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PBC 2000 > Néoplasie 3 > Flashcards

Néoplasie 3 Flashcards

1
Q

Expliquer les altérations du métabolisme cellulaire

A

• Même en présence d’oxygène, les cellules tumorales ont tendance à utiliser la glycolyse anaérobique comme source d’énergie

• « Effet Warburg », prix Nobel 1931

• Glycolyse anaérobique produit moins d’énergie mais rend disponible les intermédiaires nécessaires pour la croissance et duplication

• Plusieurs oncogènes (RAS, MYC) mènent à l’activation de l’effet Warburg

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2
Q

Expliquer l’évasion de la mort cellulaire

A

• Désactivation des composantes clés de la voie intrinsèque de l’apoptose
—> Exemples : perte de p53, surexpression des protéines anti-apoptotiques de la famille BCL-2

• La plupart des lymphomes folliculaire (type de lymphome indolent) présente une surexpression de BCL-2 suite à une translocation qui amène le promoteur de l’immunoglobuline (produite en grande quantité par les lymphocytes B) et la partie codante de BCL-2 (protéine anti-apoptotique)

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3
Q

Expliquer l’immortalité

A

• Les cellules tumorales, contrairement aux cellules normales, ont une capacité de réplication illimitée

• Les cellules normales peuvent se diviser environ 70 fois avant d’entrer en sénescence

• Ceci est en grande partie dû au télomères, des portion du génome situées au bout des chromosomes et qui se raccourcissent à chaque duplication

• La cellule avec un mécanisme de détection des anomalies génétique intact (p53, RB, etc) va entrer en sénescence

• La cellules qui n’a pas ce mécanisme va subir une « catastrophe mitotique » et entrer en apoptose ou bien réactiver la télomérase, enzyme qui rallonge les télomères (immortalité)

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4
Q

Expliquer l’angiogenèse soutenue

A

• Même avec tous les autres « hallmarks » du cancer, une tumeur ne pourrait mesurer plus de 1 ou 2 mm sans l’apport sanguin adéquat

• Les tumeurs stimule la croissance de nouveaux vaisseaux à partir de capillaires pré-existants (angiogénèse)

• Exemple : activation de VEGF, facteur de croissance vasculaire, ciblé par des inhibiteurs de VEGF (Avastin)

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5
Q

Expliquer l’infiltration et métastases (4 étapes)

A

Quatre étapes à la dissémination des tumeurs :

  1. Perte de cohésion cellulaire
    • Inactivation de l’E-cadherine
  2. Dégradation de la matrice extra-cellulaire
    • Production d’enzymes protéolytiques (MMPs, cathepsines)
  3. Attachement à des nouvelles composantes de la matrice extra-cellulaire
  4. Migration des cellules tumorales
    • Selon lit vasculaire et tropisme de la tumeur
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6
Q

Expliquer l’évasion de l’immunité

A

• Les cellules tumorales peuvent être reconnues et détruites par le système immunitaire

• Principalement par l’immunité cellulaire, médiée par les lymphocytes T CD8+

• Les antigènes tumoraux incluent : produits de gènes mutants, protéines surexprimées ou exprimées de façon aberrante

• Les patients immunosupprimés présentent un risque accru de cancer, surtout ceux associés à des virus oncogéniques

• Les cellules tumorales peuvent évitées d’être détruites en réduisant l’expression de certaines protéines ou bien en exprimant des médiateurs qui
réduisent la réaction immunitaire (ex : ligands de PD-1)

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7
Q

Expliquer l’instabilité génétique

A

• Les patients avec des mutations des gènes de réparation de l’ADN sont plus à risque de certaines tumeurs

Exemples :

• Cancer coloréctal héréditaire sans polypose : perte des mécanismes de réparation des mésappariements (« mismatch repair ») : cancer du colon et de l’endmètre

• Xeroderma pigmentosum : défaut dans la voie d’excision des nucléotides : cancer de la peau

• BRCA1 et BRCA2, impliqués dans la recombinaison homologue : cancer du sein et de l’ovaire

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8
Q

Expliquer l’inflammation

A

• Les tumeurs malignes induisent une réaction inflammatoire, qui peut parfois être généralisée (symptômes systémiques)

• L’inflammation amènerait une modification du milieu et favoriserait la croissance tumorale par de nombreuses voies peu comprises : sécrétion de
facteurs de croissance, angiogénèse, etc

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9
Q

Quelles sont les 2 grandes catégories de mutations?

A

• « Driver »
• « Passenger »

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10
Q

Quels sont les différents mécanismes de mutations driver (4)?

A

• Mutations ponctuelles
• Réarrangements chromosomiques
• Délétions
• Amplifications

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11
Q

Rôle des mutations driver vs passanger dans le développement de la néoplasie.

A

Les mutations dites « driver » sont cruciales dans le développement de la néoplasie
• La plupart sont somatiques (acquises) mais certaines sont germinales (présentes dès la naissance)
• Atteinte de certaines zones clé du génome

Les mutations dites « passenger » n’ont pas de rôle à jouer dans la carcinogénèse
• Permettent de déterminer si une exposition environnementale spécifique à jouer un rôle dans la carcinogénèse (ex : rayons UV et mélanome)
• Augmentent la diversité génétique de la tumeur et peut faciliter le développement de résistance au traitement

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12
Q

Définir mutations ponctuelles

A

Mutations d’un gène causant une activation ou une désactivation de la protéine codée par ce gène

• Ex : désactivation d’un gène suppresseur de tumeur ou activation d’un proto-oncogène

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13
Q

Définir réarrangements géniques + nommer les types (2)

A

• Changements reliés à la structure même des chromosomes

• Inversion : inversion d’un bras d’un chromosome

• Translocations : fusion de deux fragments

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14
Q

Définir réarrangements chromosomiques + types (2)

A

• Changements reliés à la structure même des chromosomes

• Inversion : inversion d’un bras d’un chromosome

• Translocations : fusion de deux fragments de deux chromosomes différents et création d’un nouveau « chromosome » aberrant

• Réarrangements chromosomiques très fréquents dans les tumeurs des cellules du système immunitaire (leucémie et lymphomes) car ces cellules ont des mécanismes pour couper l’ADN

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15
Q

Expliquer le changement du promoteur d’un gène lymphome de Burkitt.

A

Sur le chromosome 14, c’est là qu’il y a le gène pour produire des Ig —> Toujours on

Lors de la mutation, le gène Ig est remplacé par le gène MYC —> le chromosome est encore on

Produit BEAUCOUP de MYC au lieu d’Ig

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16
Q

Définir délétions

A

• Délétions d’un gène complet ou encore d’une région d’un chromosome

• Affecte les gènes suppresseurs de tumeur

• Habituellement, les deux copies du gènes doivent être perdues

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17
Q

Définir amplifications

A

• Un proto-oncogène peut être transformé en oncogène en augmentant le nombre de copies de ce gène

• Exemple : HER2 dans le cancer du sein

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18
Q

Définir aneuploidie

A

• Nombre de chromosomes qui n’est pas un multiple de 23

• Très fréquent dans le cancer, surtout les carcinomes

• Tendance à avoir plusieurs copies de chromosomes comportant des proto-oncogènes (ex : chr. 8 avec gène MYC) et perte fréquente de chromosomes avec gènes suppresseurs de tumeur (ex : chr. 17 avec gène TP53)

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19
Q

Définir micro-ARNs

A

• Fragments d’ARN non-codant (ne mènent pas à la production de protéines)

• Inhibe la traduction d’ARN messager

• Donc, si la cible d’un micro-ARN est un suppresseur de tumeur, la surproduction de ce micro-ARN aura un effet oncogène

• Si la cible est un proto-oncogène, le diminution de ce micro-ARN aura aussi un effet oncogène

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20
Q

Définir modifications épigénétiques

A

• L’expression des gènes est en grande partie contrôlée par des modifications faites à l’ADN

• Les tumeurs peuvent modifier l’expression de certains gènes par ce mécanismes

• Une des voies principales est la méthylation de l’ADN, induisant une diminution de l’expression

• Ex : méthylation du promoteur de MLH1, un gène impliqué dans la réparation de l’ADN, dans le cancer colo-rectal et de l’endomètre

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21
Q

Vrai ou faux : Tout ce qui cause des dommages à l’ADN est potentiellement oncogénique

A

Vrai

22
Q

Vrai ou faux : Les facteurs qui induisent la croissance cellulaire diminuent les risques de cancer

A

les facteurs qui induisent la croissance cellulaire (ex : hormones) augmente les risques de cancer

23
Q

Quelles sont les grandes catégories de carcinogènes environnementaux (3)?

A

• Carcinogènes chimiques
• Radiation
• Agents infectieux

24
Q

Que possèdent les carcinogènes chimiques? Quels sont les types (2)? Par quoi est augmenté leur effet carcinogène?

A

• Les carcinogènes chimiques ont des groupes éléctrophiles hautement réactifs qui endommagent l’ADN (initiation)

• Deux types :
- Action directe : ne nécessite pas de conversion métabolique pour faire effet
- Action indirecte : deviennent toxiques après avoir été convertis (souvent par les cytochromes)

• Effet carcinogène augmenté par les « promoteurs » qui induisent la croissance cellulaire (promotion)

• L’effet promoteur peut venir de la substance directement ou au travers de l’inflammation et la réparation

25
Q

Vrai ou faux : Seules les substances organiques sont des carcinogènes chimiques.

A

Faux : Aussi des métaux

26
Q

Que sont les radiations? Que causent-elles?

A

• Les radiations ionisantes sont des carcinogènes connus

• Inclut : rayons UV, rayons X (radiographies), produits de fission nucléaire (ex : Chernobyl)

• Causent des bris de chromosomes, des réarrangements chromosomiques et, moins fréquemment, des mutations ponctuelles

• Par exemple, la lumière UV à tendance à causer des dommages de l’ADN sous forme de dimères de pyrimidine, réparés en temps normal par la voie d’excision des nucléotides

27
Q

Vrai ou faux : Les virus oncogènes sont fréquent dans le monde animal mais relativement peu fréquent chez les humains.

A

Vrai

28
Q

Nommer les virus oncogènes rencontrés chez les humains et ce qu’elles causent (5).

A

• HTLV1 : Leucémie/lymphome des cellules T adulte

• Virus du papillome humain (VPH) : cancer du col, des organes génitaux externes et oro-pharyngé

• Virus Epstein-Barr (EBV) : lymphomes

• Virus de l’hépatite B et C (HBV, HCV) : carcinome hépato-cellulaire

• VIH : indirectement par immunosuppression

29
Q

Nommer les infections bactériennes chez les humains et ce qu’elles causent (1).

A

• Rarement en cause dans le cancer chez l’homme

• Helicobacter pylori : adénocarcinome gastrique et lymphome intestinal de type MALT

30
Q

Décrire le HTLV1

A

• Retro-virus à ARN

• Cause la leucémie/lymphome des cellules T adulte

• Endémique au Japon, Caraïbes, Amérique du Sud et Afrique

• 20 millions de personnes infectées au monde ; 3-5% développe une leucémie

• Intégration clonale du virus dans les cellules tumorales

• Expression d’un gène viral, « tax », qui stimule la prolifération des lymphocytes et augmente leur survie

31
Q

Décrire le VPH

A

• Multiples souches décrites chez l’humain

• Certaines souches dites « à faible risque » (ex : 6 et 11) cause des lésion verruqueuses bénignes

• Certaines souches dites « à haut risque » (ex : 16 et 18) peuvent causer des tumeurs malignes du col de l’utérus, des régions ano-génitales et de l’oropharynx

• Production de deux protéines virales E6 et E7, qui inactivent p53 et RB et active le cycle cellulaire

32
Q

Décrire EBV

A

• Membre de la famille de l’herpes

• Premier virus humain associée à une néoplasie maligne : lymphome de Burkitt

• Oncogénèse plus ou moins bien comprise

• Stimule la prolifération des lymphocytes B, ce qui mène à d’autres mutations et éventuellement à un cancer

• Plus fréquent chez les patients immunosupprimés

• Autres tumeurs : carcinomes naso-pharyngés, lymphomes à cellules T, certains sarcomes

33
Q

Décrire hépatite B ou C

A

• Cause 70 à 85% des carcinomes hépato-cellulaires au monde

• Oncogénèse multifactorielle, pas totalement élucidée

• Principalement secondaire à l’inflammation chronique, stimulation de la prolifération des hépatocytes (voies indirectes)

34
Q

Décrire helicobacter pylori

A

• Découverte comme cause de la plupart des ulcères gastriques

• Première bactérie avec effet carcinogène

• Principalement par induction d’inflammation chronique et stimulation de la prolifération cellulaire

• Peut causer un lymphome à cellules B (MALT), qui peut être dans certains cas traité par éradication de la bactérie

35
Q

Quelles sont les considérations cliniques des tumeurs (5)?

A

• Stadification
• Grade tumoral
• Syndromes para-néoplasiques
• Cachéxie
• Traitement

36
Q

Qu’est-ce que la stadification tumorale? Quels sont les facteurs clés (3)?

A

• Facteur pronostic le plus important dans la grande majorité des tumeurs

• Système TNM du American Joint Committee on Cancer Staging (AJCC) utilisé pour la plupart des tumeurs

• Facteurs clés :
- Taille et extension anatomique de la tumeur primaire (T)
- Présence/absence de métastases ganglionnaires (N)
- Présence/absence de métastases à distance (M)

37
Q

Qu’est-ce que le grade tumoral?

A

• Estimation de l’agressivité biologique d’une tumeur par son aspect microscopique

• Basé principalement du le degré de différentiation et parfois l’activité mitotique

• Généralement moins important que le stade pour le pronostic mais permet de guider le traitement dans le cas de maladie peu avancé
—> Ex : Cancer de la prostate de bas grade observé vs. cancer de haut grade opéré

38
Q

Que sont les syndromes paranéoplasiques? Quels sont les points importants?

A

• Syndromes cliniques causés par la tumeur mais qui ne peuvent pas être attribué à l’effet direct de la tumeur

• Médiateurs circulants anormaux sécrétés par la tumeur

• Il ne doit pas d’agir de médiateurs normalement élaborés par le tissu d’origine

• Affectent 10 à 15% des patients atteints de cancer

• Points importants :
- Peuvent représenter les premières manifestations d’une tumeur occulte
- Peuvent causer une morbidité importante et même causer la mort
- Peuvent mimer une maladie métastatique et confondre le traitement

39
Q

Qu’est-ce que la cachéxie?

A

• Syndrome clinique caractérisé par une faiblesse progressive, une perte d’appétit et de poids et une anémie

• Elle est présente dans la majorité des cancers avancés

• Ne s’explique pas par une demande nutritionnelle excessive du cancer

• Il s’agit probablement d’un syndrome para-néoplasique (sécrétion de TNF-alpha et autres substances)

40
Q

Expliquer les méthodes morphologiques. Qui les fait? Qu’est-ce que c’est?

A

• Travail principal du pathologiste

• Analyse au microscope des tissus, souvent avec analyses complémentaires

• Dans la plupart des cas, le diagnostic de tumeur maligne est assez clair

• Les cas difficiles sont les zones grises ou les cas avec un spécimen limité

• Information clinique et radiologique est importante pour arriver à un bon diagnostic

• Des changements réactionnelles (radiation, inflammation importante) peuvent mimer de la dysplasie ou même une tumeur maligne

41
Q

Décrire la méthode de congélation

A

• Permet un diagnostic per-opératoire

• Congélation rapide du tissu et coloration pour produire une lame en 20-30 min

• Permet de donner un diagnostic présomptif sur une tumeur ou d’évaluer des marges de résection

• Désavantage : qualité moindre, impossibilité de faire des études complémentaires, demandant au niveau technique

42
Q

Décrire la méthode de coloration de routine

A

• Base du diagnostic de la grande majorité des tumeurs solides

• Tissu fixé dans le formol puis inclut dans la paraffine (FFPE) puis coupé, coloré et examiné au microscope

43
Q

Décrire la méthode de cytologie

A

• Cellules présentent dans un curetage ou aspiration sont simplement étalées sur une lame, fixés (avec de l’alcool ou un autre produit) puis colorées

• Avantage : souvent peu invasif, peu couteux, rapide

• Désavantage : l’architecture du tissu n’est pas préservée, technique complémentaires plus difficiles à effectuer

44
Q

Décrire la méthode d’immunohistochimie

A

• Met en évidence la présence d’un antigène particulier au sein d’un tissu

• Permet d’identifier le tissu d’origine de la tumeur, le degré de prolifération ou autre facteurs pronostiques

45
Q

Quelles sont les grandes étapes à faire pour l’analyse d’image (4)?

A
  1. Analyse macroscopique
  2. Histologie
  3. Immunohistochimie
  4. Analyse d’image (IA)
46
Q

À quoi servent les marqueurs sériques?

A

Analyses de différents produits associés à certains cancers à fins diagnostiques/dépistage/suivi/pronostique

47
Q

Nommer 3 marqueurs sériques et quelles tumeurs ils sont associés.

A

• Prostate specific antigen (APS) dans le cancer de la prostate :
—> Est souvent élevé dans le cancer de la prostate mais peut être élevé dans des conditions bénignes (hyperplasie bénigne)

• CEA : sécrété par différentes tumeurs (colon, pancréas, colon, etc.)

• Inhibine : sécrétée par une tumeur particulière de l’ovaire : tumeur de la granulosa adulte

48
Q

Qu’est-ce que le diagnostic moléculaire? Qu’est-ce que cela permet (3)?

A

• Détection de clonalité : par exemple dans les tumeurs de nature lymphocytaire (lymphome / leucémie), toutes les cellules tumorales présentent le même réarrangement du TCR ou immunoglobuline. La mise en évidence de ceci permet de conclure à une tumeur maligne

• Identification de mutation spécifique : par exemple une translocation BCR-ABL dans la leucémie myéloïde chronique ou JAK2 dans certains syndrome myélo-prolifératifs

• Profil moléculaire / séquençage de nouvelle génération (NGS)
—> Diminution de cout importante : premier séquençage complet du génome en 2003 à pris 12 ans au coût de 2.7 milliards. Maintenant environ 1000$

49
Q

Quels sont les traitements classiques (2)?

A

• Chimiothérapie : agents toxiques qui affectent principalement les cellules en division. Atteinte des tissus en division rapide non tumoraux : perte de
cheveux, symptômes GI, anémie, leucopénie (baisse des globules blancs),etc.

• Radiothérapie : fonctionnement similaire à la chimiothérapie mais peut être plus ciblée

• Armes à double tranchant : peuvent causer plusieurs complications (infections, etc.) et prédispose à d’autres tumeurs (carcinogène)

50
Q

Quels sont les traitements ciblés (3)?

A

• Hormonothérapie : certaines tumeur (cancer du sein) réponde au hormones (estrogène) et peuvent répondre à des bloqueurs hormonaux

• Anticorps monoclonaux : ciblage d’un oncogène par un anticorps (ex : Herceptin qui cible HER2 (facteur de croissance))

• Immunothérapie : domaine en pleine expansion
—> Thérapies pour stimuler le système immunitaire ou inhiber les capacités d’évasion des tumeurs
—> « Entraînement » des lymphocytes d’un patient/e puis réinjection pour combattre la tumeur

PBC 2000 (15 decks)

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