Introduction à la génétique et à la cytogénétique Flashcards
Qu’est-ce que la génétique?
La génétique est la science de l’hérédité. Elle étudie la transmission des caractères normaux et pathologiques d’une génération à l’autre. Si l’étude de la génétique inclut les aspects pathologiques de l’hérédité, on l’appelle génétique médicale.
Quelles sont les 2 grandes catégories qui permettent de diviser les pathologies de l’hérédité?
– ou l’anomalie est due à une mutation génique et est identifiée par la biochimie et la biologie moléculaire; svt suspectée à l’histologie (maladies de surcharge)
– ou l’anomalie est visible morphologiquement et est identifiée par la cytogénétique.
Que se passe-t-il de 2000 à 2004? Quelle est la surprise de cette découverte?
On annonce la fin du séquençage du génome humain (HUGO). On connaît désormais plus de
99% du génome humain.
• Le génome ne comporte pas 100 000 gènes
comme on le croyait mais seulement de 20 000
à 25 000.
• Les gènes humains n’occuperaient qu’environ
2% de tout notre ADN.
Définir gène
Un gène correspond à un segment d’ADN contenant une information particulière.
Définir génotype
Génotype: ensemble des gènes d’un individu (génome)
Le génotype correspond à la constitution génétique d’un individu.
Définir caractère
Un caractère est une particularité observable chez un individu. Un caractère représente l’expression d’un gène particulier, la manifestation de ce gène.
Définir phénotype
Phénotype: ensemble des caractéristiques observables chez un individu.
Le phénotype représente l’ensemble des caractères apparents d’un individu, caractères constatés à l’examen de cet individu sans l’aide de son histoire familiale.
Vrai ou faux : Un gène égal nécessairement un caractère phénotypique.
Faux : Un gène n’égale pas nécessairement un caractère phénotypique.
– Ne pas oublier qu’entre un gène et son expression dans un caractère donné, il existe généralement de nombreuses étapes de développement, sans compter les interactions éventuelles de ce gène avec d’autres gènes et avec le milieu.
Définir locus
Un locus se définit comme l’endroit occupé physiquement par une fonction génique (un gène) sur un chromosome et son homologue.
Vrai ou faux : Au même endroit (locus) sur les deux chromosomes d’une même paire, on peut retrouver la même forme de cette fonction génique ou une forme différente (allèle).
Vrai
Définir allèle
Un allèle est donc l’une ou l’autre forme d’un gène occupant un locus défini sur une paire chromosomique déterminée.
Différencier gène vs allèle
Souvent on emploie sans distinction les mots “gène” et “allèle”,
– même si ces mots n’ont pas exactement la même signification. Pour une fonction génique, il peut y avoir plusieurs allèles dans une population, on parle ici de polyallélie.
– Cependant, un individu normal ne peut posséder
plus de deux allèles à la fois pour un locus donné,
à savoir, l’un de ces allèles est d’origine paternelle et l’autre, d’origine maternelle.
Définir syndrome
Le syndrome est une condition clinique dans laquelle on peut reconnaître un nombre important de modifications phénotypiques constantes chez plusieurs individus.
Vrai ou faux : Le phénotype est toujours une indication fidèle du génotype.
Faux : Il faut se rappeler que le phénotype n’est pas toujours une indication fidèle du génotype. Les étapes du développement peuvent produire des effets différents pour un même gène.
Ainsi, une personne porteuse d’un gène anormal peut être phénotypiquement normale pendant une bonne partie de sa vie
Définir pléiotropisme
un même gène peut avoir plusieurs effets
Définir hétérogénité génétique
plusieurs gènes peuvent avoir le même effet
Définir phénocopie
des agents du milieu peuvent simuler les effets d’un gène
Qu’est-ce qu’une maladie congénitale vs héréditaire?
Une maladie est dite congénitale lorsqu’elle est
présente à la naissance.
—> Elle peut être alors héréditaire ou non.
- Par contre une maladie héréditaire peut ne pas être congénitale si elle n’apparaît que plus tard dans la vie.
Le syndrome d’alcoolisation fœtale est une maladie __________.
Congénitale non héréditaire.
De quoi dépendent les différences entre les individus (2)?
• Certaines différences entre les individus dépendent uniquement de la constitution génétique (par exemple, les groupes sanguins).
• D’autres différences dépendent à la fois de la constitution génétique et de l’environnement (certains cancers, certaines infections, etc.).
• Enfin, il existe des différences qui ne dépendent que de l’environnement et dans lesquelles la constitution génétique ne joue aucun rôle (les brûlures, Tchernobyl).
Quelle est l’unité de base de l’ADN?
Nucléotide : base azotée + sucre + phosphate
Qu’est-ce que le nucléosome (3)?
- Unité de base d’organisation de la chromatine
- Segment d’ADN+complexe d’histones en octamère (coeur protéique)
- Permet la condensation de l’ADN en chromatine, elle même repliée (compactage de nos 2 mètres d’ADN dans chaque cellule)
Vrai ou faux : Plus l’ADN est décondensé, moins les gènes pourront être transcrits
Faux : Plus l’ADN est condensé, moins les gènes pourront être transcrits
Euchromatine vs hétérochromatine
Euchromatine: moins condensée; contient les gènes transcrits
Hétérochromatine(hyper compact): tjrs condensée, contient les gènes non transcrits, contient peu de gènes: télomères et centromères
Quels sont les corps protéiques du nucléosome (4)?
2 copies de H2A, H2B, H3, H4
Qu’est-ce que le complexe de remodelage? Que permet-il?
Protéines , utilisant de l’ATP qui induit des changements de conformation du nucléosome
Permet de condenser ou décondenser la structure et exerce donc un certain contrôle sur l’accessibilité des gènes au mécanisme de transcription.
Quelles sont les modifications chimiques possibles des histones ou épigénétique (4)?
- acétylation
- méthylation
- phosphorylation
- ubiquitinylation
Définir acétylation
mise en place par les histones-acétyltransférases
ajout d’un groupe acétyl qui modifie l’empaquetage des gènes par les histones;
augmente l’accessibilité à ces gènes
Réversible
Définir méthylation
ajout de groupements méthyles sur les histones, modifie la condensation
—> gènes plus ou moins accessibles
Dans quel sens se fait la réplication de l’ADN?
Réplication de l’ADN, dans le sens 5’-3’
Quelles sont les étapes pour passer du gène à la protéine (8)?
1- Molécule d’ADN —>
2- Gène —>
3- Transcription (Par complémentarité des bases, ds le noyau) —>
4- Pré-ARN messager —>
5- Maturation (épissage) —>
6- ARN messager —>
7- Traduction (Code génétique; dans le ribosome, cytoplasme) —>
8- Protéine
Qui s’occupe de la traduction des ARNm?
Les ribosomes
Nommer une mutation génique ponctuelle. Quel en est l’effet?
Délétion ou insertion de multiples de 3 nucléotides
—> Respect du cadre de lecture (absence de décalage du cadre de lecture)
Nommer une mutation frameshift (aussi mutation génique). Quel en est l’effet?
délétion ou insertion de non multiples de 3 nucléotides.
Pas de respect du cadre de lecture :
> protéine tronquée = instable et dégradée (perte de fonction)
>protéine tronquée = effet gain de fonction
Pas de respect du cadre de lecture car insertion
ou perte de nucléotides qui ne représente pas un multiple de 3 –> Troncation
Qu’est-ce qu’une mutation stop (aussi mutation génique)?
Arrêt de lecture > Troncation (le nucléotide ajouté provoque la séquence stop)
Quelles sont les conséquences d’une mutation génique (3)?
Une mutation génique de type « single gene defect » peut être responsable
- anomalie du développement
- anomalie biochimique: maladie métabolique /mitochondriale
- accumulation excessive de protéines anormales: maladies de surcharge/maladies métaboliques
Q’est-ce qui va déterminer la maladie?
Le type de protéine atteint/muté
Est-ce qu’il y a respect du cadre de lecture lorsqu’il y a une substitution d’un nucléotide par un autre?
Oui
Quels sont les types de mutation génique (5) et leur effet?
1- Régulation —> expression (surexpression ou sous-expression)
2- Séquence —> Expression (surexpression ou sous-expression) ou fonction (gain ou perte)
3- Arrêt de la traduction —> Protéine tronquée —> Fonction (gain ou perte)
4- Maturation de l’ARNm —> Protéine tronquée —> Fonction (gain ou perte)
5- Changement d’un acide aminé —> Fonction (gain ou perte)
Quels peuvent être les effets d’une protéine mutée (5)?
Protéine mutée (troncation ou séquence modifiée)
1- Fonction protéique —> Fonction cellulaire
2- Localisation —> Fonction cellulaire
3- Dégradation —> Accumulation
4- Accumulation —> Fonction cellulaire ou auto-assemblage
5- Anomalie de la conformation —> auto-assemblage
Tous vont avoir une incidence sur la fonction tissulaire
Quelles maladies la perte de fonction enzymatique cause-t-elle?
Des maladies de surcharge
Sans les enzymes fonctionnels, peut pas transformer A en B donc grande quantité de A qui devient toxique
Définir homozygote vs hétérozygote vs hémizygote
Un individu est dit homozygote pour un gène donné s’il est porteur du même allèle à l’état double (AA ou aa), c’est-à-dire s’il possède une paire d’allèles identiques situés à un locus donné sur une paire de chromosomes homologues.
S’il est porteur de deux allèles différents (Aa), il est
hétérozygote pour ce gène.
Un individu est dit hémizygote pour un gène donné s’il est porteur d’un seul exemplaire de la paire d’allèles.
Définir dominant vs récessif
• Un gène est du type dominant lorsqu’il s’exprime à l’état hétérozygote (Aa : un seul des deux allèles suffit pour que le caractère apparaisse).
• Il est récessif si, pour se manifester, il faut qu’il existe à l’état double ou homozygote (aa), ou encore qu’il soit seul (hémizygote).
Définir codominance
• Parfois, chacun des deux allèles différents d’une
même paire s’exprime de façon complète chez
l’hétérozygote. On parle alors de codominance.
• C’est le cas des personnes du groupe sanguin
AB, sur les globules rouges desquelles on peut
détecter les antigènes A et B, parce que les allèles A et B sont codominants.
Vrai ou faux : L’analyse génétique se limite à la transmission de maladies rares.
Faux : L’analyse génétique ne se limite pas à la transmission de maladies rares.
– La transmission de la plupart des traits physiques et mentaux (taille, poids, intelligence, etc.) ne peut pas être expliquée seulement par l’hérédité mendélienne.
– Les variations rencontrées sont explicables seulement par l’action combinée de plusieurs gènes et du milieu (hérédité multifactorielle) et aussi par l’existence de la polyallélie (plusieurs allèles dans une population).
Définir transmission autosomale récessive
le gène doit être transmis par le père ET la mère pour se manifester.
Vrai ou faux : Selon l’hérédité récessive autosomique, les ascendants et les descendants d’une personne atteinte sont généralement aussi atteints.
Faux : Le caractère peut apparaître uniquement dans la fratrie (i.e. les frères et les sœurs d’une
personne atteinte); les ascendants et les descendants d’une personne atteinte sont généralement normaux (car ils sont hétérozygotes).
Vrai ou faux : Dans un maladie héréditaire récessive autosomique, les hommes et les femmes ont autant de chances d’être atteints.
Vrai : Hommes et femmes ont autant de chances d’être atteints parce que l’allèle anormal est situé sur un autosome
Définir transmission autosomale dominante
Seule la transmission du caractère par le père OU la mère suffit pour que le gène se manifeste.
Si le caractère est présent. Toutes les générations, sans en sauter une, nous sommes en présence de quel type d’hérédité?
Hérédité dominante autosomique
Vrai ou faux : Dans l’hérédité dominante autosomique, les parents d’un individu atteint ne sont pas nécessairement atteints.
Chaque individu atteint possède un parent atteint.
Vrai ou faux : Dans l’hérédité dominante autosomique, les hommes ont plus de chances que les femmes d’être atteints.
Faux : Hommes et femmes ont autant de chances d’être atteints parce que l’allèle anormal est situé sur un autosome
Comment fonctionne l’hérédité récessive liée au X?
• Sauf de très rares exceptions, seuls les hommes sont atteints. Le gène muté s’exprime toujours puisqu’il n’y a pas de locus correspondant sur le
chromosome Y (hémizygote).
• Les femmes transmettent l’affection sans en être atteintes (porteuses car hétérozygotes).
• De rares femmes hétérozygotes sont atteintes - rôle de l’inactivation du X.
• La moitié des garçons sont atteints et la moitié des filles sont porteuses.
• La majorité des gènes situés sur le chromosome X sont récessifs.
Comment fonctionne l’hérédité dominante liée au X?
• Le caractère est présent à toutes les générations.
– Chaque individu atteint possède un parent atteint.
• Les individus normaux ne transmettent pas le caractère à leurs enfants.
• Les femmes transmettent l’affection à la moitié de leurs garçons et la moitié de leurs filles.
• Les hommes transmettent l’affection à toutes leurs filles et à aucun de leurs garçons. Ceci est la caractéristique qui distingue l’hérédité dominante liée à l’ X de l’hérédité dominante autosomique.
Vrai ou faux : Il existe très peu d’affections chez l’humain où un allèle anormal est transmis suivant le mode dominant lié au X.
Vrai
Comment fonctionne l’hérédité liée au Y?
• En dehors de la détermination du sexe, on ne connaît pratiquement pas de caractères anormaux qui, chez l’humain, sont liés au Y.
• Dans cette transmission, il y a absence de dominance ou de récessivité. Le gène muté
s’exprime toujours.
• Seuls les hommes sont atteints, de père en fils.
Aucune fille n’est atteinte.
Expliquer l’empreinte parentale.
Lorsqu’un gène est soumis à empreinte, une seule des deux copies du gène est active (expression monoallélique).
• Une cinquantaine de gènes soumis à empreinte
(phénomène épigénétique: faisant intervenir méthylation de l’ADN et ou acétylation/désacétylation des histones à proximité des gènes)
• En fonction de son origine paternelle ou maternelle, le gène s’exprime (différent de la notion autosomique dominant et récessif); agit comme si haploïde
• Présence dans les régions flanquantes de ce type de gène d’une boîte d’empreinte qui régule l’expression du gène.
Les maladies rencontrées en pathologie humaine seront la conséquence de (2)?
– Soit de la perte d’expression de l’allèle actif
– De l’expression anormale de l’allèle normalement silencieux (“relaxation d’empreinte”).
Qu’est-ce qu’un avantage sélectif?
Caractère héréditaire ou acquis secondaire à une mutation. Initialement pour « échapper » au prédateur, mais également anomalie monogénique (mutation génique non volontaire mais qui confère un avantage).
Qu’est-ce que la cytogénétique?
La cytogénétique est cette partie de la génétique qui
s’occupe de l’hérédité au niveau cellulaire et plus
particulièrement au niveau des chromosomes.
Une anomalie chromosomique implique un grand nombre de gènes et produit plusieurs malformations ou malfonctionnements
Définir caryotype
Chaque espèce possède une formule chromosomique caractéristique (le caryotype) par le nombre et la morphologie
Arrangement des chromosomes homologues ou apparentés, suivant sa taille et sa forme; dans un caryotype les chromosomes sont numérotés d’après
une classification internationale
Définir chromatine
ADN+ histones
—> Hétérochromatine et euchromatine
Définir chromosome
ADN linéaire fortement condensé
Définir chromatide sœur
Chromatide copie d’un chromosome répliqué, attaché à sa soeur par le centromère (un des deux nucléofilaments qui constituent le chromosome)
Définir centromère
région qui unit les chromatides soeurs
Définir télomère
extrémité du chromosome
Définir mitose
phase de division cellulaire en deux cellules filles diploïdes à l’identique
Définir interphase
phase du cycle sans division cellulaire
Définir méïose
division cellulaire en 2 temps aboutissant à 4 cellules filles haploïdes
Quelles sont les principales morphologies des chromosomes observées chez l’humain (3)?
Métacentrique = le bras court est de même grandeur que le bras long
Submétacentrique = il existe un bras court et un bras long
Acrocentrique = le bras court est fait de tige et satellite
Qu’est-ce que la constitution chromosomique et sa formule?
• On appelle constitution chromosomique la composition en chromosomes des cellules d’un individu.
• Celle-ci s’exprime par la formule chromosomique qui est constituée par:
– le nombre de chromosomes (par ex: 46 ou 47),
– suivi par les gonosomes (par ex: XX ou XY) et
– l’indication d’une anomalie chromosomique s’il y a lieu (par ex: +21).
• La formule chromosomique pour une femme ayant une constitution chromosomique normale est 46,XX et celle d’un homme est 46,XY.
Quelles cellules ont un nombre haploïde de chromosomes vs diploïde?
• Les gamètes ou cellules germinales possèdent un
nombre haploïde de chromosomes (23 chromosomes dans l’espèce humaine).
• Les autres cellules, dites somatiques, ont un nombre diploïde de chromosomes (46) dont :
– 22 paires de chromosomes sont des autosomes et
– une paire de chromosomes sexuels sont des gonosomes.
Définir l’aneuploïdie
• L’aneuploïdie porte sur une seule paire de
chromosomes homologues dont le nombre est
augmenté ou diminué (anomalie de nombre). Il
peut y avoir:
– une monosomie (un seul chromosome au lieu de
deux, ex.: 45,X) ou
– une trisomie (trois chromosomes au lieu d’une paire, ex.: 47,XY,+21).
Vrai ou faux : Sauf pour le chromosome X, les monosomies d’un chromosome complet ne sont pas compatibles avec la vie.
Vrai
Quelles sont les anomalies structurales possibles des chromosomes (5)?
- Translocation
- Isochromosomes
- Délétions
- Inversions
- Ring chromosomes
Qu’est-ce qu’un caryotype classique?
Un caryotype classique est un analyse morphologique des chromosomes qui permet leur classement selon un ordre établi par entente internationale
Les _____ chromosomes de l’espèce humaine se répartissent en _____ paires:
____ paires d’autosomes et ______ paire de chromosomes sexuels, les __________.
- 46
- 23
- 22
- 1
- gonosomes (X et Y).
Comment sont classées les paires de chromosomes?
Les 46 chromosomes ont 23 formes différentes (24 chez l’homme) et chacune des formes se retrouve pour deux chromosomes sauf pour le chromosome Y.
—> Les paires sont placées par ordre de grandeur (les plus grandes d’abord), selon la position des centromères (index centromérique) et selon leur forme.
Quel est le premier pré-requis à l’analyse cytogénétique caryotypique?
Le premier pré-requis à l’analyse cytogénétique
caryotypique est d’obtenir des cellules en division.
Quelles sont les 3 grandes catégories de cellules en division?
- des cellules en division spontanée et fréquente:
Ex: les cellules de la moelle osseuse, les cellules tumorales (les hémopathies, certaines tumeurs solides). - des cellules en division spontanée mais moins fréquente: Ex: les cellules fibroblastiques (peau); les cellules embryonnaires et les cellules tumorales (les tumeurs solides).
- des cellules qui normalement ne se divisent pas dans l’organisme: Ex: les lymphocytes sanguins. Des substances, comme la phytohémagglutinine (PHA), en stimulent la prolifération in vitro.
Quelles sont les limites du caryotype (3)?
• Résolution: 5 (millions de paire de bases)
Mb
• Caractérisation des anomalies est difficile: les bandes de différents chromosomes peuvent se ressembler.
• Nécessité d’obtenir des mitoses.
Qu’est-ce que la cytogénétique moléculaire?
• La cytogénétique moléculaire est de plus en plus
utilisée dans les laboratoires de cytogénétique
diagnostique.
• Elle permet de détecter les anomalies chromosomiques de nombre ou de structure dans les cas où l’index mitotique des cellules à étudier est trop faible (par exemple dans les cellules amniotiques) ou lorsque les anomalies elles-mêmes sont infra microscopiques.
Comment fonctionne l’hybridation in situ fluorescente ou FISH?
• Repose sur les propriétés de dénaturation et renaturation de la molécule d’ADN.
• Sonde moléculaire (ou petite séquence d’ADN) marquée, qui s’hybride sur la séquence du génome correspondant (séquence complémentaire) soit sur
chromosomes d’une mitose (métaphase) ou sur noyaux interphasiques. Lecture et visualisation au microscope à fluorescence de la sonde
Quelles sont les différentes sondes marquées avec un fluorochrome pour le FISH (4)?
– Spécifique de loci : pour identifier une région très précise du génome, utile pour rechercher remaniements impliquant une région précise: translocations, microdélétions, inversions…
– Peinture: constituée d’un ensemble de petites sondes qui couvrent tout le génome, utile pour les translocations
– Break-apart ou sonde de dysjonction; utile pour les translocations
– Centromérique: s’hybride au niveau des centromères; utile pour dénombrer des chromosomes
Quelles sont les limites de FISH (2)?
• Sondes spécifiques –break apart: étude ciblée
• Peintures: résolution de 1.5Mb pour détecter des translocations télomériques. Si insertion, ne peuvent déterminer quelle est la région chromosomique impliquée.
Comment fonctionne l’hybridation génomique comparative sur métaphase?
• Étude du contenu global de l’ADN
• comparaison du nombre de molécules d’ADN (nbre de copie-CNV) d’un patient par rapport à un témoin avec établissement d’un ratio ou rapport entre les deux.
• Le ratio d’intensité a une valeur théorique de 1 si nombre identique de molécules
• Valeur de 0.5 si délétion(perte) ou de 1.5 si gain (trisomie)
Comment fonctionne l’hybridation génomique comparative sur réseau d’ADN-CGH array?
• Technique de CGH sur des lames où sont fixés des fragments d’ADN/séquences génomiques ou sondes
• La résolution de la puce dépend du nombre et de la localisation des sondes
Quelles sont les limites de la technique CGH (3)?
• Mutations géniques
• Ne détecte pas les anomalies équilibrées comme les translocations ou inversions équilibrées.
• Ne détecte pas les anomalies déséquilibrées présentes dans moins de 10-20% des cellules (exemple: mosaïque faible).
Quand faire de la cytogénétique (4)?
• Conseil génétique et le diagnostic prénatal: pour des parents porteurs d’une translocation équilibrée, pour des parents ayant déjà eu un enfant anormal ou ayant un enfant anormal dans la famille, mère âgée, etc.
• Retards mentaux familiaux: recherche d’anomalies fines chez les parents et les enfants.
• Problèmes d’avortements répétés: recherche d’anomalies chromosomiques dans les produits d’avortements (50% de ceux-ci sont dus à une anomalie chromosomique).
• Problèmes d’infertilité: recherche d’anomalies impliquant les chromosomes sexuels. Par exemple: une formule chromosomique à 47,XXY ou une formule à 45,X , etc
Par quoi sont caractérisés les cancers?
Les cancers sont caractérisés par l’apparition
d’anomalies chromosomiques spécifiques.
L’analyse chromosomique dans les cancers aide à quoi (4)?
• la confirmation du diagnostic,
• la classification du type de la tumeur,
• le pronostic,
• l’orientation de la thérapie.
Quelles sont les applications cliniques du FISH (4)?
FISH: complément du caryotype pour détecter des microdélétions avec pertes de fragments entre 500 000 et 4 Mb
– Anomalies constitutionnelles: Exemple syndrome de DiGeorge, délétion de 3Mb en 22q11.2
– Translocations en oncologie —> gènes de fusion
– Caractérisation d’une anomalie détectée sur le caryotype classique
– Détection de translocations télomériques cryptiques où les chromosomes dérivés ressemblent au chromosomes normaux en bande sur le caryotype
Quelles sont les applications cliniques du CGH array (2)?
• Pour les pathologies acquises, en onco par exemple : souvent pas de première intention
• Technique de référence pour les anomalies constitutionnelles de type déséquilibres génomiques
Description de la trisomie 21 : 47,XX,+21 ou 47,XY, +21
• 1/350 grossesse, 1/800 naissances aux US
• Incidence augmente avec l’âge maternelle
• Fentes palpébrales obliques en haut et en dehors (mongoloïdes).
• Grosse langue.
• Pli palmaire médian unique.
• Hypotonie générale (diminution de tonus musculaire).
• Retard de développement physique et mental.
• Malformations cardiaques fréquentes.
Description du syndrome de Turner : 45,X
• Phénotype féminin.
• Quotient intellectuel normal ou légèrement abaissé.
• Taille plus petite que la moyenne.
• Faible développement des caractères sexuels secondaires
• Infertilité.
• Autres signes: cou palmé, raccourcissement du 4e
métacarpien, etc.
• Coarctation de l’aorte
Description du syndrome de Klinefelter : 47,XXY
• Phénotype masculin.
• Grande taille.
• Développement au dessous de la moyenne des caractères sexuels secondaires (barbe, musculature, etc).
• Gynécomastie (variable) .
• Hypogonadisme plus ou moins marqué, testicules toujours petits et absence de lignée germinale —> infertilité
• Chez les personnes présentant une formule en mosaïque incluant la formule normale, il peut y avoir une prolifération germinale discrète.
