Biothérapies - thérapies ciblées Flashcards
Ac monoclonaux : généralités ?
= Ig dirigées contre un même épitope, utilisé à des fins thérapeutiques, libre ou conjugué à des molécules cytotoxiques
- Production : chez la souris (Ac murins -momab), manipulés génétiquement pour être chimériques (-ximab) ou humanisés (-zumab) ou directement d’origine humaine (-mumab)
- Ig de type IgG1 le plus souvent : activation du complément, reconnue par le Fc-γ-RIII (CD16) des cellules NK
Mécanisme :
- Action directe : blocage ou activation de la fonction de la molécule reconnue
- Lyse de la cellule ciblée : activation du complément et formation du complexe d’attaque membranaire
- Cytotoxicité cellulaire dépendance des Ac (ADCC) : via les récepteurs aux Ig (Fc récepteurs) des cellules
NK ou des macrophages
Ac monoclonaux : ac anti-CD20 ?
= Rituximab = IgG1 chimérique dirigée contre l’Ag CD20 exprimé par les lymphocytes B matures
normaux et tumoraux
Indication :
- Lymphomes B, leucémies lymphoïdes chroniques
- Pathologie auto-immune : AHAI, PTI, polyarthrite rhumatoïde…
EI
- Syndrome de relargage cytokinique lors de la 1ère perfusion : pseudo-allergie avec fièvre, frissons, urticaire, hypotension, éruptions cutanées, dyspnée
=> Prévention : antihistaminique ± corticothérapie, administration lente
- Toxicité hématologique (modérée)
- Sensibilité aux infections modérée (malgré la lymphopénie B induite)
- Risque de réactivation virale : hépatite fulminante, LEMP…
Ac monoclonaux : ac anti-CD52 ?
= Alemtuzumab = IgG1 humanisée dirigée contre la glycoprotéine CD52 exprimée à la surface des
lymphocytes B et T, des monocytes et des macrophages : IV ou SC 3 fois/semaine
Indication :
- LLC résistante aux chimiothérapies ou avec délétion 17p
- Sclérose en plaque
EI :
- Syndrome de relargage cytokinique lors de la 1ère perfusion
- Toxicité hématologique avec risque d’infection opportuniste
Ac monoclonaux : ac anti-HER2 ?
= Trastuzumab = IgG1 humanisée dirigée contre l’Ag HER2/Neu, correspondant au récepteur Erb-B2
exprimé dans certains cancers du sein
- Indication : cancer du sein surexprimant HER2, en association avec chimiothérapie
Ac monoclonaux : ac anti-VEGF ?
Bevacizumab = IgG2 dirigé contre le VEGF, agissant sur l’angiogenèse tumorale, avec une action sur les lymphocytes T régulateurs du microenvironnement tumoral
Indication :
- Cancer métastatique : rein, ovaire, colon, poumon, glioblastome
- Anti-angiogénique dans la DMLA
Ac monoclonaux : ac anti-TFNa ?
= Inactivation du TNFα, impliqué dans de nombreuses maladies inflammatoires : polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante, maladie de Crohn, arthrite psoriasique, psoriasis…
Etanercept
= Protéine recombinante de fusion, composée de la partie soluble du récepteur de type II au TNFα et des domaines constants de chaîne lourde d’IgG1 humaine
Infliximab
= Ac monoclonal anti-TNFα chimérique, composé d’une partie murine reconnaissant le TNFα et d’une IgG1 humaine
Autres
- Adalimumab
- Certolizumab
- Golimumab
Ac monoclonaux : ac agissant sur des fonctions d’inhibition immunitaire ?
= Checkpoint inhibitor : restauration de l’efficacité anti-tumorale du système immunitaire par blocage des
signaux inhibiteurs CTLA-4 ou de la voie PD-1/PD-L1, exprimé fortement par les cellules du microenvironnement tumoral
Ac anti-CTLA-4
- Ipilumumab : mélanome, cancer du poumon
Ac anti-PD1 et anti-PDL1
- Nivolumumab : IgG4 humain anti-PD1
- Pembrolizumab : IgG4 humanisé anti-PD1
- Indication : mélanome, cancer du poumon, lymphome de Hodgkin
CTLA4 Ig
= Blocage des lymphocytes T effecteurs : indication en pathologie inflammatoire chronique et auto-immune (polyarthrite rhumatoïde, polyarthrite juvénile, lupus)
- Abatacept : protéine de fusion humanisée CTLA-4 couplée à une IgG
Ac monoclonaux : ac conjugués ?
= Immuno-conjugués : transporteur délivrant de façon ciblée des molécules toxiques aux cellules tumorales (radio-isotope, toxines ou molécules cytotoxiques)
- Radio-immuno-conjugué anti-CD20 : tositumomab + iode-131, ibritumomab tiuxétan + yttrium-90
Conjugué à un cytotoxique :
- Anti-CD33 (LAM) : gemtuzumab + ozogamicine
- Anti-CD30 (lymphome) : brentuximab + vedotine
Cytokines/interféron : G-CSF ?
= Facteur de croissance hématopoïétique : G-CSF recombinant humain (Neupogen)
Indication :
- diminution de la phase d’aplasie chez les patients traités par chimiothérapie pour hémopathie maligne
- Recrutement de cellules souches hématopoïétiques avant autogreffe ou allogreffe
Cytokines/interféron : IL-2 ?
= Cytokine majeure de l’activation des lymphocytes T
Indication :
- A forte dose en cancérologie : mélanome malin, cancer du rein métastatique
- A faible dose : pathologie auto-immune (vascularite), contrôle de la maladie du greffon vs hôte après allogreffe
Cytokines/interféron : interféron a ?
= Inhibition de la réplication virale, inhibition de la prolifération cellulaire, favorise l’activité immuno-
modulatrice des macrophages, augmente la cytotoxicité spécifiques des lymphocytes T
- Indication : cancer du rein, leucémie à tricholeucocytes, lymphomes malins non hodgkiniens,
lymphome T cutané, mélanome malin
Biothérapie moléculaire : inhibiteur de tyrosine kinase ?
- Imatinib : inhibition de l’activité tyrosine-kinase liée à la translocation (9;22) dans la LMC
- Autres inhibiteurs de tyrosines kinases : LMC résistante à l’imatinib, autres pathologies tumorales
associées à une activité tyrosine-kinase anormale (tumeur stromale gastro-intestinale…)
Biothérapie moléculaire : inhibiteurs des voies MAP-kinases et de BRAF ?
= Voie MAPK/ERK, cascade de protéines permettant la communication intracellulaire (dont les proto-oncogènes RAS, RAF…), dont l’activation induit un signal mitotique important pour la cellule
Proto-ongocène K-RAS :
- 60% des cancers du pancréas
- 30% des cancers colorectaux
- 20% des cancers broncho-pulmonaires
- 15% des ADK de l’endomètre et de l’ovaire
Proto-oncogène B-RAF :
- Leucémie à tricholeucocytes (quasi-systématique)
- 80% des mélanomes et cancers colorectaux
- 50% des histiocytoses langerhansiennes
Inhibiteur de RAS
- RAS-farnésyl transférase
Inhibiteur de BRAF
- Sorafénib (Nexavar®) : cancer du poumon primitif, cancer rénal
- Vémurafénib : mélanomes avancés
Thérapie génique : généralités ?
Thérapie génique = modification génétique des cellules d’un patient avec des acides nucléiques (ADN ou ARN) afin de soigner ou prévenir des maladies : apport d’un gène fonctionnel remplaçant un gène défectueux, gène à action thérapeutique, ARN de régulation de l’expression d’un gène altéré…
- Vecteur : viral, liposome
Thérapie génique : cellules souches hématopoïétiques génétiquement modifiées ?
= Capacité de prolifération et de différenciation des cellules souches hématopoïétiques, permettant de reconstituer l’ensemble du système immunitaire : intérêt majeur en thérapie génique
- Injection de cellules souches hématopoïétiques génétiquement modifiées, portant un gène déficitaire, dans le traitement de maladies monogéniques
Thérapie génique : modification génique des lymphocytes T ?
= Combine le transfert adoptif de lymphocytes T et le ciblage antigénique par anticorps : récepteur artificiel CAR combinant la spécificité antigénique d’un anticorps à la fonction effectrice des cellules T
- Utilisation en thérapie ciblée, notamment anti-tumorale, pour le traitetement des hémopathies
(leucémie aiguë, LLC, lymphome non hodgkinien…) et des cancers solides
Biothérapie cellulaire : cellules souches embryonnaires et induites ?
Cellules souche : capacité d’auto-renouvellement et de différenciation
- Pluripotente : permettant de reconstituer un organisme dans son ensemble
- Totipotente : permettant de reconstituer un organe dans son ensemble
- Multipotente : permettant de reconstituer un tissu dans son ensemble
Origine
- Cellule souche embryonnaire : cellules embryonnaire pluripotente, pouvant être différenciée en cellules neuronales, cardiomyocytes, cellules cutanées…
- Cellule souche pluripotente induite (iPSC) : cellule somatique adulte reprogrammée en cellules pluripotentes par introduction de 4 facteurs de transcription (oct4, sox2, kfl4, c-myc)
Biothérapie cellulaire : cellules souches hématopoïétiques ?
= Fraction des cellules exprimant l’Ag CD34, représentant 1 à 3% des cellules de la moelle osseuse
- Présente principalement dans la moelle osseuse et le sang de cordon
- Retrouvée en très faible concentration dans le sang périphérique, augmenté par facteur de croissance G-CSF ± chimiothérapie : cellules souches mobilisées
- Nécessite un conditionnement pré-greffe : induction d’une aplasie profonde
Greffe autologue
= A partir des cellules souches hématopoïétiques du patient
- Principalement dans les lymphomes (de Hodgkin ou non hodgkinien) ou le myélome multiple
Greffe allogénique
= A partir d’un donneur, apparenté ou non apparenté (sur fichier international de donneurs volontaires)
- Principalement dans les leucémies aiguës, plus rarement dans les lymphomes agressifs ou de Hodgkin avancés
- Risque de maladie du greffon contre l’hôte (GVH) : allo-réactivation de lymphocytes T provenant du greffon contre les cellules de l’hôte, par
reconnaissance d’allo-antigènes mineurs
Biothérapie cellulaire : cellules souches mésenchymateuses ?
= Cellules multipotentes capables de se différencier en cellules cartilagineuses (chondrocytes), osseuses (ostéoblastes), graisseuses (adipocytes) ou musculaires lisses
- Présentes dans la moelle osseuse, les tissus adipeux, la gelée de Wharton et la pulpe dentaire
- Transplantation possible d’un patient à l’autre sans risque de rejet immunitaire
- Intérêt : reconstitution de tissu, action immuno-modulatrice (production de TGF-β et VEGF)
Biothérapie cellulaire : lymphocytes infiltrant les tumeurs ?
= Injection de lymphocytes T autologue infiltrant les tumeurs (TIL), présent dans le micro-environnement tumoral, afin d’augmenter la réponse anti-tumorale
- Recueil des lymphocytes T au sein des tumeurs pour mise en culture in vitro, en présence de fortes doses d’IL-2, amplifiés pendant plusieurs jours
- Transfert des lymphocytes aux patients, en présence d’IL2
Biothérapie cellulaire : infusion de lymphocytes de donneur ?
= Injection de lymphocytes T allogénique de donneur (DLI) en traitement de rechutes leucémiques ou tumorales après allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
- Risque de maladie du greffon contre l’hôte
Biothérapie cellulaire : lymphocytes T régulateurs ?
= Induction de tolérance immunitaire par purification des lymphocytes T régulateurs, amplification in vitro et réinjection
- Intérêt : maladie du greffon contre l’hôte, maladie auto-immune sévère, greffe d’organe
Biothérapie cellulaire : cellules NK ?
- Isolement et mise en culture de cellules NK, d’origine sanguine, du patient (NK autologue) ou de donneur (NK allogénique, plus efficace), ou produit à partir de sang placentaire ou de dérivées de cellules iPSC
- Utilisation principalement en traitement anti-tumorale
Biothérapie cellulaire : cellules dendritiques ?
= Cellules de présentation des Ag peptidiques complexés aux molécules du CMH de type I ou II
- Utilisation en vaccin cellulaire : immunothérapie anti-tumorale
