.
Reaktive ændringer:
- Som en reaktion på den gentagne celledød og heling gennemgår tarmslimhindens epitelceller reaktive ændringer.
- Dette kan omfatte overfladeerosion, kryptdistorsion/dilatation og hyperplasi, hvilket betyder, at cellerne begynder at formere sig i et forsøg på at erstatte de tabte celler.
Granulationsvæv:
- I nogle tilfælde kan inflammatoriske polypper bestå næsten udelukkende af granulationsvæv.
- Granulationsvæv dannes som en del af helingsprocessen og består af tyndvæggede og udvidede blodkar omgivet af en blanding af neutrofile granulocytter og lymfoplasmacytisk inflammation.
Polypdannelse:
- Den gentagne celledød og heling, sammen med reaktive ændringer og dannelse af granulationsvæv, kan føre til dannelse af inflammatoriske polypper.
- Disse polypper er en respons på den kroniske inflammation i tarmen og kan variere i størrelse og antal.
Hvad er harmatomatøse polypper?
Harmatomatøse polypper er godartede tumorer eller vækster, der udvikler sig i forskellige organer og væv i kroppen. Disse polypper er karakteriseret ved at indeholde en blanding af forskellige typer af væv, der normalt findes i det pågældende organ. De adskiller sig fra inflammatoriske polypper og adenomatiske polypper, som ofte findes i tarmen.
Disse inkluderer:
- Hyperplastiske polypper
- Juvenile polypper (retentionspolyp)
- Peutz-Jeghers syndrom
Beskriv hyperplastiske polypper
En af de hyppigst forekommende polypper i colon og rectum opbygges af en hyperplastisk mucosa.
Denne giver ikke anledning til blødning og opdages oftest tilfældigt ved endoskopi.
Det karakteristiske endoskopiske/makroskopiske billede er en lille dugdråbenelignende nodulus på < 55 mm, især lokaliseret i colon sigmoideum og rectum.
Histologisk ses slimhindens krypter med savtakket struktur, hvor det udklædende epitel er ikke-dysplastisk. Desuden forekommer der stjerneformede krypter.
Den hyperplastiske polup er uden kendt klinisk signifikans.
- Sjældne varianter som sessile serrate polypper/sessile serrate læsioner, antages dog at have et malignt potentiale.
Beskriv juvenile polypper (retentionspolypper)
Den juvenile polyp er resultatet af en ikke-neoplastisk vækstforandring, der kan forårsage blødning pr. rectum.
- I nogle tilfælde ses “autoamputation” som følge af torsion af polyppens stik, der herved nekrotiserer.
Som navnet angiver, ses denne polyp ofte, dog ikke udelukkende, hos børn og unge.
Betegnelsen retentionspolyp refererer til sekretstagnation i mucosas krypter, der dilateres og får cystisk karakter.
Makroskopisk er den juvenile polyp kuglelrund med ikke-fliget, glat overflade, der dog kan være ulcereret. På snit ses flere slimfyldte cyster.
Histologisk noteres en ødematøs, inflammeret lamina propria, der omgiver dilaterede, cystisk omdannede krypter.
Den juvenile polyp er oftest benign, men sjældne tilfælde af malignitet associeret med multiple jubenile polypper kendes.
Beskriv Peutz-Jeghers syndrom
Peutz-Jeghers syndrom (PJS) er en sjælden arvelig sygdom, der er kendetegnet ved udviklingen af godartede polypper i fordøjelseskanalen samt karakteristiske pigmenterede læsioner på læberne, i munden, på håndfladerne og fodsålerne.
Peutz-Jeghers syndrom skyldes en mutation i STK11-genet (også kendt som LKB1-genet), som spiller en vigtig rolle i reguleringen af cellevækst og tumordannelse. Denne mutation nedarves autosomalt dominant, hvilket betyder, at en enkelt kopi af den muterede genvariant er tilstrækkelig til at forårsage sygdommen. Dette betyder, at børn af en person med PJS har 50% risiko for at arve den muterede genvariant.
Makroskopisk ses store polypper, der fremstår pedunklerede med en lobuleret udseende.
Histologisk ses et forgrenet netværk af bindevæv, glat muskulatur, lamina propria og kirtler dækket med et normalt udseende tarmepitel.
Hvad er et kolorektalt adenom?
Det kolorektale adenom er en benign neoplastisk proces udviklet fra kolorektalslimhindens epitel.
Beskriv forekomsten af et kolorektalt adenom
Adenomet repræsenterer den hyppigste form for kolorektal neoplalsi i de vestlige lande, hvor også det kolorektale karcinom er hyppigt forekommende.
Adenomet er aldersrelaterede med brat stignende incidens, specielt i 40-årsalderen.
Beskriv ætiologien for kolorektale adenom
Beskriv patogenesen for kolorektal adenom
Udviklingen indebærer en dysregulation af proliferationen, der i den normale slimhinde er begrænset til krypternes dybe (basale) del, men indtager en større del af slimhinden ved adenom, hvor proliferation (mitoser) kan ses i den mest superficielle del af slimhinden.
Samtidig hæmmes apoptosen, og resultatet deraf er et øget celleantal.
Beskriv patologi af kolorektal adenom
Det sporadiske kolerektale adenom påvises oftest i colon sigmoideum og rectum.
Adenomet kan være en solitær proces, men i andre tilfælde påvises flere adenomer, i hvilket tilfælde et genetisk syndrom bør overvejes (bl.a. familiær adenomatøs polypose (FAP)).
Det endoskopisk/makroskopiske billede af det kolorektale adenom varierer fra en meget diskret, flad læsion til en eleveret proces, svarende til en adenomatøs polyp.
- Denne kan være stilket eller bredbaset (sessil).
- Afhængig af adenomets struktur skelnes histologisk mellem tubulære adenomer (glat overflade) og villøse adenomer (uregelmæssig, fliget overfalde), men en del er blandingsformer (tubulovilløse adenomer).
- Specielt de villøse adenomer er ofte bredbsede/sessile, mens de tubulære og tubulovilløse adenomer oftere er stilkede.
Sikker differentiering fra fx hyperplastisk polyp kræver histologisk undersøgelse.
- Adenomets epitel er dysplastisk, og cellerne bærer en morfologisk lighed med cellerne i den normael mucosas dybe del (basis af krypterne).
- De cytologiske forandringer kan variere fra lette til svære, og sammenholdt med den arkitektoniske vækstmåde gradereres adenomer i henholdsvis low grade-neoplasi og high grade-neoplasi, hvilket relaterer til adenomets maligne potentiale.
Beskriv den klinisk patologiske-korrelation for kolorektale adenomer
Små adenomer (<10 mm) er oftest asymptomatiske og påvises i reglen tilfældigt i forbindelse med endoskopisk undersøgelse.
Specielt større adenomer kan medføre blod i fæces. I tilfælde af store rektale adenomer noteres undertiden slimafgang pr. rectum, især hvis der er tale om villøse adenomer.
Adenomer kan i reglen fjernes endoskopisk.
Det kolorektale adenom er altid dysplastisk og har således et malignt potentiale. Selvom det kolorektle adenom er præmlignt, forbliver de fleste dog benigne.
Risikoen for malign progression er øget ved store adenomer, villøs adenomkomponent, svær dysplasi (high grade-neoplasi) og ved tilstedeværelsen af multiple adenomer.
Hvad er et kolorektalt karcinom?
Malign tumor udviklet fra kolorektalslimhindens epitel.
Diagnosen kræver generelt, at det neoplastiske væv har gennemvokset slimhindens lamina muscularis mucosae.
Neoplastisk væv begrænset til slimhinden har ikke-metastatisk potentiale, hvilket tilskrives den beskedne forekomst af lymfekar i mucosa. Af denne grund anvendes i reglen betegnelsen adenom, uanset graden af dysplasi, for disse slimhindelæsioner.
Beskriv forekomsten af kolorektal karcinom
Cancer i gastrointestinalkanalen udgør knap 20% af alle maligne sygdomme, og det vurderes, at kolorektal cancer udgør ca. 55% af alle cancere i gastrointestinalkanalen.
I Danmark diagnosticeres ca. 4.000 tilfælde af kolorektalt karcinom årligt (ca. en tredjedel lokaliseret til rectum), hvilket svarer til en incidens på ca. 90/100.000 mænd og ca. 60/100.000 kvinder.
- Ca. hver tyvende dansker rammes.
- Incidensen er især for de højresidige tumorer stigende.
Kolorektal cancer er således én af de hyppigste maligne lidelser i de vestlige verden, hvor sygdommen er næsthyppigste årsag til cancerrelateret død.
- Coloncancer er hyppigere blandt kvinder end mænd, mens rectumcancer oftere registreres hos mænd.
Kolorektalt karcinom diagnosticeres sjældent før 40- årsalderen, og ca. 90% diagnosticeres efter 50-årsalderen.
Ved ung alder bør muligheden af en hereditær tilstand (HNPCC eller FAP) overvejes. Desuden må associeration med kronisk inflammatorisk tarmsygdom overvejes hos yngre patienter med kolorektal cancer.
Beskriv ætiologien for kolorektal karcinom
Ætiologien ved kolorektal cancer er heterogen og omfatter både arvelige og miljømæssige forhold.
Fremskreden alder er antageligt den mest betydende risikofaktor.
Kolorektal cancer er en af de cancerformer, der oftest udviser familiær ophobning, og det er vurderet, at arv spiller en rolle for patogenesen i ca. 20% af alle tilfælde.
- Den hyppigst kendte arvelige form ses ved hereditær non-polypøs kolorektal cancer (HNPCC).
- Familiær adenomatøs polypose (FAP) udgør en mindre del af de arvelige cancerformer.
- Tilsammen danner disse to arvelige tilstande baggrund for ca. 5% af alle kolorektale cancere.
Livsstil, inklusiv fødeindtag (højt indhold af animalsk fedt, lavt indhold af fibre), lavt indtag af kalcium, lavt vitamin D-, C- og E-niveau, fysisk inaktivitet, rygning og alkohol er alle faktorer, der ud fra epidemiologiske studier menes at være disponerende, omend entydige resultater ikke foreligger.
- Kostfibre antages at binde fødens tilførte cancerogene forbindelser. Desuden reducerer fibrene, såvel som motion, transittiden i tarmen, hvilket medfører forkortet tidsmæssig kontakt mellem colonslimhinden og karcinogenerne.
- Opmærksomhed har også været rettet mod den gunstige effekt af grøntsagers indhold af bl.a. antioxidanter.
- Kalcium virker antageligt bremsende på epitelets proliferation og reducerer den skadelige effekt af fedtsyrer og galdesyrer på colonepitelet ved konversion af disse til uopløselige kalciumsæber.
Beskriv udviklingen af kolorektal karcinom
Sygdommens udvikling involverer ændringer i nøglegener og deres proteinprodukter, inklusiv protoonkogener og tumorsuppressorgener, DNA mismatch repair-gener såvel som epigenetiske ændringer i mange geners promotorregion.
- Ophobning af et vist antal af genetiske ændringer fremmer sledes den neoplastiske udvikling, der molekylærgenetisk kan følge forskellige pathways.
Kromosominstabilitetsvej/suppressorvej danner basis for ca. 65-70% af alle kolorektale karcinomer.
- Morfologisk karakteriseres disse tumorer ved den hyppige/traditionelle adenom-karcinom-sekvens, er forløb, der generelt strækker sig over flere år.
- Disse tumorer karakterises ved aneuploidi, der menes at fremme karcinogenesen via tab af tumorsuppressorgener.
- Tillige forekommer aktiverende mutationer i protoonkogener.
- Tidligt i adenom-karcinom-sekvensen forekommer mutation af APC-genet.
- Allelle tab af DCC (deleted in colon cancer)-genet på kromosom 18q og mutation i KRAS-genet udgør amdre krotosle hændelser.
- Dysfunktion af tumorsuppressorgenet p53 er antagelig en væsentlig hændelse sent i cancerudviklingen ved tarnsformationen fra svær dysplasi til karcinom.
Mikrosatellitinstabilitetsvej/mutatorvej danner basis for ganske få % af alle kolorektale karcinomer.
- Forstadier i denne signalvej er det traditionelle adenom som ved kromosominstabilitetsbejen, men forløbet fra adenom til karcinom menes at være kortere.
- Disse tumorer har et normalt diploidt DNA-indhold.
- Mismatchrepair-genproduktet identificerer og reparerer under normale forhold DNA-skader, således at genomet stabiliseres.
- Ved mikrosatelitinstabilitetsvejen er dette mismatch repair-system inaktiveret, hvilket sekundært medfører en markant stigning i mutationer.
- Repetitive DNA-sekvenser, bl.a. de såkaldte mikrosatelitter, som bl.a. findes i nogle suppressorgener, er i særlig grad ramte.
- Denne defekt i mismatch repair-systemet kan opstå på baggrund af en kimbanemutation i et af mismatch repair-generne, som det ses ved det nedarvede Lynch-syndrom.
- I forbindelse med somatisk tab af den funktionelle allel, der typisk er resultat af en punktmutation, er basis for udvikling af karcinom etableret.
- Inaktivering af mismatch repair-genet kan også ske på baggrund af methylering af promotorregionen af MLH1 mismatch repair-genet.
Methylator-epigenetisk/serrat signalvej
- Mutation i BRAF-omkogenet er en nøglehændelse tidligt i forløbet.
- Forstadier i denne signalvej har karakteristisk en savtakket/serrat struktur til forskel fra det traditionelle adenom, der indgår i den konventionelle, kromosominstabilitetsvej og i mikrosatelitinstabilitetsvejen.
- En “driver” i signalvejen er abnorm methylering af DNA, der bl.a. omfatter hypermethylering af DNA-områder, der er righoldige på CpG (cytosin-phosphoguanin) sekvenser, lokaliseret i mange geners promotorregion.
- Methylering i disse loci afficerer en række suppressorgener, bl.a. MLH1 og p16ink4a/CDKN2A, der herved inaktiveres.
- I tilfældet med methylering af MLH1-promotorregionen foreligger et overlap med mikrosatelitinstabilitetsvejen. I begge signalveje er MLH1 inaktiveret enten via en mutation eller ved methylering.
Beskriv patologi af kolorektal karcinom
Det sporadiske kolorektale karcinom involverer oftest colon sigmoideum og rectum.
Det makroskopiske billede varierer.
- Ofte ses en let eleveret medaljonformet og ulcerende proces.
- Andre manifestationer kan være store intraluminale tumormasser, der ufte udvikles i caecum, eller anulære, strikturerende tumorprocesser, som oftest ses i venstre side.
Histologisk er langt de fleste karcinomer i colon og rectum adenokarcinomer.
- Adenokarcinom af glandulær type omfatter samlet både højt og middelhøjt differentierede adenokarcinom.
- Det lavt differentierede adenokarcinom danner tubulære kirtelstrukturer i <50% af tumorarealet, mens det mucinøse adenokarcinom indeholder slim (mucin) i >50% af tumorarealet.
- Andre histologiske typer er sjældne.
Det kolorektale karcinom spreder sig ved direkte indvækst i tarmvæggen, undertiden med gennemvækst af serosa og involvering af naboorganer.
- I mere avanceret stadie udvikles hæmatogen spredning, primært til leveren.
Patologens rutinemæssige gennemgang af karcinombærende kolorektale resektater mhp. stadieinddeling og vurdering af prognosen.
Beskriv forskellen mellem Hyperplastiske polypper og Sessile serrate polypper
Hyperplastiske polypper:
- Udseende: Hyperplastiske polypper er normalt små, flade eller lidt forhøjede og har en glat overflade. De er ofte ensfarvede, normalt brunlige og kan ligne små bump på tarmvæggen.
- Placering: De findes hyppigst i tyktarmens nedre del, især i sidste del af tyktarmen (sigmoideum) og endetarmen.
- Histologi: Hyperplastiske polypper er karakteriseret ved en overvækst af normale kirtler og slimhinde. De er normalt ikke præmaligne og er næsten altid godartede.
- Risiko for kræft: Hyperplastiske polypper har en meget lav risiko for at udvikle sig til kræft. De er næsten altid godartede og kræver normalt ikke yderligere behandling bortset fra fjernelse for at lindre eventuelle symptomer.
Sessile serrate polypper:
- Udseende: Sessile serrate polypper er flade, brede og klæber tæt til tarmvæggen. De har ofte en skrøbelig og ujævn overflade og kan se ud som “børstehår” eller have “savtakket” udseende langs kanten.
- Placering: De kan forekomme i hele tyktarmen, men er hyppigere i højre side af tyktarmen, især i blindtarmen og ascerenderende kolon.
- Histologi: Sessile serrate polypper har karakteristisk histologi, der omfatter dybe folder og små folder med krypter langs slimhinden. De er også kendt for at have øget risiko for abnormiteter i DNA-methylering, som kan øge risikoen for kræft.
- Risiko for kræft: Sessile serrate polypper er mere tilbøjelige til at være præmaligne end hyperplastiske polypper. De har en øget risiko for at udvikle sig til kræft, især når de er store eller har været til stede i lang tid.
Beskriv Wnt-signaleringsvejen
Wnt-signaleringsvejen er en vigtig celle-signalering pathway, der er involveret i mange udviklingsprocesser og vævshomeostase. Det er også blevet identificeret som en kritisk faktor i cancerudvikling.
- Wnt-ligand: Wnt-ligander er en gruppe af proteiner, der binder til og aktiverer Wnt-receptorer på celleoverfladen. Der er flere forskellige typer af Wnt-ligander, og deres binding til receptorer udløser signalkaskader.
- Wnt-receptorer: De vigtigste Wnt-receptorer er frizzled-receptorer (FZD) og lipoprotein receptor-related proteins (LRP), såsom LRP5 og LRP6. Bindingen af Wnt-ligand til disse receptorer udløser en række intracellulære signaler.
- Signaltransduktionskompleks: Når Wnt-liganden binder til receptorerne, dannes et kompleks mellem Wnt-receptorerne, co-receptorer og andre proteiner. Dette kompleks aktiverer signaltransduktionsvejen og fører til aktivering af en række intracellulære signaler.
- β-catenin-ophobning: Aktivering af Wnt-signaleringsvejen fører til ophobning af β-catenin, som normalt reguleres af et ødelæggelseskompleks bestående af APC, Axin og GSK3β. Aktivering af Wnt-signalering hæmmer ødelæggelseskomplekset, hvilket resulterer i stabilisering og ophobning af β-catenin i cytoplasmaet.
- Translokation til kernen: Den ophobede β-catenin translokerer til cellekernens og danner et kompleks med transkriptionsfaktorer i T-cell factor/lymfoid forbedringsfaktor (TCF/LEF) familien. Dette kompleks binder til Wnt-målgeneres promotorområder og aktiverer deres transkription.
- Genekspression: Aktivering af Wnt-signaleringsvejen fører til ændret genekspression af en række gener, der er involveret i celleproliferation, cellevækst, apoptose, cellemigration og embryonal udvikling. Disse ændrede genekspressionsmønstre kan bidrage til unormal celleproliferation og kræftudvikling.
Mutationer i komponenter af Wnt-signaleringsvejen, herunder APC, β-catenin og andre, kan føre til dysregulering af pathway’en. Dette kan resultere i ukontrolleret celleproliferation, øget overlevelse af kræftceller og udvikling af tumorer. Aktivering af Wnt-signaleringsvejen er blevet identificeret i forskellige kræftformer, herunder kolorektal kræft.
Beskriv cancers selvforsyning af vækstsignaler
Den selvforsyning med vækst, der karakteriserer cancerceller, stammer generelt fra “gain-of-function” mutationer, der omdanner protoonkogener til onkogener.
- Onkogener koder for proteiner kaldet onkoproteiner, der fremmer cellevækst selv i fravær af normale vækstfremmende signaler
Under fysiologiske forhold kan signaler, der driver celleproliferation, opløses i følgende trin:
1. Binding af vækstfaktor til dens specifikke receptor på cellemembranen
2. Forbigående og begrænset aktivering af vækstfaktorreceptorerne, som igen aktiverer adskillige signaltransducerende proteiner på plasmamembranens indre folder
3. Transmission af det transducerede signal over cytosolen til kernen ved hjælp af second messengers eller en kaskade af signaltransduktionmolekyler
4. Induktion og aktivering af nukleare regulatoriske faktorer, der initierer og regulerer DNA-transkription og dermed biosyntesen af andre cellulære komponenter, som er nødvendige for celledeling, såsom organeller, membrankomponenter og ribosomer
5. Indgang og progression af cellen i cellecyklussen, hvilket i sidste ende resulterer i celledeling
Hvad er det mest almindeligt muterede onkogen?
RAS er det mest almindeligt muterede onkogen. Cirka 20% af alle humane tumorer indeholder muterede RAS-gener, og hyppigheden er endnu højere i specifikke kræftformer.
Normalt agerer RAS mellem en aktiv signaltransmitterende tilstand og en hviletilstand.
- RAS er inaktiv når bundet til GDP
- Stimulation af vækstfaktorer fører til udveksling af GDP til GTP og efterfølgende konformationelle ændringer, aktiverer RAS
