Metabolismo do Ferro - artigo

Question 1

Qual local do corpo é sintetizado o Heme?

Answer 1

O heme é sintetizado em todas as células nucleadas, sendo que a maior quantidade é produzida pelo tecido eritroide. Parte de sua síntese ocorre nas mitocôndrias e parte no citosol. Diversas enzimas estão envolvidas na formação do heme.

Question 2

O que o excesso de ferro pode causar no corpo?

Answer 2

O heme é sintetizado em todas as células nucleadas, sendo que a maior quantidade é produzida pelo tecido eritroide.

Question 3

Qual a constituição do heme?

Answer 3

O heme é constituído por um anel tetrapirrólico com um

íon central de ferro.

Question 4

Quais são as etapas da biossíntese do heme? (10)

Answer 4

1- Condensação da glicina com a succinil Co-A catalisada pela ALAS-2
2- Formação do ácido aminolevulínico
3- O ácido aminolevulínico passa da mitocôndria
para o citosol
4-Dimerização, duas moléculas de ALA são condensadas para formar o porfobilinogênio
(PBG) -> Catalisada pela dehidratase aminolevulinato (ALAD)
5- É formado o hidroximetilbilano (HMB) pela catalização da PB6 deaminase
6- O HMB se transforma em UP6 III, primeiro elemento em anel ou cíclico.
7- O UPG III gera uma molécula hidrossolúvel, o Coprogen III.
8- O Coprogen III forma o PPG IX, reação catalisada pela oxidase de corproporfirinogênio (CPO)
9- Essa enzima está localizada no espaço intermembrana da mitocôndria, ou seja, a reação iniciada na mitocôndria e depois localizada no citosol retorna agora para a mitocôndria, onde será finalizada.
10- O PPG IX oxida e gera o Proto IX pela ação da enzima PP6 sendo, então, capaz de incorporar
o ferro para formar o heme, última etapa da reação que ocorre na superfície interna da membrana mitocondrial, onde o ferro é inserido no anel de Proto IX pela ação da ferroquelatase (FC).

Question 5

O que a degradação do heme vai gerar?

Answer 5

A degradação do heme vai gerar um tetrapirrólico linear, que é a biliverdina, que vai formar a bilirrubina, a ser excretada do fígado pela bile.

Question 6

Explique a homeostase da síntese do heme envolvendo o IRE e IRP:

Answer 6

O RNAm da ALAS-2 contém elementos reguladores do ferro (IRE= iron regulatory elements) na extremidade 5’, que interagem com proteínas reguladoras do ferro (IRP= iron regulatory proteins) que se encontram no citosol. A formação do complexo IRE-IRP na extremidade 5’ do RNAm impede a tradução do RNAm da ALAS-2. A afinidade do IRP ao IRE depende da quantidade de ferro dentro da célula. Em situações em que há excesso de ferro, a ligação IRP-IRE não ocorre, o que permite que a tradução prossiga. A ALAS-2, então, é expressa e inicia a biossíntese do heme para aproveitamento do ferro disponível. Quando há deprivação do ferro, a formação do complexo IRP-IRE bloqueia a tradução, abolindo a expressão e atividade da ALAS-2, diminuindo, assim, a síntese do heme.

Question 7

O ferro da dieta é encontrado sob quais formas? (2)

Answer 7

Orgânicos e Inorgânicos

Question 8

A aquisição do ferro heme é proveniente do que?

Answer 8

É proveniente da quebra da Hb e mioglobina contidas na carne vermelha. Ovos e laticínios fornecem menor quantidade de ferro heme, que é mais bem absorvido do que a forma inorgânica.

Question 9

A aquisição do ferro inorgânico ou não heme é proveniente do que?

Answer 9

O ferro inorgânico ou não heme é proveniente de vegetais e grãos e é encontrado principalmente na forma férrica (Fe3+)

Question 10

A absorção do ferro acontece em qual parte do intestino?

Answer 10

A absorção acontece pelo epitélio duodenal superior, que apresenta estruturas vilosas para ampliar a superfície de absorção.

Question 11

Quais são as três fases do transporte do ferro do lúmen intestinal até a circulação sanguínea?

Answer 11

1) captação e internalização na membrana apical do
enterócito
2) deslocamento intracelular
3) transporte para o plasma

Question 12

Como ocorre a Captação do Ferro heme?

Answer 12

A absorção do ferro heme é menos estabelecida. Aparentemente, a internalização é feita pela proteína transportadora do heme-1 (HCP1), recentemente descrita e posicionada na membrana apical das células do duodeno.

Question 13

Como ocorre a captação do Ferro NÃO heme?

Answer 13

O Ferro inorgânico / não heme é captado pela transportadora de metal divalente 1 (DMT-1). Para exercer sua função, a DMT-1 necessita que o ferro tenha sido convertido de Fe3+ para Fe 2+, o que é mediado pela redutase citocromo b duodenal ou Dcytb8.

Question 14

Como ocorre o Transporte Intracelular do Ferro? (4)

Answer 14

• No interior da célula, o ferro é liberado da protoporfirina pela heme oxigenase (HO).
• Após o ferro ser liberado, fará parte do mesmo pool de ferro não heme, tendo dois possíveis destinos dependendo da demanda de ferro.
• Se a necessidade for baixa ele permanecerá no enterócito sequestrado pela ferritina e será eliminado quando da descamação do epitélio intestinal.
• Se houver necessidade de ferro pelo organismo ele será transportado para fora do enterócito em direção ao plasma para ser transportado pela transferrina (Tf).

Question 15

Qual é o principal exportador do ferro da célula para o plasma?

Answer 15

Ferroportina (FPN)

Question 16

Como ocorre o transporte de ferro para o plasma?

Answer 16

A FPN é crucial para a exportação do ferro celular e é o único mecanismo de efluxo do ferro. A expressão do mRNA da FPN está aumentada na deficiência de ferro e hipóxia. Como a DMT-1, a FPN também é seletiva para o ferro na forma Fe2+. A FPN, além de exportador do ferro celular é também o receptor da hepcidina (HPN),
importante regulador da aquisição do ferro.

Question 17

O que ocorre após o Ferro ser transportado pela Ferroportina?

Answer 17

Como a Tf sérica tem grande afinidade pelo ferro na
forma férrica, o Fe2+ externalizado pela FPN deve ser oxidado para Fe3+. A hefaestina, uma oxidase, é responsável por essa conversão.

Question 18

O que mutações que inativam a FPN ou a hefaestina causam?

Answer 18

prejuízo na absorção e acúmulo de ferro no enterócito e nos macrófagos

Question 19

Qual é uma fonte importante de ferro que fornece quantidade de ferro reciclado suficiente para manter a necessidade diária de ferro para a eritropoese?

Answer 19

A fagocitose e degradação de hemácias senescentes.

Question 20

Como é chamado o processo no qual os macrófagos eliminam as hemácias?

Answer 20

Eriptose, ou morte programada característica das células vermelhas.

Question 21

Como ocorre a Eriptose?

Answer 21

Macrófagos do baço e da medula óssea e, em menor extensão, células de Küpffer no fígado reconhecem modificações bioquímicas na superfície da hemácia que vão se acumulando à medida que a célula torna-se senescente, como peroxidação de lipoproteínas de membrana, perda de resíduos de ácido siálico e formação de neoantígenos, como moléculas modificadas da Banda 3. Essas alterações sinalizam
para que o macrófago elimine essas células, pois as células sofrem um “encolhimento” e externalização de fosfatidilserina, que será reconhecido pelo CD36, receptor da fosfatidilserina no macrófago

Question 22

Como é feito o catabolismo intracelular do heme?

Answer 22

O catabolismo intracelular do heme é feito por um complexo enzimático ancorado na membrana do retículo endoplasmático e compreende uma NADPH-citocromo C redutase, a HO1 e a biliverdina redutase

Question 23

Quais produtos são obtidos a partir do catabolismo intracelular do heme? (3)

Answer 23

CO, ferro e bilirrubina.

Question 24

O ferro é transportado no plasma pelo o que?

Answer 24

Pelo Tf, uma glicoproteína de 80 KDa sintetizada e

secretada pelo fígado, além da retina, testículos e cérebro

Question 25

Como é feita a internalização do ferro ligado a Tf?

Answer 25

Quando complexado à Tf, a internalização do ferro é iniciada pela ligação desse complexo a um receptor específico (TfR) presente na superfície da maioria
das células. A afinidade do TfR à Tf diférrica parece ser determinada pela proteína produzida pelo gene da hemocromatose, a HFE, também presente na membrana plasmática dos eritroblastos

Question 26

Como ocorre o processo de captação de ferro pela célula?

Answer 26

O complexo Tf-TfRHFE é internalizado por endocitose. Dentro do endossoma, a bomba de prótons dependente de ATP encarrega-se de reduzir o pH, facilitando a liberação do ferro da Tf, que permanece ligado ao seu receptor, e o complexo apoTf-TfR-HFE é reciclado de volta à superfície celular, quando então a apo-Tf é liberada do TfR. O ferro do endossoma atravessa a membrana da vesícula e alcança o citoplasma. A proteína DMT-1 é essencial para o efluxo do ferro do endossoma para o citoplasma. O ferro liberado pela Tf no endossoma está na forma férrica (Fe3+) e a DMT-1 tem grande afinidade pelo Fe2+. Uma ferriredutase recentemente identificada e denominada Steap 3 é responsável pela redução do ferro liberado pela Tf, que será então transferido para o citosol pela DMT-1. A incorporação do ferro ao anel de protoporfirina irá formar o heme, que, em combinação com as cadeias de
globina, formarão a molécula de Hb.

Question 27

Em quais situações encontra-se níveis reduzidos de sTfR - Receptor solúvel de Tf?

Answer 27

Situações caracterizadas por hipoplasia da série vermelha, como anemia aplásica ou insuficiência renal crônica.

Question 28

Em quais situações encontra-se níveis elevados de sTfR

Answer 28

Condições com hiperplasia eritroide, como anemia falciforme ou outras anemias hemolíticas crônicas.
A deprivação de ferro favorece a formação do complexo IRE-IRP no mRNA do TfR, aumentado sua síntese. É o que pode ser observado em pacientes com anemia ferropriva que apresentam concentrações séricas elevadas de sTfR.

Question 29

Qual a importância da a frataxina – proteína localizada na membrana interna e na matriz mitocondrial?

Answer 29

Após o ferro ser transportado através da membrana
mitocondrial, a frataxina – proteína localizada na membrana interna e na matriz mitocondrial – regula sua utilização destinando o ferro à síntese do heme ou à gênese dos clusters Fe-S. A frataxina tem um papel importante ao formar um complexo com o ferro porque previne a formação de radicais livres na mitocôndria.

Question 30

O que a falta de Frataxina pode causar?

Answer 30

Assim, a falta de frataxina promove o acúmulo de ferro mitocondrial, em detrimento do ferro citosólico.

Question 31

Qual a importância da cadeia respiratória mitocondrial para o ferro?

Answer 31

É importante na conversão do ferro férrico em ferroso, única forma química reconhecida pela ferroquelatase para ser incorporada ao anel pirrólico na finalização da síntese do heme.