Corticoides y modificadores de enf reumatica Flashcards
Grupo de corticoides
1.-Glucocorticoides (cortisol): efectos en metabolismo intermediario y función inmunitaria
2.-Mineralocorticoides (aldosterona): actividad de retención de sal
3.-Androgenos (dehidroepiandrosterona, testosterona y estradiol)
4.-Progesterona
–>Poseen mecanismo de acción y estructura quimica similar (todos derivan del colesterol y son sintetizados en corteza suprarrenal)
–>Diferencia radica en la modificación realizada
Regulación endocrina
Glucocorticoides modifican en el SNC el funcionamiento del hipotálamo, generando disminución de la liberación de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) que a la vez inhibe la liberación de ACHT desde la hipofisis
–>Ademas, el estrés modula la liberación de GC
Ciclo circadiano de secreción
Existe una producción cíclica diurna asociada a la luz y expresión de proteínas clock
–>Cortisol sérico aumenta en la mañana y disminuye a lo largo del día, teniendo un peak en la tarde-noche
–>De la misma manera, el receptor de GC tiene una dinámica que va a la par con la secreción circadiana, lo que ocurre a través de CLOCK/BMAL, que acetila al receptor y neutraliza su actividad transcripcional, haciendo que tejidos blancos sean resistentes a los GC
–>En las mañanas hay mas GC, pero hay mas resisntencia, mientras que a lo largo el día el efecto de GC aumenta por aumento de sensibilidad. Esto genera que en fenomenos inflamatorios, los efectos se perciben mas durante el día (mayor acción del efecto GC), mientras que en las mañana hay mas resistencia a GC (explica rigidez matutina)
Mecanismo de acción
GC penetran al citoplasma, donde se encuentra el receptor que esta asociado a chaperonas, donde la unión genera un cambio conformacional donde chaperona se libera y el receptor se asocia a otro receptor (se dimeriza). El dimero de receptor unido a un GC, ingresan al núcleo en donde se encuentran los elementos de respuesta a GC (GRE), que son secuencia de DNA ubicados en los promotores de genes, donde la unión genera cambios en la transcripción
*Se denomina trans represión, ya que es con respecto con un gen a distancia
–>Se activan gen antiinflamatorios y se inhiben genes inflamatorios
Efectos farmacológicos de GC
SNC –> a dosis eleveadas generan alteracion del estado del animo (euforia e hipomanía) y posteriormente depresión
*Paciente deprimidos tienen niveles de cortisol elevados y resistencia cerebral al efecto de GC
CV –> disminuyen supervivencia del cardiomiocito y efectos en tono vascular aumentando la PA
Inmunológico –>regulan todo el proceso de inmunidad innata, disminuyendo: activación de macrófaagos, burst respiratorio, actividad y expresión de NO sintetasa, expresión de fosfolipasa A2 (y producción de PG y leucotrienos)
En inmunidad adaptativa, disminuyen: expansión clonal de LB, producción de ac, activación de LT y TNF-a, IL-1B e IL-6
–>Ademas, disminuye el reclutamiento de neutrofilos, generando aumento del RAN por desprendimiento endotelial
–>Por inhibición de inmunidad innata hay predisposición a infecciones e incluso reactivación de infecciones latente (TBC, solicitar prueba de tuberculina y radiografia de tórax ante terapia prolongada)
Sist tegumentario –> disminuye producción de colageno (y cicatrización), fragilidad capilar, perdida de integridad de vasos y adelgazamiento de la piel
Sist Ms esqueletico –> perdida de masa muscular y osea (osteoporosis)
Sist reproductivo –>Afecta desarrollo fetal, por lo que en la semana 30 y 32 se administra dexametasona para inducir maduración fetal (aumento de producción de surfactante pulmonar)
–>Generar aumento en la concentración de glucosa, estimulando la liberación de insulina pero inhiben la captación de glucosa por las celulas musculares, mientras que estimulan la lipasa sensible a hormonas y de esto modo la lipolisis. El aumento de la secreción de insulina estimula la lipogénesis y en menor grado inhibe la lipolisis, lo que lleva a un aumento neto de deposición de grasa combinada con mayor liberación de acidos grasos y glicerol
Sist renal –> deficiencia cortisol produce deteriorr función renal (vfg), aumento secreción vasopresina y disminución de capacidad para excretar agua
Sist respiratorio –> son antiasmaticos
Sist visual –> inducen cataratas y glaucoma
Efectos adversos
Aumentan riesgo de infecciones, disminución de masa muscular y miopatía, osteoporosis, alteración del animo como hipomanía, aumento de peso, obesidad, úlcera gástrica (inhibición de prostaglandinas) sobre todo si se da con AINES (tambien por supresión inmunitaria local contra H. pylori), hirsutismo, aumenta RCV, genera fibrosis (aumenta diferenciación de cardiomiocito a mielofibroblasto), disminuye supervivencia de cardiomiocito y sd de cushing iatrogenico (> 2 semanas, +fr), retención de liquidos con alcalosis hipokalemica e hipocloremica (los con efectos mineralocorticoide)
*Espirinolactona genera hirsutismo
–>Generan vasocontricción al aplicar directamente sobre la piel por desgranulación de mastocitos, tambien disminuyen permeabilidad capilar al reducir cantidad de histamina liberada por basófilos y mastocitos
–>Producción de Ac se puede reducir con grandes dosis de esteroides (no por dosis moderadas ej prednisona 20 mg/d)
–>Grandes dosis puede generar seudotumor cerebral al aumentar presión intracraneal
Efectos terapeuticos
Disminuye evolución de enf reumatica (farmaco modificador de la enfermedad reumática), antialérgico, antiasmático, inmunosupresos y antiinflamatorio
–>Disminuyen manifestaciones de inflamación por efectos sobre concentración, distribución y función de los leucocitos periféricos, y por efectos supresores sobre las citoquinas y quimioquinas inflamatorias
–>Despues de una dosis unica de GC de acción corta, concentración de neutrófilos aumenta (por mayor afluencia a la sanfre desde la médula posea, como a la disminución de mirgación desde vasos sanguóneos lo que conduce a una reducción de n de cel en sitio de inflamación), mientras que disminuye la de linfocitos y resto de cel (por movimiento desde lecho vascular hacia el tejido linfatico
–>En los macrofagos limita capacidad de fagocitar, asi como de producir el TNFa, IL-1 y activador de plasminogeno)
Efecto fisiologico vs farmacologico
La diferencia entre efecto fisiologico del cortisol vs efecto farmacologico de dexametasona (2 extremos) radica en la intensidad del efcto
–>Esteroides farmacéuticos se sintetizan a partir de ac cólico obtenido del ganado o sapogeninas esteroideas de plantas
Síndrome de addison
Insuficiencia adrenocortical crónica –> administrar 20-30 mg de hidrocortisona con mayores dosis durante periodos de estres
–>aunque hidrocortisona tiene actividad mineralocorticoidea, se debe complementar con fludrocortisona
Hiperplasia suprarrenal congenita
Defecto en síntesis de cortisol. En embarazos de alto riesgo de hiperplasia suprarrenal congenita, se protegen a los fetos de anomalias genitales con dexametasona a la madre
–>Se debe trtar como crisis suprarrenal aguda –> hidrocortisona IV en dosis de estrés
Síndrome de Cushing
Consecuencia del hipercortisolismo endogeno (neoplasia de corteza suprarrenal o tumor productor) u exogeno (2 meses despues de dosis altas de cualquier GC [incluyendo topicos])
Clínica: Obesidad visceral, heridas tardan en sanar, aumento del riesgo de infecciones, intolerancia a la glucosa, alteración estado de animo (euforia inicial, irritabilidad, ansiedad o depresión), fracturas, alteración ciclo menstrual, disfunción erectil, hirsutismo, adelgazamiento de la piel, debilidad muscular, joroba de grasa y facie de luna por retención de liquido
Farmacos
1.-Hidrocortisona
Via oral, tópico o inyectable (px en crisis asmaticas o insuficiencia suprarrenal aguda por suspensión aguda de corticoides)
–>T1/2 corta pero de acción rapida
2.-Prednisona y metilprednisolona
Via oral, mientras que prednisolona solo oftálmica
–>Mas potentes que hidrocortisona
–>Prednisona tiene mayor capacidad mineralocorticoide que metilprednisolona
3.-Betametasona y dexametasona
–>Mas potente que los dos anteriores
–>Sin efecto mineralocorticoide
4.-Fludrocortisona (mineralocorticoide)
–>Dar ante insuficiencia suprarrenal (junto con hidrocortisona)
Antagonistas de gc
Dar ante hipercortisolismo endógeno
1.-Inhibidores de producción de GC
A) Aminoglutetimida –>Bloquea colesterol a pregnenolona
Uso:Reducir producción de estrógenos en px con carcinoma de mama
RAM: letargo y erupción y sd de cushing que no responde al mitotano
B) Ketoconazol
–>Inhibe enzimas para síntesis de corticoides
Uso: Sd de cushing
RAM: hepatotoxicidad
C) Metirapona
–>Inhibe la 11B-hidroxilasa que interfiere con síntesis de cortisol
Uso: unico farmaco administrable en mujeres embarazadas con sd de cushing
RAM: mareos y trastornos gastrointestinales, retención de sal y agua, e hirsutismo
2.-Antagonista de receptores de GC (no existen completamente selectivos)
A) Mifepristona (tambien tiene efecto antiprogestageno)
Uso de GC
-Diagnóstico y tratamiento de función suprarrenal alterada
-Insuficiencia adrenocortical
-Hiperplasia suprarrenal congénita (hidrocortisona+fludrocortisona)
-Resistencia primaria generalizada a GC (dexametasona en dosis altas)
-Diagnóstico de Cushing: prueba de supresión con dexametasona –> se administra dosis altas a las 23:00 y en la mañana se mide cortisol en sangre (identifica indemnidad del eje hipotalamo-hipófisis-suprarrenal)
–>En individuos sanos corticol en la mañana <2mg, mientras que en cushing >5mg
-Maduración pulmonar en feto con betametasona IM (unión a proteina materna y metabolismo placentario es menor que el cortisol, lo que permite mayor transferencia desde la placenta hacia el feto)
-Enfermedades dermatológicas, neurologicas (luego de neurocirugía para prevenir edema cerebral), inmunológicas, hematológicas, reumatológicas e intestinales
-Tratamiento para rechazo de trasplante al reducir expresión de antígeno de tejido injertado, retrasar la revascularización e interferir con sensibilización de linfocitos T
RAM de GC
-Ulcera peptica
-Infección bacteriana y micotica
-Miopatía
-Psicosis aguda (dosis grandes)
-Depresión, cataratas y glaucoma
-Supresión suprarrenal –> Anorexia, náuseas o vomitos, perdida de peso, letargo, cefalea, fiebre, dolor articular o muscular e hipotensión postural
Uso tópico: uso dexametasona y betametasona en tiempos prolongados por vía tópica pueden llegar a producir inhibición del eje, lo que es dependiente de superficie y modalidad de aplicación
–>Superficies mas grandes van a generar una inhibición mas rapida, asi tambien la aplicación de forma oclusiva con vendaje encima
Contraindicados en úlcera péptica, enf cardíaca o hipotensión con insuf cardiaca, varicela, tuberculosis, psicosis, diabetes, osteoporosis y glaucoma
