Opioides Flashcards
Transmisión del dolor
Fibras Aδ (dolor localizado, son mielinicas por lo que transmisión es mas rapida) y fibras C (dolor difuso, no tiene vainas por lo que transmisión es mas lenta)
*Canalas de Na permiten la activación de la fibra y la conducción del impulso hacia zonas superiores
*Sinapsis por NT, en donde la aferente libera glutamato y sustancia P, mientras que neuronas descendentes liberan NA y serotonina que tienen efectos analgesicos, ya que inhiben a nivel de la post sinaptica la tranmisión. Tambien, interneuronas liberan neuropeptidos como la endorfina y encefalina que tiene efecto analgesico
*Nociceptores liberan SP y CGRP generando vasodilatación con efecto inflamatorio de la zona dañada y reclutamiento de leucocitos
–>Hiperalgesia y alodinia se generan por potenciadores del dolor como SP, CGRP, NO y NGF
*Dolores neuropatico por herpes zoster o hiperglicemia no responde bien a los opioides
Blancos farmacologicos analgesicos
*Prostaglandinas generan activación del receptor y potenciación del canal de Na, actuando como potenciador del dolor
*Farmacos como opiodes, cannabinoides y la NA que inhiben la entrada de calcio presinaptico, evitando la liberación de NT, ademas activan canales de K que hiperpolarizan a la neurona postsinaptica, regulando (-) el dolor
–>A nivel periferico disminuyen AMPc, reduciendo la activación de canales de TRPV, Na y Ca, disminuyendo la transmisión inicial, aunque el principal efecto es a nivel de la ME
–>Agonistas Mu inhiben la liberación de GABA, impidiendo la inhibición de la liberación de serotonina
Escalera analgesica de la OMS
1.-Dolor leve-moderado: no requiere terapia opioide, por lo que se usa AINES
2.-Dolor moderado-intenso: se usa opides debiles como tramadol y codeina y AINES
3.-Dolor invalidante –> opoides potentes como morfina, fentanilo o oxicodona y AINES
*gabapentina (anticonvulsivo) y amitriptilina (antidepresivo) se usan para dolor neuropatico
AINES
Disminuyen la hipersensibilidad, ya que prostaglandinas no producen dolor, pero si sensibilizan al nociceptor para producir mayor dolor, ya que receptor de prostaglandinas activa vías de transcripción que fosforilan a estos canales para aumentar probabilidad de apertura de los canales de Na, generando aumento de tasa de descarga
Opiodes
opiones endogenos mas importantes: encefalinas, endorfinas y dinorfinas
*La morfina asimila el aa tirosina inicial, que es comun en todos los opiodes endogenos
Receptores opiodes –> opiodes generan efecto analgesico por controlar via nociceptiva ascendente y activar zonas cerebrales que controlan efecto psicologico del dolor, como el malestar y depresión, todo esto por la ubicación de los receptores opiodes
Receptor Mu: activación genera analgesia, depresión respiratoria, contracción pupilar, reducción motilidad intestinal, sedación, euforia, dependencia fisica y adicción
Receptor kappa: agonistas genera disforia y alucionaciones, por lo que no son tan utilizados
*Receptores tambien se encuentran en tracto gi, generando vomitos, nauseas, disminución de secreción y motilidad colonica, generando estreñimiento (por eso son utiles en diarrea)
*Receptores opiodes estan acoplados a proteina Gi, disminuyendo AMPc y PKA, ademas sub umidad B/gamma activa canales de K, ocurriendo hiperpolarización lo que reduce actividad de canales de calcio (necesarios para liberación de NT)
*Morfina y etorfina se unen al mismo receptor, pero cuando morfina se una hay mayor fosforilación del receptor y con ello mayor unión de arrestinas, lo que genera desensibilización, internalización y reciclaje del receptor, cosa que no sucede con etorfina lo que genera que haya efecto prolongado
Farmacos opiaceos
Agonistas puros: morfina, heroina, derivados de tebaina, derivados del fentanilo
Agonistas parciales: buprenorfina (potente y eficaz)
Antagonistas: naloxona
Agonistas kappa/antagonistas Mu: nalorfina (se buscaba evitar ram como estreñimiento, pero kappa genera efectos psicologicos por lo que han dejado de utilizarse)
1.-Morfinanos
*Coideina se usa en dolor mas leves, necesita ser metabolizada al ser profarmaco, por lo que si tienen mutada la CYP2D6 no tienen efecto analgesico
*Tramadol tamvien debe ser transformado por esta enzima, pero no ocurre lo mismo si px tienen mutada la enzima
*Tebaina carece de efectos analgesicos, pero se utiliza para hacer derivados sinteticos mas potentes que morifna
*papaverina se utiliza paraa desordenes gi al ser relajante de ms liso
*Noscapina: debil efecto antitusivo, se usa para la gripe
Uso: dolor severo, analgesia, dolor de isquemia y disnea por epa y falla ventricular
Contraindicación: hipernsensibilidad, depresión respiratoria, asma, obstrucción intestinal, enfermedad biliar, estenosis ureteral e hipotensión ortostaca
Otros agonistas puros
Heorina (2-diactil-morfina); mas lipofilica, por lo que tienen mayor acción central, teniendo efecto mas rapido y mas rapida recompensa, con gran efecto euforico y gran capacidad adictiva
Derivados de tebaina (oxicodona y oximorfona): mucho mas potente, mayor biodisponibilidad (menor metabolismo hepatico), por lo que se pueden dar via oral, son igual de eficaces y semejantes RAM
Derivados de fentanilo: son los mas potente, con semejantes rams y se utilizan como analgesicos epidurales y anestesicos, para disminuir el uso de anestesicos generales. Requieren 100-1000 veces menos dosis, ademas fentanilo aumenta su lipofilia por lo que se acumula en los tejidos y puede usarse por via oral, comprimidos sublinguales, parches transdermicos, intravenosos, epidural y raquideo
*Metadona tiene t1/2 de 25-35 hrs, mas lipofila que morfina y se usa para alivio sostenido del dolor crónico. Tiene como ram la depresión respiratoria y prolongación del QT
*Remifentanilo: metabolismo y eliminación muy rapida con t1/2 de 5 minutos, dandose por infusión continua. Si se anticipa dolor postoperatorio, se debe combinar con agentees de acción larga
Meperidina: eficacia similar a la morfina, pero menor potencia, genera midriasis en vez de miosis, Su metabolito toxico (normeperidina) puede generar excitabilidad aumentada del SNC y convulsiones, ademas, teien t1/2 mas larga
Agonistas parciales
Buprenorfina
Mas potente pero menos eficaz que la morfina, por lo que se usa en dolor tipo neoplasico, tiene menos RAM, se utiliza como parche o sublingual, con larga duración de acción
*Se utiliza para tto de intoxicación por opides, ya que es mas potente y actua como agonista parcial, siendo antagonista en px intoxicados
*En px con uso cronico de opiodes puede generar abstinencia aguda
Nalbufina: se usa para revertir prutio por administración neuroaxial de opiodes
Agonitas opioides debiles
Codeina y tramadol: tienen menos eficacia y ram que la morfina. Se usan para dolores menos potentes
*Se asocian a AINES, principalmente paracetamol
*Tramadol no presenta depresión respiratoria ni estreñimiento, ademas de inhibir la recaptación de aminas, como NA y serotonina
Antagonistas opiodes
Naltrexona y metilnatrxona
–>al tener un grupo mas voluminoso actuan como efecto antagonico, bloqueando los efectos de los opiodes y se pueden utilizar en tto de intoxicación por opiodes en px que llegan en estado de coma por intoxicación
–>Metilnatrexona, que esta protonado, es incapaz de atravesar barrera hematoencefalica, antagonizando solo efectos perifericos de la morfina, de forma que mantiene el efecto analgesico, pero previene RAM
Uso: reducción de ileo posoperatorio, evitar RAM y uso crónico de morfina
Desensibilización o taquifilaxia
Rapidamente se desensibilizan, en cuestión de segundos a minutos, se fosforilan por las GRK, por lo que receptor se endocita
*Considerar que de todas formas el receptor se recicla y vuelve a estar disponible
Tolerancia
Perdida del efecto a largo plazo, que implica cambios en expresión génica, con perdida de potencia de farmacos, lo que implica necesidad de mayor dosis para generar el mismo efecto farmacologico. Ademas. con el uso de morfina, nociceptor aumenta expresión de AC (enzima clave inhibida por morfina), por lo que se requiere mayor activación de los receptores para inhibirlas
*Esto explica el efecto rebote, dado que las AC se encuentr mas elevada, generando mas dolor
Tolerancia a los RAM
Bajo –> miosis, estreñimiento y convulsiones
Medio –> Bradicardia
Dependencia y adicción
dependencia ocurre en el 100% de los px, donde la interrupición genera efectos de rebote asociados a nauseas, diarrea, vomitos, hipertensión, taquicardia, ansiedad y miedo
Adicción es el consumo compulsivo, que no necesariamente ocurre
Otros efectos de los opiodes
Alteración del animo/recompensa: activación en sistema limbico genera la liberación de dopamina y asi la recompensa del placer
Depresión respiratoria: opiodes disminuyen sensibilidad al aumento de PCO2 (esto de forma dosis dependiente por hiperpolarización de neuronas al activar canales de K), principal efecto limitante de las dosis
Neuroendocrinos: afecta secreción de ACTH y por ende de cortisol, y la liberación de FSH o LH, lo que afecta producción de estrogenos, progesterona y testosterona. Esto genera impotencia, perdida de libido y desordenes del ciclo menstrual
Miosis: nervio que controla la miosis al liberar Ach es inhibido por interneuronas las cuales son inhibidas por los opiodies, de forma que neurona liberadora de Ach se desinhibe, liberando mas Ach generando efecto de contracción pupilar. Efecto clave para la determinación diagnostica de px que se encuentra en coma y esta intoxicado por opiodes, dado que genera miosis exacerbada (signo patognomonico)
Hipotensión: por 1)derivados de morfina activan basofilos y mastocito que liberan histamina, generando rubor, hipotensión y picazón y 2) reducen tasa de descarga de centro CV, disminuyendo la FC y la PA (efecto menor)
*Fentanilo no genera este efecto, por lo que se prefiere este en anestesia, dado que tieen un mejor control CV
Ms liso: disminuyen capacidad peristaltica, generando estreñimiento. Ademas, generan contracción del coledoco y vesicula, por lo que son poco utiles para colico biliar al potenciar el dolor. Por ultimo, afecta a vejiga generando retención urinaria
*Principales RAM limitantes de dosis son la sedación y supresión respiratoria
Aplicaciones opiodes
Dolor severo: opioides mayores como morfina, metadona, buprenorfina, fentanilo y oxicodona
Dolor moderado: opiodes menores como tramadol o codeina + AINES
Dolor agudo: usamos via IV
Dolor crónico: vo, sublingual o transdermica donde fentanilo y buprenorfina cobran interes por potencia
Anestesia: fentanilo y remifentanilo para efecto analgesico y disminuir uso de anestesico general. El remifentanilo tiene acción ultracorta por lo que se puede infusión y suspende cuando termine el procedimiento
Tos: dextrometorfan y codeina (esta ultima en niños, puede causar toxicidad, dado que se metaboliza rapidamente a morfina por polimorfismo)
Diarrea: loperamida activa receptores mu pero No atraviesa barrera hematoencefalica por lo que efecto es agonista periferico
Dolor neuropatico
El uso de opiodes no es muy relevante. Existen farmacos que reducen la activación de los canales de Na, ya que estos aumentan su expresión y se activan de forma ciclica. Por lo que inhibición de canales de Na es el blanco terapeutico:
Anestesicos locales –> lidocaina
Antiepilepticos –> clasicos (carbamezapina) y nuevos (gabapentina)
Antidepresivos –> clasicos (nortriptilina) y nuevos (duloxetina)
