Anticonvulsionantes Flashcards
Transmisión normal del impulso nervioso
–>Neuronas se relacionan entre ellas para controlar señalización, pero tambien se regulan inhibitoriamente para mantener restringida la activación. Cuando esta organización se pierde, se genera la convulsión
Tipos de convulsión
A)Convulsión focal: se produce en algun lugar de la corteza, si ocurre desde la motora ocurriran movimientos, si es la corteza asociativa con pensamientos desorganizados y si es en la sensitiva es con sensaciones. Se origina de una injuria de la zona como traumatismo, infección o infarto
B)Convulsión generalizada secundaria: convulsión focal que se generalizó, ej los pacientes comienzan con un movimiento extraño de la mano que sigue de la convulsión tónico-clónica. Generalmente se trata con carbamazepina
C)Convulsión generalizada primaria: por desordenes geneticos como alteración de canales de Na, receptores gabaergicos, canales de potasio, que lleva al talamo a activarse de forma desorganizada, y como el talamo conecta ambos hemisferios va a generarse desorden generalizada con mucho tipos de epilepsia
–> dentro de las epilepsia esta la “ausencia” con perdida de conciencia, pero sin pérdida de la tonicidad. Tambien, esta las crisis atónicas, en que los pacientes no pierden la conciencia pero si la capacidad motora, quedando flácido
–>Contraproducente tratar con carbamazepina (puede desecandenar crisis de ausencia en px con ds de varios tipos de crisis), tratar con ácido valproico, levetiracetam y lamotrigina
*Sd de dravet, west y lennox-gastaut llevan a muchos tipos de convulsiones (ausencia, atónica o mioclónica)
Tipos de farmacos anticonvulsionante
1.-Farmacos que inhiben la corriente de Na (+Fr): neurona presinaptica no puede proyectar su potencial ni enviar su señal a la postsinaptica
2.-Farmacos que inhiben corrientes de Ca
3.-Farmacos que favorecen la transmisión de GABA (nt inhibitorio)
4.-Farmacos que bloquean la transmisión de glutamato (nt activador)
5.-Otros mecanismo
Inhibidores que inhiben el canal de sodio inactivado dependiente de voltaje presinaptico
Fenitoina, fosfenitoina (IV), carbamazepina, lamotrigina, rufinamida, zonisamida, lacosamida, acido valproico y topiromato
Uso: convulsiones focales y generalizadas secundarias, y neuralgia del trigemino (carbamazepina)
Mecanismo: bloquean propagación del PA (fase ascendente), estabilizan membrana y disminuyen liberación de nt
–>Estabilizan la conformación inactiva del canal (inhibición por frecuencia/uso), mientras mas se usa el canal mas se inhibe. Mientras mas se usa la neurona, mas se va a bloquear, lo que es una selectividad relativa que explica porque el inhibidor de Na inhibe el foco epiléptica y no la facultad cerebral del paciente (cosa que si hacen los barburicos que son los 1eros anticonvulsionante)
*Lacosamida contiene aspartamo (fuente de fenilalanina) que podria ser perjudicial e. personas con fenilcetonuria
Fenitoina/difenilhidantoina
–>Primer farmaco del grupo con estructura barbiturica (dejaba un poco sedado al paciente)
Problemas:
1.-Metabolismo de orden cero: llegada cierta concentración el metabolismo se inhibe y comienza a aumentar de forma indiscriminada la concentración, por lo que si se duplica la dosis aumenta mucho mas la concentración, por lo que calculo de dosis es complejo
2.-Induce metabolismo de muchos farmacos: con el uso de anticonceptivos lleva al hipermetabolismo del ethynilestradios y generar cancer. Ademas, todos los anticonvulsionantes son teratogénicos
3.-RAM: Tipo A –> nistagmo (primero en aparecer, aunque no es indicación para disminuir la dosis), diplopia (requiere ajuste de dosis) y descordinación (todos los inhibidores de canales de Na podrian ocasionarlo, requiere ajuste de dosis)
Tipo B –> Hirsutismo e hiperplasia gingival (exclusivo de fenitoina)
*Uso a largo plazo genera engrosamiento facial y neuropatia periferica leve (disminución de reflejos tendinosos) y osteomalacia, bajos niveles de folato y anemia megaloblastica, agranulocitosis con fiebre, erupcion cutanea y linfadenopatia
*Si se administra IV hay riesgo de Sd del guante purpura, que corresponde a la coloración purpura negruzca acompañada de edema y dolor distal al sitio de inyección
*Empeora epilepsias generalizadas idiopaticas como epilepsia de ausencia, mioclónica juvenil y sd de Dravet
*Hiperbilirrubinemia, warfarina o ac valproico generan toxicidad por fenitoina al desplazarla de la unión a albumina, e hipoalbuminemia aumenta concentraciones libres generando toxicidad
Carbamazepina
Ventajas sobre fenitoina: metabolismo de primer orden (si queremos duplicar concentración duplicamos la dosis), pero tiene inducción de metabolismo de otros farmacos (aumentan enzimas citocromo P450 por lo que ethynelestradiol se degrada mas rapido)
–>Induce su propio metabolismo al estimular sobreregulación transcripciones del CYP3A4 y CYP2B6, lo que genera caida de las concentraciones sericas despues de una semana de tratamiento de ella y otros anticonvulsionantes. El ac valproico puede inhibir la eliminación de carbamazepina y aumentar sus niveles (fenitoina y fenobarbital la disminuyen)
–>Se consiguen dosis mas altas al administrar varias dosis divididas
Uso: de elección en convulsiones focales y secundarias generalizadas, neuralgias (trigémino, herpética y diabética), estabilizador del estado del animo (bipolaridad), fibromialgia y profilaxis migrañas
RAM: Nistagmo, diplopía (primero en aparecer), descoordinación, hiponatremia (SIADH), somnolencia (dosis altas), leucopenia benigna y sd Steven Johnson
*Oxcarbazepina –> no forma metabolito epoxido, tiene menor T1/2, no induce su propio metabolismo, con interacciones farmacologicas minimas (excepto los anticonceptivos), es menor potente
–>SIADH mas frecuente
Lamotrigina
Inhibe canales de sodio pero con espectro mas aplio
uso: crisis focales, crisis generalizas (geneticas y esporadicas), ausencias y crisis maniacas por bipolaridad
*Pacientes con bipolaridad en crisis maniáticas usan anticonvulsionantes: carbamazepina, lamotrigina y acido valproico + antidepresivo/antipsicótico
RAM: sd steven johnson, erupción cutanea, prolongación del QT (vigilar con ECG)
Contraindicada en paciente con sd de brugada
–>Al igual que oxcarbazepina, lacosamida y zonisamida tienen menos RAM y afectan en menor medida el metabolismo de otros farmacos pero son mas caros y se usan en casos refractarios
Farmacos que inhiben el canal de calcio
Hay de dos tipos
a)Inhibidores del canal de Ca tipo T postsinaptico (activado por hiperpolarización paroxística)
Ej: etosuximida, lamotrigina y ac valproico (tmb inhibidor de canales de na, inhibe GABA-T[enzima que degrada gaba] y activa glut-descarboxilasa)
–>Se encuentran en el talamo, donde se cree que la crisis de ausencia es por descoordinación entra corteza y talamo que genera un proceso de inconsciencia pero que no afecta a la corteza motora
usos ac valproico: ausencias resistentes a etosuximida, focales resistentes a cbz o fenitoina, mioclonias/atonias y mania e hipomania/dolor neuropático
RAM: hepatotoxicidad (+ grave), gastrointestinales, temblor y aumento de peso
*Niño con ausencia se le da etosuximida, pero si tiene sd epiléptico con crisis de ausencia y tónico crónica se prefiere el ac valproico
Acido valproico
–>Esta completamente ionizado a pH corporal, por lo que la forma activa del medicamento es el ion valproato
–>Inhibe el metabolismo de fenobarbital (que puede causar estupor o coma) y etosuximida, ademas desplaza de proteinas a la fenitoina aumentando la concentración, y disminuye eliminación de lamotrigina
RAM:nauseas, vomitos, dolor abdominal, acidez estoomacal, temblor fino, aumento de peso, aumento de apetito, perdida de cabello, letargo por aumento de amoniaco en sangre, encefalopatia hiperamonemica, espina bifida fetal, anomalias CV, orofacial y digitales
Idiosincraticos: toxicidad hepatica y trombocitopenia
b) Inhibidores de liberación de transmisores
Pregabalina y gabapentina –> farmacos bloqueadores del canal de Ca presinaptico, por lo que no se pueden liberar los NT (sustancia P y glutamato)
uso: analgesico neuropatico (dolor por DM o herpes), ansioliticos (complemento de antidepresivos), fibromialgia, profilaxis de migraña y sd de piernas locas
–>tienen gaba en su molecula por lo que activan receptor gabaergicos, pero aun asi tiene el efecto sedante al reducir liberación de NT
RAM: Sedación, somnolencia, mareos, ataxia y temblor
–>No tienen interacción farmacologica
*Gabapentina presenta cinetica de orden cero por la absorción intestinal, por lo que biodisponibilidad cae a altas dosis por saturación del transportador
*Gabapentina empeora crisis de ausencia y crisis mioclonicas
Potenciadores del GABA
1.-Benzodiazepinas (Diazepam, Lorazepam [manejo de alcoholismo], Clonazepam, Alprazolam, Clordiazepoxido y flurazepam)
–>Actuan como agonistas alostérico al unirse a la subunidad alfa (todas) del canal ionico de cloro activado por GABA, permitiendo que GABA se una mas facil (aumenta afinidad y potencia del GABA, por lo que depende de GABA endogeno) por lo que lleva a un aumento en la frecuencia de apertura del canal, lo que lleva a un influjo de cloro a la celula que produce hiperpolarización de célula postsinaptica, por lo que tienen un efecto reductor del sistema completo
–>Son relajantes musculares, ansioliticos (bajas dosis), anticonvulsivantes e hipnoticos (dosis altas)
–>Son altamente lipofilicas
Uso: crisis convulsivas (diazepam en forma de supositoria en crisis convulsiva por fiebre)
*Midazolam es una benzodiazepina de acción de corta y de inicio farmacológico rápido, se ocupa en endoscopías o para inducir anestesia
*Diazepam IM es de acción rapida y T1/2 larga, por lo que es de elección en crisis de ansiedad y estatus epiléptico, tiene efecto de sedación mayor y se puede dar intrarectal en recien nacidos
–>Empeora las criis de ausencia
*Alprazolam a bajas dosis es ansiolitico pero no genera sedación (equivalentes son clonazepam y lorazepam)
*Triazolam tiene T1/2 muy corta por lo que se usa como hipnotico (como ansiolitoc genera rebote de ansiedad)
RAM: Somnolencia (excepto clotiazepam), amnesia retrograda, confusión, ataxia, debilidad, disartria, dependencia y tolerancia (se debe aumentar dosis para producir el mismo efecto), efecto rebote y sobredosis depresión respiratoria
–>Sobredosis de BDZ se controla con flumazenilo (agonista inverso/antagonista), y no tiene efecto en sobredosis de barbituricos (tiene corto T1/2 por lo que se requiere administración repetida)
*OH potencia efecto de BZD al actuar en mismo receptor GABA y complementa bloqueando al receptor de glutamato
*No se deberian usar con antihistaminicos de primera generación y opiodes (farmacos que generan inhibición de SNC)
2.-Agonistas del receptor GABA (zolpidem, zopiclona y eszopiclona)
–>Se unen a la subunidad alfa 1 del canal ionico de cloro activado por gaba lo que genera influjo de cloro e hiperpolarización de celula postsinaptica
–>No son relajantes musculares ni ansioliticos pero si hipnoticos, y no generan tolerancia ni dependencia
RAM: amnesia retrograda
3.-Barbitúricos (fenobarbital)
–>Activador directo del receptor GABA, por lo que activa todos los receptores GABA (a diferencia de las benzodiazepinas que actuan solo donde haya liberación), aumentando la duración media del canal abierto sin alterar la conductancia o frecuencia de apertura, lo que genera un influjo de cloro a celula independiente de GABA
RAM: sedación, sobredosis genera depresión respiratoria (manejar con ventilación mecanica) y dependencia fisica (abstinencia xdisminuye el umbral convulsivo)
4.-Vigabatrina –> Inhibe GABA-T, se usa como segunda linea
–>Conduce a una mayor disponibilidad del neurotransmisor GABA
RAM: Perdida agudeza visual
5.-Tiagabina –> Inhibe GAT1, se usa de segunda linea en crisis focal
–>Conduce a una mayor disponibilidad del neurotransmisor GABA
RAM: nerviosoismo, temblor, dificultad para concentrarse, depresión y confusión, somnolencia y ataxia requiere interrupción
Inhibidores de la señalización del glutamato
1.-Felbamato –> Bloquean receptor NMDA
–>De segunda linea para crisis focales/Lennox-gastaut (atonicas)
RAM: Anemia aplásica y hepatitis
2.- Perampanel –> Bloquea receptor AMPA
–>De segunda linea para crisis focales y generalizadas
RAM: ira que empeora con OH, cefalea y caidas
–>Disminuye efectividad de anticonceptivos que con tienen levonorgestrel
3.-Rufitamida –> Bloquea receptor metabotrópicos
Inhibidores de la proteína SV2A
Levetiracetam –> bloquea a SV2A (molecula necesaria para que vesícula sinaptica se compleje con la membrana y genere exocitosis), por lo que no hay fusión
–> Tiene potente efecto anticonvulsivante con escasos efectos secundarios, de amplio espectro, amplia ventana terapéutica y sin interacción farmacologica
RAM: astenia, ataxia, infección (resfriados), mareos, agresión, depresión y labilidad emocioanl
*Tiene metabolismo sanguineo y no hepatico
Brivaracetam, tambien es inhibidor de SV2A pero con efectos mas focales, mejoro respuesta fotoparoxistica
RAM: psiquiatricos
–>No presente beneficio si se administra con levetiracetam
Topiromato
Inactiva los canales de sodio activado por voltaje y receptores AMPA, y activa receptor GABA, teniendo un amplio espectro en epilepsia y migraña
RAM: cognitivas (deterioro del lenguaje, memoria verbal y ralentización general del proceso cognitivo), parestesias, miopia y glaucoma (requieren suspensión inmediata), acidosis metabolica, urolitiasis, oligohidrosis, fiebre, perdida de peso, beneficios en perfil lipidico, glicemico y de PAS, y en primer trimestre embarazo formación de hendidura oral en RN
Activadores del canal de K postsinaptico
Retigabina –> Inhibe la liberación de NT como glutamaato
RAM: cambio de coloración (azul) ocular y de la piel, mareos, somnolencia, visión borrosa, disartria, disuria y retención
