Metabolismo oseo Flashcards
Regulación del calcio y fósforo
Estan regulados por la VD, PTH y FGF-23, calcitonina tambien es reguladora pero no tan importante (en ausencia de tiroides no es necesario restitución de calcitonina)
*PTH regula positivamente al calcitriol (VD activa) al aumentar expresión renal de enzima hidroxilasa que activa a la VD
*FGF-23 regula negativamente a calcitriol, ya que este aumenta el P, lo que aumenta la liberación de FGF-23
*VD inhibe secreción de PTH
PTH
Regulador mas importante de la calcemia
–>Cuando sube la calcemia, se activa receptores acoplados a proteina G, que activa una via que inhibe la liberación de PTH
Concentraciones basales: actua en receptor acoplado a prot. Gs de manera que se activa osteoblasto con generación de hueso
Concentraciones elevadas: actua en receptor acoplado a prot. Gq. Exceso de PTH genera hipercalcemia a expensas de destrucción de hueso
–>Principal efecto es la activación del osteoclasto que libera P y Ca a expensas de resorción ósea. Ademas, PTH promueve la activación de VD, que en el intestino aumenta la absorción de calcio (en px con ERC efecto se pierde, de forma que la calcemia baja, aumenta la PTH pero no puede aumentar la VD y subir la absorción intestinal, de forma que la PTH solo actua sobre el hueso)
Vitamina D
Los rayos UV destruyen el colesterol, el cual sufre hidroxilación en carbono 25 en el hígado (proceso no regulado). La segunda hidroxilación es regulada y llevada a cabo por 1-a-hidroxilasa en el riñón
Pacientes que requieren directamente calcitriol: extracción de paratiroides, insuficiencia renal y monorrenos
Calcitriol: se una a receptores para promover la reabsorción del calcio y fosfato en intestino, a la vez que mejora la mineralización ósea
FGF-23
Regulado por el fosfato, de manera que cuando este cae la FGF-23 sumenta, que tiene como efecto la eliminación renal de P.
–>Cuando hay exceso de FGF-23 baja el P y no hay mineralización ósea
–>La absorción intestinal de P no esta regulada, por lo que se absorbe continuamente de forma que es rara la hipofosfatemia (salvo que hayan problemas renales con sobreexpresión de FGF-23)
Hormonas sexuales y regulación del calcio
Andrógenos (testosterona) y estrogenos (estradiol) activan al osteoblasto e inhiben al osteoclasto, de forma que favorecen la formación de hueso
–>Terapias de reemplazo hormonal reducen la osteoporosis, pero el problema es que aumentan la generación hepática de angiotensinógeno (supe PA) y factores procoagulantes, ademas de la proliferación celular en mama y útero, promoviendo el cancer de estos
Remodelado óseo
Osteoblasto activo, libera citoquinas como RANKL para que se active osteoclasto, el cual destruye hueso y libera IGF-1 TGF-b que activan a osteoblasto para sintetizar hueso
Proceso se acelera cuando:
–>Toman corticoides (activan osteoclasto)
–>Pierden estrógeno (menopausia)
–>Hay sedentarismo (ejercicio hace mas efectivo el remodelado)
Principales paatologias
-Hipocalcemia: Hipoparatiroidismo y deficiencia de vitamina D
− Hipercalcemia: Hiperparatiroidismo, hipervitaminosis D y neoplasias
− Hipofosfatemia: Hiperparatiroidismo o aumento de FGF-23
− Hiperfosfatemia: Insuficiencia renal crónica más hiperparatiroidismo secundario
− Hipovitaminosis: Raquitismo por consumo,aumento de FGF-23, disminución activación Vit D (tipo 1), ausencia receptor Vit D (tipo 2) y daño renal
-Enf de paget: sitios unicos o múltiples de alteración de la remodelación ósea. Aumento de resorción ósea, seguida de formación ósea exuberante
Farmacos en osteoporosis
Fármacos antiresortivos: apagan al osteoclasto
Fármacos anabólicos: activan al osteoblasto
Suplemento de calcio y VD es la base del tratamiento óseo, a base de carbonato (mas barato)
Oral: carbonato y citrato
IV: gluconato y cloruro
RAM: Hipercalcemia (principalmente con calcitriol [hipoparatiroidismo])
Bifosfonatos
Es pirofosfato que se cambio un grupo oxígeno por grupo carbono
–>Al simular el P, se incorporan en matriz ósea, de forma que cuando se activa el osteoclasto se le incorpora el farmaco, destruyendolo por apoptosis
–>Se deben administrar con estomago vacío 30 minutos antes de la ingesta, dado que su disponibilidad es del 1-3%
–>Administrar sentado con abundante agua
RAM: Esofagitis (+Fr), insuficiencia renal, hipocalcemia y osteonecrosis mandibular, fractura del femur subtrocantericas (en bifosfonatos a largo plazo, por lo que se suspende a los 5 años)
Uso: todo tipo de osteoporosis, cancer, mieloma multiple, coadyuvante de antineoplásico, reducir metastasis por cancer de mama y enf de paget, retarda formación y disolución de cristales de hidroxipatita
a) medronato (no se usa)
b) alendronato –>Mas usado, incorporo grupo nitrogeno el cual aumenta la potencia 100 veces (se usa 3 días o 1 vez a la semana). Ademas inhibe enzima de la vía del mevalonato esencial para superviencia del osteoclasto (estatinas que bloquean síntesis de mevalonato estimulan formación ósea)
c) zoledronato –> incorporo grupo ciclo, lo que aumenta la potencia 1000 veces de forma que se da una vez al año IV
Uso: cancer
Hormona paratiroidea y derivados
PTH se usa para osteoporosis cuando se da de manera intermitente (1 inyección SC 1 vez al día), activando al osteoblasto y promoviendo la generación de hueso (PTH es uno de los pocos farmacos que promueven el anabolismo óseo)
Teriparatida –> Al ser un peptido mas pequeño, la biodisponibilidad es mayor
–>Se administra vía SC
Uso: osteoporosis e hipoparatiroidismo
RAM: hipercalcemia, nefrolitiasis y osteosarcoma (por lo que no se puede utilizar por mas de dos años)
SERMS
Son antagonistas selectivos del receptor estrogénicos
–>Agonistas en hueso y antagonista en mama y utero
–>Se reservan para los primeros meses en conjunto con bifosfonatos
Raloxifeno
RAM: agonista en vaso sanguíneo (bochorno) y a nivel hepatico (trombosis)
Denosumab
Anticuerpo monoclonal inhibidor de RANKL, por lo que evita la maduración del osteoclasto
–>Es mas caro pero se usa cada 6 meses y no tiene efectos gastrointestinales adversos de los bifosfonatos
–>Puede usarse en px con ERC (a dif de los bisfosfonatos)
–>Aumenta densidad mineral osea durante hasta 10 años, a diferencia de la meseta que se observa con bifosfonatos despues de un par de años
Uso: osteoporosis, metástasis e hipercalcemia neoplasica
RAM: celulitis, osteonecrosis submandibular y fracturas subtrocantericas, infecciones, trastorno del sistema nervioso, estreñimiento, hipocalcemia transitoria y cataratas, aumento riesgo de infecciones (cel inmunitarias tienen RANKL)
–>Al no matar a los osteoclasto, una interrumpción de la terapia puede generar aumento repentino de la resorción ósea
Calcitonina
Se utiliza de forma intranasal en aerosol solo cuando los otros tratamientos no funcionan
–>La calcitonina inhibe al osteoclasto y a la VD (disminuye calcemia)
Uso: hipercalcemia (aunque se prefieren bifosfonatos), paget y osteoporosis
Eficacia de terapia antiosteoporotica
Los mas efectivos son los anabolicos (teriparatida y PTH+estradiol), pero sus problemas los efectos secundarios, por lo que se prefieren como primera linea raloxifeno y alendronato
Hiperparatiroidismo secundario (falla renal)
Se utiliza derivados de VD y calcimiméticos
1.-Terapia con vd
–>VD inactiva no sirve pues no pueden activarla, por lo que se administra calcitriol que inhibe PTH y aumenta la reabsorción intestinal de calcio (alfacalcidol y paricalcitol no lo hacen)
RAM: hipercalcemia (excepto alfa y pari calcidol)
Ergocalciferol: raquitismo, osteomalacia, deficit de VD por malabsorción y hepatopatias e hipocalcemia secundaria a hipoparatiroidismo
Calcitriol o alfacalcidol –> osteodistrofia de ERC
2.-Calciméticos (ej cinacalcet o atelcalcetida)–> calcio regula síntesis de PTH, por lo que estos son agonistas alostéricos de calcio, lo que mueven la curva de saturación a la izq, de forma que se requiere menos ligando para tener el mismo efecto (se reduca la síntesis de PTH a menor calcemia, favoreciendo el hipoparatiroidismo)
Uso: carcinoma paratiroideo, hiperparatiroidismo secundario Y reducción de FGF-23
RAM: hipocalcemia, proconvulsivo y enfermedad ósea adinámica
