Leverens rolle i omsætning og udskillelsen af lægemidler Flashcards
Hvordan kan lægemidler elimineres?
Elimination af lægemidler sker på to principielt forskellige måder:
- Udskillelse/ekskretion af lægemidlet i uforandret form
- Kemisk omdannelse/biotransformation/metabolisme
Hvordan inddeles biotransformation?
Biotranformationen inddeles i fase I-processer (oxidation, reduktion og hydrolyse), og fase II-processer (glukuronidering og N-acetylering).
Hvad er Fase I-reaktioner?
Fase I-reaktioner refererer til den første fase af metaboliske transformationer eller biotransformationer, hvor kemiske forbindelser, normalt lipofile (fedtopløselige), gennemgår forskellige kemiske reaktioner for at gøre dem mere vandopløselige og lettere at udskille fra kroppen.
Disse reaktioner finder sted primært i leveren, hvor et bredt udvalg af enzymer er involveret i at modificere eller introducere funktionelle grupper i molekylerne.
Typer af Fase I-reaktioner:
- Oxidation: Oxidation er en af de mest almindelige typer af fase I-reaktioner. Det indebærer tilføjelse af en oxygenatom eller fjernelse af brint fra det substrat. Cytokrom P450-enzymer spiller en central rolle i denne proces. Eksempler på oxidation inkluderer hydroxylering og dealkylering.
- Reduktion: Reduktion indebærer tilføjelse af brint til et molekyle, hvilket ofte reducerer molekylet. Dette kan gøres ved hjælp af enzymer som cytochrome P450 reduktaser.
- Hydrolyse: Hydrolyse involverer splittelse af et kemisk binding ved hjælp af vand. Estere og amider kan undergå hydrolyse i fase I-reaktioner.
Hvad er formålet med Fase I-reaktioner?
Øge Vandopløselighed:
- Ved at introducere funktionelle grupper i molekylerne øges deres vandopløselighed, hvilket gør dem mere tilgængelige for efterfølgende metaboliske processer og udskillelse.
Forberedelse til Fase II-reaktioner:
- Produkterne af fase I-reaktioner bliver ofte substrater for fase II-reaktioner, hvor yderligere vandopløselige forbindelser dannes.
Aktivering af Prodrugs:
- Nogle lægemidler administreres som inaktive prodrugs og aktiveres ved at gennemgå fase I-reaktioner.
Hvad er Fase II-reaktioner?
Fase II-reaktioner, også kendt som konjugationsreaktioner, er den anden fase af metaboliske transformationer eller biotransformationer, der forekommer primært i leveren.
Disse reaktioner følger ofte efter fase I-reaktioner og involverer konjugation eller sammenkobling af vandopløselige molekyler med de produkter, der er genereret i fase I.
Typer af Fase II-reaktioner:
- Glukuronidering: Tilføjelse af en glukuronsyregruppe til lægemiddelmetabolitten, ofte katalyseret af UDP-glukuronosyltransferase (UGT) enzymer. Denne reaktion er almindelig og gør metabolitten mere vandopløselig.
- Sulfation: Tilføjelse af en sulfatgruppe (SO4) til lægemiddelmetabolitten, normalt involverende enzymet sulfotransferase. Sulfation øger vandopløseligheden og hjælper med udskillelse.
- Acetylering: Tilføjelse af en acetylgruppe (COCH3) til lægemiddelmetabolitten, katalyseret af N-acetyltransferase (NAT) enzymer. Acetylering er almindelig i metabolismen af visse lægemidler.
- Glutathionkonjugation: Konjugation med tripeptidet glutathion, faciliteret af glutathion S-transferase enzymer. Denne reaktion er afgørende for detoxifikation.
Hvad er formålet med Fase II-reaktioner
Øge Vandopløselighed:
- Konjugationen af vandopløselige grupper i fase II-reaktioner yderligere øger molekylernes vandopløselighed, hvilket gør dem mere egnet til udskillelse via vandige kropsvæsker som urin eller galden.
Detoxifikation:
- Fase II-reaktioner er afgørende for detoxifikation af xenobiotika (fremmede stoffer), medicin og endogene stoffer, der er blevet metaboliseret i fase I.
Forberedelse til Udskillelse:
- De konjugerede produkter dannet i fase II er ofte klar til udskillelse via nyrerne (urin) eller galdevejene (galden).
Inaktivering af Metabolitter:
- Konjugation kan resultere i inaktivering af metabolitter, hvilket kan være en beskyttelsesmekanisme for kroppen.
Hvad består et cytokrom P450-enzym af?
Et cytokrom P450-enzym består af ét enkelt polypeptid med et hæm-molekyle som protetisk gruppe.
Hvilken er den kvantitativt dominerende eliminationsvej for lægemidler?
Oxidation i leveren udgør den kvantitativt dominerende eliminationsvej for lægemidler.
Beskriv cytokrom P450 enzymers rolle i eliminering af lægemidler
Den hepatiske oxidation, som udgør den kvantitativt dominerende eliminationsvej for lægemidler, katalyseres først og fremmst af cytokrom P450 (CYP)-enzymsystemet, der er fællesbetegnelsen for en gruppe af nært beslægtede enzymer, som er lokaliseret intracellulært i det glatte endoplasmatiske retikulums membran.
Med hjælp fra den reducerede form af NADPH og cytokrom P450-reduktase, har cytokrom P450-enzymerne den helt unikke egenskab, at de er i stand til at indkorporere et iltatom i lægemiddelsubstratet.
Cytokrom P450 er derfor monooxygenaser, som også oxiderer fedtsyrer, steroider og hormoner.
Beskriv oxidationen
- Lægemiddelsubstratet (D) binder sig reversibelt til cytokrom P450 i det oxiderede “hvilestadium” (“ferri”).
- Efter bindingen af substratet bliver hæmmolekylet reduceret til “ferrostadiet” ved hjælp af cytokrom P450-reduktase, som skaffer de nødvendige elektroner fra NADPH.
- Herefter reagerer det reducerede kompleks med molekylært ilt under dannelse af et “ferro-cytokrom P450-dioxygenkompleks”.
- Kløvningen af dioxygenkomplekses initieres ved, at der fra NADPH på ny overføres en elektron.
- Efter donation af to protoner dannes et vandmolekyle ved fraspaltning af det ene iltatom.
- Det tilbageværende iltatom inkorporeres i lædemidlet, og cytokrom P450 returnerer til sit hvilende ferri-stadium.
Beskriv hydrolyse
Hydrolyse betyder spaltning af lægemidlet i fragmenter ved tilførsel af vand.
Hydroxylgruppen inkorporeres i det ene fragment og brintatomet i det andet.
Proteaser og peptidaser spalter peptidbindinger ved hydrolyse og spiller derfor en vigtig rolle ved biotransformation af lægemidler af polypeptidtypen.
Beskriv glukuronidering
Glukuronidering katalyseres af glukuronyltransferaser, som er enzymer der er forankrede i membranen af levercellernes glatte endoplasmatiske retikulum.
Glukuronideringsreaktionen involverer tilføjelsen af en glukuronsyregruppe (fra uridindiphosphoglukuronsyre eller UDP-glukuronsyre) til et substrat under enzymatisk kontrol af glukuronyltransferaser.
Formålet med glukuronidering er at øge vandopløseligheden af det oprindelige substratmolekyle. Dette gør det lettere at udskille via nyrerne, da vandopløselige forbindelser normalt lettere elimineres fra kroppen.
Glukuronidering spiller også en afgørende rolle i afgiftning af forskellige forbindelser, da det ofte resulterer i inaktivering og øget eliminering af toksiske stoffer fra kroppen.
Beskriv N-acetylering
N-acetylering udføres af N-acetyltransferase enzymer, der overfører en acetylgruppe fra acetylcoenzym A (AcCoA) til en aminogruppe på substratmolekylet.
N-acetylering tjener ofte som en afgiftningsmekanisme ved at inaktivere toksiske eller reaktive forbindelser. Ved at tilføje en acetylgruppe gøres molekylerne mere vandopløselige og lettere udskillelige fra kroppen.
Beskriv reduktion
Reduktaser i såvel cytosol som glat endoplasmatisk retikulum i lever og andre væv kan reducere nitrogrupper efter den generelle formel.
Hvad er et Prodrug?
Ved et prodrug forstår man et farmakologisk inaktivt lægemiddel, som først ved biotransformation omdannes til en aktiv metabolit, der herefter er ansvarlig for lægemidlets ønskede og uønskede virkninger.