Farmacologia del parkinson y alzheimer Flashcards
Enfermedades neurodegenerativas
–>Proteinopatias y vulnerabilidad selectiva son caracteristicas comunes en estas enfermedades, por lo que hay destrucción neuronal por precipitación proteinas (α-sinucleína en parkinson y Aβ-Tau en alzheimer)
–>No hay tratamiento que prevenga la enfermedad o retrase, solo sintomatología
Parkinson
–>Problemas del movimiento (bradicinesia, rigidez muscular, temblor en reposo y deterioro postural)
–>Sustancia nigra es la afectada y tiene que desaparecer en 80% de neuronas dopaminérgicas para recien empezar a ver sintomatología. Por lo tanto hay una perdida dopaminergica de los nucleos basales (contrario a esquizofrenia que es aumento de la dopamina)
*Farmacología apunte a activar al receptor D2
Inervación deopaminérgica
Corteza envia señal a neuronas motoras para producir movimiento, y tambien hacia nucleos basales para ontegrar movimiento, donde nevia señal de vuelta para decir que es exagerado o disminuido y lo regula
–>Cuando se pierde este sistema se pierde la capacidad de coordinar movimiento, si esto se aumenta como en la Corea de Huntington los movimientos son exagerados y si se pierde, los movimientos son lentos como en el parkinson
–>Al haber neurodegeneración no se liberara dopamina, por lo que no habra señales del talamo hacia la corteza, por lo que el paciente se movera mas lento y mas torpe. Ademas, acetilcolina del sistema es regulada negativamente, por lo que en el parkinson aumentara y provocara temblores
Precursores dopamina
Levodopa (L-DOPA) es el mas utilizado y con mayor eficacia, donde dopa descarboxilasa le quita el grupo carboxilo y queda la dopamina
–>Favre la activación de la via directa y desfavorece la inactivación de la vía indirecta promoviendo el movimiento
–>Atraviesa barrera hematoencefalica por transportador de aminoacidos (LNAA)
–>Solo un 10% atraviesa y el otro 90% queda en periferia
*No se da directamente dopamina al no atravesar barrera hematoencefalica
*En el parkinson aumenta el n de receptores post sinaptico, por lo que son mas sensibles a dopamina
RAM:
Perifericos: hipotensión ortostatica, vomitos y nauseas, arritmias (por aumento de formación de catecolaminas), midriasis y glaucoma, hemolisis, precipitación de lagota, anomalias de olor o sabor, decoloración amarronada en saliva, orina y secreciones vaginales, melanoma maligno (precursor de melanina), priapismo y elevación de BUN, FA y bilirrubina
*Se pueden reducir utilizando carbidopa (bloqueador de descarboxilasa periferica) por lo que aumenta la disponibilidad de levodopa en SNC y disminuye RAM en periferia
Central: Alucinaciones (se usan antipsicoticos), confusión, ludopatía e hipersexualización (se puede dar agentes antipsicoticos atipicos)
Altas dosis de L-DOPA: discinesias (mov involuntario, disminuye cuando se da en dosis continua, dar amantadina si son molestas)
*Suspensión de farmaco puede generar neumonia por aspiración, TVP, TEP y depresión como resultado de inmovilidad
*Piridoxina (Vit B6) aumenta metabolismo extracerebral de L-DOPA
Progresión de la enfermedad: Fenomeno on(discinesia)/off(acinesia) –> como no hay sustancia negra se debe aumentar dosis para que se produzca dopamina, se tiene un efecto rapido de mejora de movimiento, pero se apaga rapidamente (farmaco dura 1 hr y luego quedan rigidos)
–>Se utiliza agonista dopaminergico, ya no hay liberación dopaminergica pero si receptores
Agonistas del receptor D2 de dopamina
Derivados ergóticos: bromocriptina, carbergolina y pergolida
RAM: fibrosis pulmonar y enf válvulas cardiaca
–>Se pueden usar en dosis bajas para acromegalia o prolactinoma
Apormorfina
RAM: nauseas (problematicas, pretratamiento con trimetobenzamida por 3 dias), hipotensión, alucinaciones, dolor toracico, sincope, alteraciones heces, sudoración, paniculitis y hematomas
Derivados sintéticos: ropinirol, pramipexol y rotigotina
Ventajas:
-Mayor T1/2 que L-DOPA y duración del efecto
-Mayor efecto en progresión de enfermedad (on/off)
-No requiere activación enzimática
-Preferibles en px jovenes
Desventaja:
-Menor eficacia inicial
RAM: mismas que L-DOPA pero mas severos
Perifericos: vomitos, hipotensión, vomito, estreñimiento, dispepsia, esofagitis por reflujo, sangramiento de ulcera peptica y edema periferico, cefalea, congestion nasal, fibrosis pleural y eritromelalgia, quedarse dormido en cualquier lugar (pramipexol o ropinirol, suspender medicación)
Centrales: alucionaciones, discinesia, hipercinesia, pesadillas, somnolencia y fatiga
Adicciones: ludopatias e hipersexualización (se relacionan con activación de receptores de dopamina D2 y D3 en sist mesocorticolimbixo)
*todos disminuyen el apetito
*No se deben suspender de manera repentina, porque hacerlo puede llevar a crisis acinetica (parkinsoniana) o sd neuroleptico maligno
Contraindicación: enfermedad psicotica, iam reciente o ulcera peptica activa
Inhibidores del metabolismo de dopamina
–>Alargan T1/2 de L-DOPA, disminuyendo los periodos off
Inhibidores de COMT periferica (metilación, perdiendo unión al receptor) –> entacapona y tolcapona
*Tolcaptona ademas atraviesa barrera hematoencefalica por lo que tambien inhibe a la COMT del SNC
RAM: orina naranja,
RAM tolcapona: hepatotoxicidad (hepatitis fulminante) con aumento de enzimas hepaticas
–>Se asocian con pobre respuesta terapeutica de L-DOPA al competir por mecanismo de vehiculo de transporte por mucosa intestinal y barrera hematoencefalica
Uso: paciente co fluctuaciones
Inhibidores de MAO-B del SNC -> selegilina y rasagilina (mas potente)
RAM selegilina: adicción (se transforma en anfetamina) e insomnio
*L-DOPA e inhibidor no selectivo de monoaminooxidasa debe evitar por hipertensión por acumulación de norepinefrina
Anticolinergicos
Benzotropina y Trihexifenidilo
–>Tienen como blanco los receptores acetilcolina 3
–>Se utilizan en pacientes que inician con temblores leves o rigidez
RAM: disminución de memoria, estreñimiento, retención urinaria y boca seca (complicación: parotiditis supurativa)
Consideraciones tratamiento antiparkinsoniano
Ante los primeros sintomas se prefiere terapia no farmacológica (ejercicio y modificación del estilo de vida)
Ante síntomas molestos leves –> Inhibidores de MAO-B o anticolinérgicos
Ante mayor sintomatología –>L-DOPA+carbidopa
–>En jovenes se prefiere agonistas dopaminergicos para retrasar aparición de efectos on-off
Ante progresión de enfermedad –> inhibidores del metabolismo o agonistas dopaminergicos para potenciar L-DOPA
*Amantadina se usa en paciente que comienza etapa Off al ser agonista D2 (al antagonizar adenosina en receptores A2 que son inhibitorios) y antagonista receptor NMDA
–>RAM: psicosis, livdeo reticularis, edema periferico, insuficiencia cardiaca, hipotensión ortostatica, retención urinaria y trastornos GI
–>Suspensión gradual por confusión, hiperpirexia y empeoramiento parkinsonismo
Alzheimer
Ocurre en hipocampo
Etapa preclínica: asintomatica donde comienza acumulación de proteinas Aβ y Tau
Etapa alteración cognitiva leve: perdida de memoria episódica la cual no tiene gravedad para afectar funcionamiento diario
Etapa demencia: perdida progresiva de las capacidades funcionales
–>Al perder el hipocampo, no se liberara acetilcolina para que la sustancia negra libera dopamina y aumento del receptor NMDA glumatérgico (involucrado en neurotoxicidad)
Inhibidores de colinesterasa
Donepezilo, rivastigmina y galantamina –> Aumentan los niveles de acetilcolina
–>Tienen alta lipofilia por lo que atraviesan barrera hematoencefalica
*Galantamina inhibe de manera competitiva
*Donepezilo unico aprobado para alzheimer grave
RAM: nauseas, vomitos, diarreas y bradicardia
Bloqueador de receptores NMDA (canal de Ca toxico al generar apoptosis)
Memantina –> reduce niveles de Ca, ya que glutamato no podra activar a su receptor
Inmunoterapia
Aducanumab –> Ac que ataca a proteina Aβ
