Pathologie du fer Flashcards
Pathologie du fer : physiologie ?
- Fer physiologique : ferreux (Fe2+) et ferrique (Fe3+)
Rôles du fer :
- Transport de l’oxygène par l’hémoglobine
- Réaction d’oxydoréduction de la chaîne respiratoire mitochondriale
- Protection contre le stress oxydatif
Apports
- Apports alimentaires : 10 à 15 mg/j, principalement sous forme non héminique (60% du fer absorbé)
Absorption duodénale = 10% :
- Héminique (viandes, poissons) : biodisponibilité de 25%
- Non héminique (végétaux, laits, œufs, viande) : biodisponibilité de 1 à 5%
- Exportation dans la circulation : par la ferroportine, régulée par l’hepcidine
Hepcidine :
- Synthèse hépatique et par les macrophages et PNN
- Régulé selon le stock de fer de l’organisme : augmentée si surcharge ou inflammation et chute si carence
- Fixation à la ferroportine : blocage de l’exportation de fer duodénale et macrophagique
Stockage et transport
- Transferrine : transport du fer dans le plasma et les liquides extracellulaires (fixe 2 atomes/molécule)
- Récepteur de la transferrine : fixe la transferrine et l’internalise dans la cellule, présent sur les cellules dont le métabolisme nécessite du fer
- Ferritine : stockage du fer dans les tissus sous forme biodisponible (0 à 1 g), essentiellement dans le foie, la
moelle osseuse et la rate = indicateur des réserves de fer
Perte
- Physiologique : desquamation (± 1 mg/j) => compensé par l’apport alimentaire
Exploration du fer : ferritine ?
= Examen de 1er intention pour évaluer le stock en fer : - Diminuée : carence en fer Elevée : - Excès de fer - Lyse cellulaire : hépatique, musculaire, syndrome d’activation macrophagique - Syndrome inflammatoire - Consommation excessive d’alcool - Syndrome métabolique - Hyperthyroïdie
Exploration du fer : coefficient de saturation de la transferrine ?
CST = fer sérique/transferrine : reflète l’activité de transport de fer aux cellules
- Elévation précoce en cas de surcharge en fer (avant la ferritine)
=> Ne permet pas de quantifier la surcharge
- Autre cause d’élévation : insuffisance hépato-cellulaire, syndrome néphrotique
- Importances variations circadiennes (maximale le matin) ou d’un jour à l’autre : dosage répété
Exploration du fer : fer sérique ?
= Peu d’intérêt isolément : variations importantes
Exploration du fer : récepteur soluble de la transferine ?
= Marqueur d’avidité des précurseurs érythrocytaires pour le fer :
- Augmenté en cas de carence en fer, indépendamment du statut inflammatoire
=> Examen de 2nd intention pour le diagnostic de carence en fer en contexte inflammatoire
Exploration du fer : tableau synthèse ?
NORMES : dosage le matin à 8-9h, a jeun
- ferritine 75 à 300 μg/L chez l’homme, 20 à 180 μg/L chez la femme
- CST 20-45%
- fer sérique 12 à 30 μmol/L
- transferrine 2,2 à 4 g/L
CARENCE EN FER
- ferritine diminuée
- CST diminuée
- fer sérique diminué
- transférrine augmentée
- récepteur soluble de la transferrine augmenté
EXCES DE FER
- ferritine augmentée
- CST augmenté
- fer sérique augmenté
- transferrine diminué
- récepteur soluble de la transferrine diminué
INFLAMMATION
- ferritine normale ou augmentée
- CST normal ou diminué
- fer sérique diminué
- transferrine diminuée
- récepteur soluble de la transferrine normal
Carence martiale : généralités ?
= 1ère cause d’anémie dans le monde, touche surtout les enfants et les femmes en période d’activité génitale
- Carence absolue = chute du stock de fer tissulaire (ferritine sérique abaissée < 15-20 ng/ml) : insuffisance d’apport, augmentation de l’utilisation et/ou pertes sanguines anormales
- Carence fonctionnelle = défaillance de la mobilisation du fer vers le pool circulant (ferritine sérique normale, CST diminué < 20%, hepcidine aumentée dans les urines) : état inflammatoire chronique, majoration des besoins (augmentation EPO)
Carence martiale : diagnostic ?
Carence martiale sans anémie
= Ferritine basse avec taux d’Hb normal : situation très fréquente, en particulier chez la femme jeune
- Asthénie, baisse des performances intellectuelles, fatigabilité musculaire
=> Supplémentation martiale efficace, même en l’absence d’anémie
=> En cas de syndrome inflammatoire : carence martiale associée si ferritine < 100
Anémie par carence martiale
- Syndrome anémique : pâleur, asthénie, mauvaise tolérance à l’effort, dyspnée d’effort
- Anémie classiquement microcytaire, hypochrome, arégénérative
- Thrombocytose fréquemment associée
Signes cliniques de carence martiale
- Alopécie non cicatricielle (sans perte de follicule pileux)
- Anomalies unguéales : koïlonychie (striés en cupules), ongles fins, cassants, mous
- Rhagade/perlèche : fissuration des commissures labiales
- Glossite : langue rouge et lisse par atrophie des papilles linguales
- Syndrome des jambe sans repos
- Syndrome de Plummer-Vinson : dysphagie avec anneau oesophagien
DD
- Anémie microcytaire : anémie inflammatoire, thalassémie hétérozygote, saturnisme (rare)
Bio
- Ferritine en 1ère intention : affirme le diagnostic si abaissée
- En 2nd intention (inflammation, IRC, ferritine non contributive) : CST, transferrine, fer sérique
Etiologie carence martiale : pertes sanguines ?
Cause gynécologique
= Métrorragie et/ou ménorragie : 1ère cause chez la femme en période génitale ++
- Favorisé par : fibrome utérin, cancer vaginal ou utérin, DIU…
Cause digestive
- Oesophagite
- Cancer oesophagien
- Erosions intra-herniaires
- Ulcère de Barret
- Varices oesophagiennes
- Erosion gastrique médicamenteuse
- Ulcère gastrique ou duodénal
- Cancer gastrique
- Ectasies vasculaires antrales
- Polype gastrique, duodénal ou ampullaire
- Ulcère anastomotique après gastrectomie
- Ulcération médicamenteuse (AINS ++)
- Tumeur bénigne ou maligne
- Lymphome
- Angiodyplasie
- Maladie de Crohn
- Grêle radique
- Parasitose : ankylostomiase
- Diverticule de Meckel
- Cancer colorectal
- Angiodysplasie
- Recto-colite hémorragique
- Maladie de Crohn
- Polype colique
- Colite radique
- Hémangiome
- Maladie hémorroïdaire
Etiologie carence martiale : augmentation des besoins ?
- Enfant, adolescent
- Grossesse
- Sportif d’endurance
Etiologie carence martiale : diminution des apports ?
Carence d’apport :
- Mauvaise alimentation : carence en fer héminique ou non héminique
- Consommation excessive de thé
- Régime végétarien strict
- Anorexie
- Pica
Malabsorption : maladie coeliaque, MICI, maladie inflammatoire, néoplasie, interaction alimentaire ou médicamenteuse, achlorhydrie, gastrectomie, court-circuit duodéno-jéjunal
Etiologie carence martiale : causes rares ?
- Hémodialyse
- Sclérodermie systémique avec atteinte digestive sévère
- Maladie de Rendu-Osler (épistaxis récidivant)
- Hémoglobinurie paroxystique nocturne
- Syndrome de Lasthénie de Ferjol (trouble psychiatrique factice)
Carence martiale : bilan étiologique ?
- Examen gynécologique
- Ménorragies et/ou métrorragies
- Mise en évidence de lésion génitale (rare en l’absence de signes cliniques) - Exploration digestive
- Examen clinique : signes digestifs, rectorragie/méléna, TR
Endoscopie digestive
= Endoscopie oesogastroduodénale + coloscopie totale
- Biopsie duodénale systématique : recherche d’atrophie villositaire
- Biopsie gastrique (antrale et fundique) recommandée : recherche de gastrite atrophique
Indication
- Systématique chez l’homme ou la femme ménopausée
Femme non ménopausée :
- Symptômes gastro-intestinaux
- Antécédents familiaux de cancer colorectal
- Amaigrissement inexpliqué
- Non correction/rechute rapide après supplémentation
- Femme > 40 ans si hémoglobine < 10
=> L’endoscopie oesogastroduodénale peut être réalisée seule en 1ère pour permettre d’éviter une coloscopie en cas d’anomalie chez le sujet jeune < 50 ans
Interprétation
- Ne peut être retenue comme cause : Hernie hiatale en l’absence d’érosion, polype colique non ulcéré < 15 mm
- La responsabilité d’une maladie hémorroïdaire ne peut être retenue qu’après avoir
éliminé formellement une autre lésion digestive
En 2nd intention
= Recherche d’une cause située au niveau de l’intestin grêle
- Vidéocapsule endoscopique
- Entéroscopie (n’explore pas tout l’intestin grêle)
- Entéro-scanner ou entéro-IRM
- Scintigraphie au pertechnétate-99m : recherche d’un diverticule de Meckel
Carence martiale : traitement ?
Supplémentation ferrique orale
= Sulfate de fer : 100 à 300 mg/jour, prise en dehors des repas
- Nécessite une prise prolongée ≥ 3 mois
- EI : intolérance digestive dans 25% des cas (nausée, épigastralgie, vomissement, constipation, diarrhée, douleur abdominale), coloration noire des selles
Supplémentation parentérale
= IV ou IM : seulement en cas d’intolérance digestive, d’inefficacité du traitement orale ou de carence martiale profonde
Efficacité
- Régression des signes cliniques
- Normalisation de la NFS à 1 mois et en fin de traitement, et de la ferritine en fin de traitement
Hémochromatose héréditaire : généralités ?
= Maladie autosomique récessive par mutation homozygote du gène HFE : mutation C282Y (90%) ou mutation H63D, S65C…
- Maladie génétique la plus fréquente en France (prévalence = 1/300), pénétrance incomplète (10-50%), d’expression variable
- Mécanisme : disparition de l’hepcidine => absence d’inhibition de la ferroportine => absorption duodénale excessive de fer
- Autres facteurs influençant : sexe, génétique, vitamine C, virus à tropisme hépatique, alcool, autres facteurs génétiques
=> La mutation H63D est moins pathologique :
- Absence d’hémochromatose en cas d’homozygotie H63D
- Hémochromatose moins grave en cas d’hétérozygotie composite H63D/C282Y
Hémochromatose héréditaire : manifestations cliniques ?
=> Manifestation chez l’homme entre 40 et 50 ans et chez la femme ménopausée (retardées par les règles)
Signes généraux
- Asthénie ++ : à l’emporte-pièce au début, puis permanente, parfois intense
- Amaigrissement
Signes cutanés
- Mélanodermie = hyperpigmentation gris-verdâtre par augmentation de la sécrétion de mélanine : 90% des cas, tardive
- Troubles de phanères : déformation unguéale, dépilation, cheveux fins et cassants
Articulaire (souvent révélatrice) - Arthralgie chronique inflammatoire : surtout des 2e et 3e rayons (signe de la « poignée de main douloureuse »), ou des grosses articulations (poignet, hanche, genou, épaule) - Ostéoporose Lésions ostéo-articulaires graves : - Arthropathie sous-chondrale : microgéodes, condensation - Pincement de l’interligne articulaire - Chondrocalcinose - Déminéralisation osseuse
Hépatique (95%)
- Cytolyse hépatique : modérée (transaminases < 3N) prédominante sur les ALAT
- Hépatomégalie, parfois marquée
- Cirrhose : responsable de 90% des décès par hémochromatose
- Carcinome hépato-cellulaire : dans 10% des cirrhoses secondaires à une hémochromatose
Pancréatique
- Diabète : tardif, chez 40 à 60% des patients avec hémochromatose, souvent insulinoréquerant
Troubles sexuels
= Hypogonadisme hypogonadotrope par accumulation de fer dans l’antéhypophyse :
- Aménorrhée, ménopause précoce
- Troubles de l’érection, atrophie testiculaire
- Baisse de la libido
Cardiaque
= Plus rare : selon l’importance des dépôts de fer dans le myocarde
- Troubles du rythme : AC/FA, mort subite…
- Cardiomyopathie dilatée
Thyroïde
- Hypothyroïdie
Hémochromatose héréditaire : bilan complémentaire ?
Diagnostic
- Coefficient de saturation de la transferrine > 45% = marqueur le plus sensible et le plus spécifique
=> Un CST < 45% élimine le diagnostic d’hémochromatose si ferritine normale
- Ferritinémie : très élevée (sauf chez la femme en période d’activité génitale ou le donneur de sang régulier) : > 300 chez l’homme et > 200 chez la femme
- Recherche de mutation C282Y et H63D du gène HFE : indiquée si CST > 45%
=> Patient homozygote C282Y ou hétérozygote composite C282Y/H63D : diagnostic établi
=> Recherche de mutation négative ou hétérozygote :
- Ferritine normale : rechercher une autre cause
- Ferritine élevée : Tests génétiques de 2nd intention, biopsie hépatique
Bilan
= Seulement en cas d’élévation de la ferritinémie (stade ≥ 2) :
- Bilan systématique : glycémie à jeun, transaminase, échographie hépatique
- Selon contexte : Rx, écho cardiaque (si stade ≥ 3 ou 4), testostéronémie, ostéodensitométrie
- Si ferritine > 1000 : IRM hépatique (mesure de la charge en fer par l’hyposignal du parenchyme hépatique)
- Biopsie hépatique si suspicion de fibrose, cirrhose ou CHC (hépatomégalie, ferritine > 1000, augmentation ASAT) : surcharge ferrique en coloration de Perls, de distribution hépatocytaire, à prédominance péri-portale
Dépistage familial
= Chez les apparentés au 1er degré > 25 ans
Bilan martial (CST, ferritine) :
- Anormal : test génétique => bilan martial tous les 3 ans si positif
- Normal : surveillance
Hémochromatose héréditaire : stades ?
- Stade 0 : hémochromatose asymptomatique sur les plans clinique et biologique (CST < 45%, ferritine normale)
- Stade 1 : CST > 45% sans élévation de la ferritinémie
- Stade 2 : CST > 45% et augmentation ferritinémie sans expression clinique ou biologique d’atteinte => bilan
- Stade 3 = atteinte ne compromettant pas le pronostic vital : asthénie, impuissance, arthropathie, diabète,
hépatopathie non cirrhotique, trouble du rythme cardiaque, mélanodermie - Stade 4 = atteinte compromettant le pronostic vital : cirrhose, CHC, diabète insulinoréquerant, insuffisance cardiaque
Hémochromatose héréditaire : traitement ?
=> Indiqué dès le stade 2 = ferritine > 300 ng/ml chez l’homme ou > 200 ng/ml chez la femme
=> Les douleurs articulaires et le diabète disparaissent difficilement sous traitement
Saignée
- Phase d’attaque : saignée hebdomadaire de 400-500 mL (< 550 ml) pendant 1 à 2 ans
- Phase d’entretien = à vie : saignée tous les 1 à 3 mois
- Efficacité évaluée sur la ferritinémie (toute les 2 saignées) : cible = ferritinémie < 50 ng/ml
- Tolérance évalué sur le taux d’Hb (8 jours après chaque saignée) : arrêt si Hb < 11 g/dl
- CI Permanente : anémie sidéroblastique, thalassémie majeure, cardiopathie sévère (d’autre cause)
- CI Temporaire : TAS < 100 mmHg, Hb < 11, FC > 100/min ou < 50/min, grossesse, AOMI sévère
- Chez le patient fragile (âgé, β-bloquant) : compensation iso-volémique par NaCl
- Peuvent être réalisée à domicile : après ≥ 5 saignées en milieu hospitalier, sous contrôle infirmier
Alternative
- Chélateur du fer = déféroxamine (IV), défériprone ou déférasirox (oral) : utilisé en cas de contre-indication aux saignées (anémie, non-faisabilité de la soustraction veineuse)
- Erythro-aphérèse (prélèvement isolé des GR pour éliminer leur contenu en fer) : efficace, mais nécessite un appareillage complexe et non remboursé
Mesures associées
- RHD : sevrage alcoolique complet, éviter la vitamine C, favoriser la consommation de thé vert
- Vaccination hépatite B
- TTT symptomatique des complications : diabète, insuffisance cardiaque…
- Transplantation hépatique : seul traitement efficace au stade de cirrhose décompensée
=> Aucune indication de supplémentation en folates ou de régime appauvri en fer
Hémochromatose héréditaire : suivi ?
- Stade 0 (dans le cadre d’un dépistage familial) : clinique + CST/ferritinémie tous les 3 ans
- Stade 1 : clinique + CST/ferritinémie tous les ans
- Stade 2 à 4 : contrôle mensuel de la ferritinémie en phase d’induction, puis toutes les 2 saignées, NFS à 1 semaine avant chaque saignée, bilan et suivi des complications
=> En cas de désaturation en fer obtenue avant l’installation d’une cirrhose, la survie rejoint la population générale
Causes de surcharge en fer : héréditaire ?
= Non lié à une mutation du gène HFE (très rare < 5%) :
- Hémochromatose de type II (mutation hepcidine ou hémojuvéline) : transmission récessive, hémochromatose juvénile (sujet < 30 ans), pénétrance forte, sévère (surtout mutation hepcidine)
- Hémochromatose de type III (mutation du récepteur de la transferrine) : transmission récessive, exceptionnelle
- Hémochromatose de type IV (mutation ferroportine 1) : transmission dominante, CST normale
Causes de surcharge en fer : maladie hépatique chronique ?
- Ethylisme chronique : mécanisme multiple = par augmentation d’apport (vin surtout), par toxicité médullaire (libération de fer par destruction des hématies) et par interaction avec la production de
transferrine hépatique - Cirrhose hépatique : de toute cause
Causes de surcharge en fer : hématologique ?
= Principalement : thalassémie majeure, érythroblastopénie, dysérythropoïèse congénitale,
déficit en G6PD, syndrome myélodysplasique, aplasie médullaire
- Par hyper-absorption intestinale de fer (blocage de l’hepcidine par l’érythropoïèse inadaptée ou
anormale) ± apport excessif par transfusions itératives en cas d’anémie sévère
- Saignées souvent inutilisable (anémie)
- Traité par chélateur du fer : cible de ferritine < 1000
Causes de surcharge en fer : hépato-sidérose métabolique ?
= Lié à un syndrome métabolique : cause la plus fréquente de surcharges en fer
=> Principal diagnostic différentiel de l’hémochromatose génétique
- Ferritinémie augmentée jusqu’à 800 à 500 ng/mL avec CST NORMAL +++
- Avec ou sans surcharge ferrique (généralement modérée) : IRM hépatique
- TTT : PEC des FdRCV, perte de poids ± saignées de faibles volumes (discuté)
