ATB contra pared y membrana Flashcards
Introducción
gran mayoria de ATB son derivados de sustancias naturales, a excepción de sulfonamidas, metronidazol y otros
Mecanismo de acción de ATB
1.-Actuan en pared: betalactamicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenemicos y monobactamicos), ademas vancomicina y glicopeptidos (teicoplanina y dalbavancina)
2.-Actuan en membrana plasmatica: daptomicina y polipeptidos (polimixinas y colistina)
3.-Inhibición síntesis de proteínas
4.-Alteran funcionamiento de ácidos nucleicos: a traves de moleculas pequeñas que dañan precursores (sulfas), sintesis de RNA (rifampicina), sintesis de DNA (fluoroquinolonas) o DNA directamente (nitrofurantoina E y metronidazol)
Mecanismo de acción de antifúngicos
1.-Inhibición de betaglucano de pared: equinocandinas
2.-Membrana: unión directa (anfotericina) o inhibición de sintesis de componentes como ergosterol a través de inhibición de escualeno epoxidasa (terbinafina) o 14 alfa desmetilasa (fluconazol)
3.-Inhibición del esamblaje de microtubulos por griseofulvina
4.-Inhibición de replicación de DNA: 5 flucitosina (analogos de nucleotidos)
Mecanismo de acción de antiparasitarios
Mecanismo de acción de antivirales
1.-Inhibidores de unión de virión a celula o fusión de membrana
2,.Inhibidores de denudación
3.-Inhibidores de transcripción y de replicación
4.-Inhibidores de esamblaje (inhibidores de proteasas)
5.-Inhibidores de liberación (inhibidores de neuroaminidasa)
Betalactamicos
Farmacos inhibidores de síntesis de pared bacteriana
–>Síntesis de pared comienza en citoplasma, donde n-acetilglucosamina asociada a uridina difosfato es convertida a molecula de n-acetilmuramico a la cual se van añadiendo aa secuencialmente conformado el nucleotido de Park a la cual se rompe el enlace pirofosfato quedando añadido a cara interna de mb plasmatica donde recibe molecula adicional de glucosamina formando el lipido 2, el cual es sustrato de fliplasa que cambia orientación hacia membrana externa de mb, y ahí por acción de glicopeptidasa y transpeptidasa incorpora nucleotido a pared
–>Transpeptidasa es el blanco de betalactamicos y glucopeptidasa es blanco de vancomicina
–>Blactamicos destruyen celulas bacterianas solo cuando estan creciendo activamente y sintetizan la pared celular
Transpeptidasa
Grupo grande y heterogeneo de proteinas que tienen distinas funciones en la bacteria, donde hay clases del 1 al 7 e incluso aparecen estas Amp y Dac que tienen actividad betalactamasas
–>Betalactamicos generan reacción en sitio activo de transpeptidasa que le da enlace covalente (acilación) dejando inactiva a transpeptidasa, por lo que es inhibición irreversible
–>La sola inhibición de pared no es necesariamente mortal para la bacteria
–>Autolisinas que se estan produciendo simultaneamente quedan desreguladas, sin oposición por parte de las PBP por lo que degradan la pared terminando de matar a la bacteria
*Efecto final es disminución de síntesis de pared por inhibición a través de PBP y acción sin oposición de autolisinas
–>Betalactamicos son sustratos que simulan glicopeptido terminal (d-alanina-d-alanina) del nucleotido de Park de manera que la enzima lo toma, se acila y se muere
Mecanismos de resistencia
1.-Degradación enzimatica por parte de betalactamasas (mas importante)
–>Se encuentran en espacio periplasmico o en superficie externa de mb citoplasmatica, donde pueden destruir a ATB Blactamicos que penetran mb externa
–>Carbapenemicos son resistentes a hidrolisis por penicilinasas y cefalosporinasas pero son hidrolizados por metaloBlactamasas y carbapenemasas
2.-Cambios en sitio de unión PBP blanco (resistencia severa como es la resistencia a meticilina de S.aureus que genra PBP2A)
3.-Cambios en permeabilidad de mb celular externa con disminución de purinas o incorporación de bombas de flujo (solo se ve en gram -, ya que gram + no tienen mb externa)
*Penetración deficiente por si sola no suele conferir resistencia por si sola, ya que llega suficiente ATB a celula para inhibir crecimiento, pero puede volverse importante en presencia de Blactamasa
4.-Gram (-) codifican betalactamasas cromosómicas y eso hace que gram - sean naturalmente resistentes a penicilina
Inhibidores de B-lactamasa
Inhibidores de Blactamicos por Blactamasas puede tratarse mediante:
1)administrar inhibidor de Blactamasa al mismo tiempo (Ac. clavulánico, sulbactam, tazobactam y avibactam)
2)realizar modificaciones químicas en estructuras de farmaco para volverlo mas resistente a inactivación
*Ac. clavulánico, sulbactam y tazobactam tambien son Blactamicos (anillo en estructura) que cuentan con actividad antibiotica leve (excepto sulbactam que ha demotrado actividad frente acinetobacter baumanii [agregarle durlobactam como inhibidor])
*Avibactam y vaborbactam no son Blactamicos (no tienen anillo)
*Inhibidor de Blactamasa siempre debe ir acompañado de Blactamico: amoxicilina-Ac. clavulanico, ampicilina-sulbactam, piperacilina-tazobactam, imipenem-relebactam, aztreonam-ivibactam
Clasificación de Blactamicos (Penicilinas naturales)
1.-Penicilinas naturales: posee anillos que es esencial para la actividad biológica. Hidrolisis del anillo por Blactamasas produce acido peniciloico que carece de actividad
–>espectro estrecho, siendo activas contra gram (-) no productoras de Blactamasas, anaerobios gram (+) y (-), excepto B. fragilis, y determinados cocos gram (-) como neisseria
*Penicilina G solo se puede dar via parenteral porque se degrada por el Ac gastrico. Es la unica que se administra en unidades referidas a estandar de laboratorio (todas las demas en mg). Requiere dosis muy altas, sobretodo en infecciones del SNC porque tiene mala penetración (solo 15% traspasa en inflamación, sin inflamación no atraviesa)
–>Puede estar en forma cristalina/sodica por vía IV o benzatina IM que garantiza niveles plasmaticos no muy altos pero extendidos en el tiempo (permitiendo erradicación de S. pyogenes y prevenir complicaciones como sd nefrotico y fiebre reumatica)
*Penicilina benzatinicas y procainicas estan formuladas para retrasar absorción, dando como resultado concentraciones prolongadas (benzatina dura 10 días por sobre 0.02 y despues de 3 semanas sobre 0.003 que es suficiente para estreptococo B hemolitico )
*Penicilina V es resistente a ácido gástrico por lo que se puede dar oral
–>Penicilinas son polares, por lo que [intracelulares] son muy inferiores a VEC
–>Tambien, se excreta en esputo y leche materna, pero penetración en ojo, prostata y SNC es deficiente (a menos que haya inflamación de meningeas)
–>Concentración de penicilinas aumenta con probenecid que afecta secreción tubular renal de acidos debiles
Clasificación de Blactamicos (pt2)
2.-Penicilinas resistentes a penicilinasas: espectro estrecho (gram +)
–>Sirve para S.aureus moderno productor de penicilinasas
–>Meticilina e isoxazolilpenicilinas como oxacilina (parenteral), flucloxacilina (oral) y cloxacilina (parenteral-oral)
*Nafcilina se elimina por excreción biliar
3.-Aminopenicilinas: son penicilinas semi sinteticas por incorporación de grupo amino en estructural, lo que mejora capacidad de penetrar en mb externa de gram -
–>Tienen amplio espectro, incluyendo coco gram (+), gram (-) como enterobacterias no productoras de betalactamasa (salmonella, shigella, E.coli, Haemophylus influenza)
*Ampicilina (se da cada 6 hrs y en dosis mas elevadas) y amoxicilina (se puede dar cada 8-12 hrs)
–>Varian en farmacocinetica
–>Al añadir inhibidores de betalactamasa se amplia el espectro
4.-Carboxipenicilinas: activo contra pseudomonas
*Carbenicilina y ticarcilina (antipseudomonas)
5.-Acilureidopenicilinas: activo contra pseudomonas
Piperacilina (antipseudomonas)
Concentraciones inhibitorias minimas (cocos gram +)
–>A menos CIM mayor es la actividad del ATB contra la bacteria
COCOS GRAM +
*Streptococo –> CIM baja para penicilina (primera linea penicilina benzatina para faringitis pultacea [es muy dolorosa, por eso paciente prefieren cefalosporina de 1era gen oral])
*S. aureus –> CMI equivalente a streptococo
*Neisserias –> CMI para penicilina mas baja que ampicilina pero ha ido aumentado
Concentraciones inhibitorias minimas (bacilos y anaerobios)
BACILOS Y ANAEROBIOS
*Corynebacterium diphteriae, listeria, y H. influenzae CIM aceptables para ampicilina (es superior la penicilina)
–>Difteria y listeria son tratadas hoy en dia con macrolidos
*Bacteroides (BGN anaerobio) CIM muy alta (penicilina y ampicilina no cubren), es necesario aminopenicilina + inhibidor de betalactamasa
Concentraciones inhibitorias minimas (enterobacterias, pseudomona y acinetobacter)
*E. coli hay resistencia en todo rango de Blactamico
*Shigela y salmonella CIM para ampicilina es menor pero no suficiente
*Proteus CIM bastante razonable para penicilina G pero no es suficiente
–>Enterobacterias, pseudomonas y acinetobacter son productoras de betalactamasas, por lo que hay resistencia si no se asocia con inhibidores de Blactamasa (CIM para piperacilina es mas baja, siendo que se considera antipseudomonico)
RAM penicilinas
Betalactamicos comparten como grupo el RAM grave de hipersensibilidad:
*Inmediata (tipo 1 mediada por IgE, mas severa) :anafilaxia
*Acelerada (1-72 hrs): urticaria
*Tardia (72 hrs- semanas): erupciones cutaneas
–>Los determinantes antigenicos son producto de degración de penicilinas (ácido peniciloico y productos de hidrolisis alcalina unidos a proteinas de hospedero)
–>Eosinofilia, anemia hemolitica, vasculitis, convulsiones en px con ERC e infecciones secundarias por candidas
Amoxicilina –> rash cutaneo y diarrea
Amplio espectro –> sobrecrecimiento bacteriano con riesgo de colitis pseudomembranosa por C. difficile
Nafcilina –> neutropenia y nefritis intersticial
Oxacilina –> hepatitis
Meticilina –> nefritis intersticial
Dosis grandes pueden generar malestar abdominal con nauseas, vomitos y diarrea
