Blodets koagulation Flashcards
Hvad er hæmostase?
Hæmostase betegner standsning af blødning efter karbeskadigelse.
Hvilke komponenter spiller en rolle ved hæmostase?
Hæmostase involverer et samarbejde mellem karvæggen, trombocytter og cirkulerende koagulationsfaktorer.
Giv et overblik over det hæmostatiske respons ved karlæsion
Ved skade på karvæggen igangsættes en kaskade af aktioner.
Først induceres vasokonstriktion, hvorved blodgennemstrømningen midlertidigt reduceres.
- Dette sker kun i arterier og arterioler
Detnæst aktiveres den primære hæmostase, hvor trombocytter adhærer (binder) til den beskadigede karvæg og aktiveres.
- De aktiverede trombocytter vil binde til hinaden og danne et løst trombocytaggregat, der stopper blødningen.
Dette aggregat er imidlertid skrøbeligt og ustabilt og vilopløses eller blive skyllet væk, når vasokonstriktionen ophører.
Derfor aktiveres et sekundært hæmostaserespons sideløbende med den primære hæmostase.
- I dette respons aktiveres koagulationskaskaden, hvilket slutteligt fører til dannelsen af et krydsbundet netværk af fibrin-molekyler, der lægger sig om trombocytaggregatet og forstærker dette.
Det dannede koagel af trombocytter og fibrin er meget stabilt og kan kun opløses af det fibrinolytiske system.
- Fibrinolyse iværksættes samtidig med dannelsen af koaglet og vil i takt med sårheling og dannelse af granulationsvæv bevirke nedbrydning af fibrinfibrene.
- Trombocytterne fjernes af makrofager ved fagocytose.
Beskriv karvæggens opbygning og dets betydning i det hæmostatiske respons
Karvæggen indeholder et tyndt overfladelg fa endotelceller. Under dette endotellag befinder sig et lag af bindevæv og et lag glatmuskulatur. I bindevævet optræder der fibroblaster, som danner kollagen, som udskilles til bindevævets ekstracellulære matrix.
Fra endotelcellerne udskilles et glykoprotein kaldet von Willebrands-faktor (vWF) til den ekstracellulære matrix. vWF binder til kollagenfibrene.
I plasmamembranen af fibroblasterne og den glatte muskulatur er der fæstnet et glykoprotein kaldet Tissue Factor.
Ved karlæsion ødelægges endotellaget, og subendotellagets komponenter - kollagen, vWF og Tissue Factor - eksponeres til blodbanen, hvilket igangsætter det hæmosttiske respons.
Beskriv vasokonstriktionen i det hæmostatiske respons’ indledende fase
Ved karlæsion i arterier og arterioler vil der kortvarigt foregå en reflektorisk kontraktion af den glatte muskulatur.
Derefter vedligeholdes kontraktionen ved stimuli fra vasokonstriktive stoffer, heribland serotonin og tromboxan A2 (TXA2), der udskilles fra aktiverede trombocytter.
Ved vasokonstriktion mindskes blodtabet fra det beskadigede kar, samtidig med at miljøet for etablering af et koagel er mere gunstigt: En reduceret blodgennemstrømning betyder mindre fortynding af de hæmostatiske faktorer samt nedsat risiko for bortskylning af det nydannede koagel.
Beskriv trombocytters opbygning
Trombocytter er membranomkransede fragmenter af cytoplasma, der afsnøres fra en megakaryocyt i knoglemarven. Hver trombocyt cirkulerer 8-10 dage i blodbanen. Trombocytterne indeholder ingen cellekerne og kan ikke udføre proteinsyntese, men har mitokondrier og rester af et endoplasmatisk retikulum, hvorfra der kan syntetiseres prostaglandiner og tromboxaner.
I cytosol findes der en række vesikler (granula), der indeholder hæmostatiske komponenter. Disse vesikler tømmes til blodbanen, når trombocytten aktiveres som følge af karlæsion.
- alpha-granula indeholder ADP, calcium og serotonin
- dense-granula indeholder fibrinogen, faktor V, vWF, PAF m.m.
På trombocytoverfladen opstræder der en række receptorer. Disse har betydning for:
1. binding af trombocytten til den beskadigede karvæg og til andre trombocytter
2. aktivering af trombocytten
3. trombocyttens interaktion med koagulationsfaktorerne V og VIII, der deltager i det sekundære hæmostatiske respons
I hvilke faser kan den primære hæmostase opdeles?
Det primære hæmostaserepons forløber i tre faser: adhæsion, aktivering og aggregering af trombocytter.
Beskriv adhæsionen af trombocytter til den beskadigede karvæg
Ved karlæsion vil kollagen og kollagenbundet vWF fra subendotellaget blive eksponeret til blodbanen.
Cirkulerende trombocytter indeholder i deres plasmamembran receptorer for blotlagt kollagen og vWF (henholdsvis GPIa/IIa og GPIb/IX).
Trombocytter vil herved blive rekrutteret og forankret til den læderede karvæg.
Beskriv aktiveringen af trombocytter
Aktivering sker som følge af stimulering af receptorer på overfladen af trombocytten, hvilket igangsætter intracellulære signalkaskader.
Første stimuli til aktivering af trombocytter er adhæsion til det eksponerede subendotel, hvorved GPIa/IIa og GPIb/IX-receptorerne stimuleres.
De aktiverede trombocytter vil herefter frigive en række mediatorer (ADP, PAF og TXA2), der efterfølgende binder til receptorer på andre trombocytter, hvorved disse aktiveres. Herved igangsættes et positivt feedback-loop, hvor mange trombocytter aktiveres på kort tid.
Aktivering af trombocytten fører til følgende fem hændelser:
- Dannelse af Tromboxan A2 (TXA2)
- Tømning af vesikler
-
Trombocytten ændrer form
Efter aktivering svulmer trombocytten op, bliver kugleformet og danne lange udløbere kaldet pseudopodier, som øget overfladen og aggregeringspotentialet for den aktiverede trombocyt. -
Eksponering af negativt ladede fosfolipider på overfladen af trombocytten
De eksponerede fosfolipider kan kompleksbinde calciumioner, hvilket er nødvendigt for trombocyttens interaktion med mange af koagulationsfaktorerne. iden sekundære hæmostase. -
Aktivering af GPIIb/IIIa på overfladen af trombocytten.
Aktiverede trombocytter samler funktionelle receptorer herunder GPIIb/IIIa, der kan binde fibrinogen med høj affinitet.
Beskriv aggregering og øget adhæsion af trombocytter
Fra trombocytternes vesikler udskilles der fibrinogen og vWF. Fibrinogen findes også cirkulerende i blodet. Hvert fibrinogenmolekyle indeholder to bindingssteder for GPIIb/IIIa – ét i hver ende. Fibrinogen kan derfor binde receptorer på to forskellige trombocytter samtidig, hvilket resulterer i krydsbinding og aggregering af trombocytterne.
Det frigivne vWF binder til det eksponerede kollagen, hvorefter trombocytten via de aktiverede GPIIb/IIIa og de eksisterende G Plb/IX kan binde til det kollagenbundne vWF. Dette forstærker trombocytternes forankring til den beskadigede karvæg.
Som følge af det primære hæmostatiske respons dannes et løst trombocytaggregat, som trækker sig sammen og forsegler læsionen. Trombocytaggregatet er ustabilt, men det formidler samtidig samling og koordinering af komponenterne i den sekundære hæmostase.
Beskriv den sekundære hæmostase/koagulationskaskaden
I det sekundære hæmostaserespons aktiveres koagulationskaskaden. Koagulationsfaktorer cirkulerer som inaktive proteiner i blodet, og disse koagulationsfaktorer aktiveres trinvist i en kædereaktion, der i sidste ende resulterer i omdannelse af opløseligt fibrinogen til uopløseligt fibrin. Fibrin danner et solidt netværk om de aggregerede trombocytter og indfangne erytrocytter.
Hvorfor er der inaktive koagulationsfaktorer i blodbanen?
Den konstante tilstedeværelse af inaktive koagulationsfaktorer i blodbanen sikrer, at det sekundære hæmostaserespons hurtigt og potent kan igangsættes, når karlæsionen indfinder sig.
Hvordan aktiveres koagulationsfaktorerne?
Koagulationsfaktorerne aktiveres hovedsagelig ved proteolytisk kløvning af et hæmmende område i proteinet. De fleste koagulationsfaktorer er serinproteaser, der indeholder en katalytisk serin i det aktive center. Ved proteolytisk kløvning af det hæmmende domæne aktiveres koagulationsfaktorens proteaseaktivitet, og hver aktiv koagulationsfaktor kan herefter kløve og aktivere mange nye faktorer i næste trin i kaskaden. Således foregår der en amplifikation af signalet for hvert aktiveringstrin.
Beskriv aktivering af koagulationskaskaden
Koagulationskaskaden kan aktiveres på to måder:
Tissue Factor (extrinsic) pathway:
- Koagulationskaskaden aktiveres, når subendotelets Tissue Factor ved karlæsion eksponeres til blodbanen.
- Cirkulerende faktor VII vil binde til den eksponerede Tissue Factor og vil blive aktiveret som følge af selve protein-protein-kontakten.
- Den aktiverede faktor VII (VIIa) vil herefter igangsætte en proteolytisk aktiveringskaskade.
- Den eksterne reaktionssekvens er kort, og i løbet af 10-30 sekunder dannes der en lille mængde trombin.
- Herefter hæmmes reaktionsvejen ved interaktion med en inhibitor (TFPI, tissue-factor-pathway-inhibitor)
- Koagulationskaskaden holdes efterfølgende i gang og forstærkes via trombins aktivering af faktor XI og cofaktorerne VIII og V i Contact activating (intrinsic) pathway.
Contact activating (intrinsic) pathway
- Den interne reaktionssekvens kan aktiveres ved eksponering af en negativt ladet overflade til blodbanen.
- Cirkulerende faktor XII kan binde til denne eksponerede “fremmede” overflade, og ved binding vil faktor XII undergå en konformationsændring, der delvist aktiverer dens proteaseaktivitet. Den delvist aktiverede faktor XII katalyserer herefter kløvning af prækallikrein til kallikrein, hvorefter kallikrein aktiverer XII til fuld aktivitet.
- XIIa aktiverer derefter faktor XI
- XIa aktiverer faktor IX
- IXa aktiverer faktor X, som påbegynder den fælles pathway.
- Prækallikrein og faktor XI lokaliseres til skadestedet ved binding til HMWK (high-molecular-weight-kininogen), der kan interagere med negativt ladede overflader.
- Den interne reaktionssekvens er lang, og det tager over et minut, før der er dannet trombin.
Beskriv opretholdelse og amplikfikation af koagulationsresponset
I aktiveringsfasen dannes en lille mængde trombin. Trombin igangsætter herefter et positivt feedbackloop, der medfører en tusindfold øgning af koagulationsresponset. Dette foregår primært ved aktivering af cofaktorerne Vog VIII. Disse stimulerer aktiviteten af henholdsvis faktor IXa og faktor Xa, hvorved omdannelsen af protrombin til trombin accelereres. Cofaktorerne Va og VIlla betegnes derfor også som acceleratorer.
Derudover katalyserer trombin aktivering af faktor XI i den interne reaktionssekvens, omdannelse af fibrinogen til uopløseligt fibrin samt aktivering af faktor XIII, som inducerer stabilisering af fibrinnetværket.