mélange, granulation et séchage Flashcards
but de la formulation
transformer un PA en forme pharmaceutique acceptable
agent de masse
agent utilisé lorsque la masse du PA < masse de la forme pharmaceutique
nommer les types de rôles des excipients
- désintégrants
- lubrifiants
- liants
que permet un mélange adéquat des ingrédients?
s’assurer que chaque unité de la forme pharmaceutique fabriquée aura la même proportion des différents ingrédients
V ou F : il est possible d’obtenir un mélange parfait
F, généralement impo
ségrégation
- écoulement mène à la séparation des particules due à un mélange de poudre de différentes tailles (grosses particules en haut et les petites en bas)
- séparation partielle du mélange (démélange)
cmt évaluer la qualité d’un mélange?
- 10 prélèvements dans le lit de poudre (à différents endroits pour assurer mélange homogène)
- évaluer la teneur des prélèvements
- calcul de la moyenne, ET, CV
cmt le CV défini la qualité du mélange?
CV faible = meilleur mélange
nommer 2 attributs qui affectent la qualité du mélange/produit
- uniformité de dose
- ratio PA/excipient
cmt le ratio PA/excipient affecte la qualité du mélange?
ratio disproportionné = plus de risques d’avoir une mauvaise uniformité de dose
CV exigé par la norme USP
<6% mais souvent on vise plus bas pour éviter de rejeter trop de lots
nommer les mécanismes expliquant le mélange des liquides
- transport de masse
- turbulence
- diffusion moléculaire
mélange des liquides : expliquer le transport de masse
mécanisme de mélange grossier où de larges potions de liquide sont déplacées (comme convection)
mélange des liquides : expliquer la turbulence
petites portions de liquide se déplacent de façon désordonnée en changeant continuellement de vitesse et de direction
mélange des liquides : expliquer la diffusion moléculaire
en milieu liquide, les molécules se déplacent + librement ce qui contribue éventuellement au mélange
paramètres pour produire la ségrégation
énergie doit être fournie par :
- transport du mélange
- transfert (friction contre les parois ou courant d’air passant dans le lit de poudre)
- vibration lors des opérations de fabrication
propriétés des composantes du mélange pour que la ségrégation se produise
- taille de particules (+ petit = solubilisation + rapide)
- densité des particules
- morphologie des particules
facteurs influençant la ségrégation
- granulométrie
- densité des particules
- morphologie
ségrégation : expliquer la granulométrie
petites particules peuvent glisser entre les grosses par percolation (passage d’une substance à travers une matière absorbante)
ségrégation : expliquer la densité des particules
différence de densité peut contribuer à la ségrégation (ex : sel vs farine, sel s’étend plus pcq + grande granulométrie donc roule +)
**effet + important dans les lits d’air fluidisé
ségrégation : expliquer la morphologie
particules sphériques = meilleur écoulement que les particules non sphériques ce qui contribue à trier les particules selon leur forme (on veut excipients de meme taille/forme que PA)
temps de mélange optimal pour les mélanges sujets à la ségrégation
15 min
méthodes pour minimiser la ségrégation
- sélection de distribution de taille uniforme
- sélection d’excipients de densité similaire
- granulation
- limiter les transferts lors de la fabrication
- utiliser des trémies
- préparer des mélanges ordonnés
mélange ordonné
- petites particules adsorbées sur des plus grosses particules
- se comporte comme une seule particule et limite la ségrégation
molécule porteuse dans les mélanges ordonnés
lactose
mélange ordonné : particules généralement adsorbées
PA micronisé
V ou F : une grosse particule peut adsorber un nbr illimité de particules micronisées
F, nbr limité
contextes dans lesquels on utilise des mélanges ordonnés
- aérosols
- compression directe
types de mélangeurs
- mélangeurs tambours
- mélangeurs-agitateurs
- mélangeur high-shear
- mélangeur à liquide
pourquoi granuler après avoir broyer le PA?
- éviter ségrégation tout en préservant les avantages d’une taille de particule réduite
- améliorer écoulement (granulation diminue friction totale entre les particules et contribue à améliorer l’écoulement)
- meilleure propriétés de compaction
- limiter poussière et exposition des opérateurs
- augmenter la densité
quelle granulation utilisée pour dissoudre un agent liant dans la solution de granulation ? quel est le but de cette dissolution ?
- humide
- permettre une distribution uniforme de l’agent liant à la surface des granules et améliorer les propriétés de compaction du mélange
V ou F : granulation sèche réduit compactibilité du mélange
V
granulation humide : éléments ajoutés dans le 1er mélange
- PA (peut aussi être ajouté au liquide de granulation)
- agent de masse (peut aussi être mélangé après étape de séchage)
- désintégrant (idem agent de masse)
granulation humide : quand est ajouté l’agent liant
1er mélange ou mélange sec
granulation humide : quand ajouter eau
1er mélange
granulation humide : quand ajouter lubrifiant
2e mélange (après séchage)
mécanisme de pontage liquide
- avec l’ajout d’une petite qt de liquide, pellicule d’eau immobile se dépose à la surface des particules
- en ajoutant + d’eau, la pellicule d’eau devient mobile et peut ponter les particules
pontage liquide : que permet la formation de la pellicule d’eau immobile
- réduction des répulsions électrostatiques
- densification du lit de poudre
- aug des forces VDW
pontage liquide : façon de faire le passage vers un état plus dense
- ajouter plus d’eau
- chasser l’air en augmentant l’énergie de mélange
mécanisme de pontage lors du séchage
- solidification de l’agent liant (si dissout dans liquide de granulation, se solidifie pour ponter particules pdt séchage)
- cristallisation d’une substance dissoute (portion dissoute solidifie et pourra ponter particules)
croissance des granules
- coalescence : 1 + 1 = 1 plus gros granule
- bris : granule fragile se fracture, particules produites déposées à la surface des granules plus solides
- transfert par attrition : granule plus dur effrite un granule plus friable et lui vole qq particules
- stratification : lors de l’ajout de poudre sèche aux granules (forme pellicule à la surface des granules)
méthode de granulation humide utilisée pour des petits lots
mortier et pilon
mélangeur planétaire
- méthode de granulation humide
- utilisée avant introduction des mélangeurs high shear
- produit des granules ayant tendance à coalescer au lieu de fracturer –> faut tamiser avant
nommer les grandes étapes de la granulation humide
- mélange
- granulation
- séchage
- mélange
- compression ou encapsulation
nommer les grandes étapes de la granulation sèche
- mélange
- mélange
- compaction
- broyage
- mélange
- compression ou encapsulation
granulation sèche : éléments ajoutés au 1er mélange
- PA
- agents de masse
- désintégrant
- liant
granulation sèche : éléments ajoutés au 2e et 3e mélange
lubrifiant
mécanisme de pontage dans la granulation sèche : densification de la poudre
mettre les particules du mélange en contact intime et maximiser les forces de cohésion de la même façon que les comprimés sont produits
mécanisme de pontage dans la granulation sèche : utilité de la resolidification
consolider les particules
granulation humide vs sèche
- humide : ajout d’eau au procédé (possibilité d’hydrolyse/instabilité)
- eau ajoutée retirée pdt séchage (chaleur peut dégrader produit)
- humide : augmente compactibilité
- sèche: réduit compactibilité
- sèche : produit granules grossiers avec distribution de taille large (+ sujet à la ségrégation que granules produits par voie humide)
eau non-liée vs liée
non liée :
- partie d’eau contenue dans solide
- eau exerce sa pleine pression de vapeur
- facile à évaporer
liée :
- partie d’eau contenue dans la cristallisation (mais aussi eau adsorbée à surface)
- peut pas exercer sa pleine pression
- plus difficile à évaporer
évaporation : endo ou exo?
endo
méthodes de séchage des masses humides : transfert rapide de masse et de chaleur qui permet séchage rapide et efficace
convection (à l’aide de courant chaud)
méthodes de séchage des masses humides : permet séchage uniforme et bien distribué
convection
méthodes de séchage des masses humides : température uniforme et facile à contrôler
convection
méthodes de séchage des masses humides : moins de migrations de soluté
convection
méthodes de séchage des masses humides : four à vide
conduction (transfert de chaleur)
méthodes de séchage des masses humides : utilise four micro ondes
radiation
méthodes de séchage des masses humides : permet de sécher à basse temp (évite problèmes de dégradation)
conduction et radiation
séchage par convection : que cause la fluidisation
attrition qui contribue à sphéronization et réduction de taille
pourquoi le séchage par radiation est efficace?
énergie des micro ondes est absorbée par l’eau et non les ingrédients de la formulation
séchage par radiation : cmt la fin du séchage est identifiée?
en observant la qt résiduelle d’énergie des micro onde qui augmente rapidement lorsque le produit est sec
spray drying (séchage par nébulisation)
vaporiser une solution/suspension puis sécher rapidement les gouttelettes formées
parties de l’appareil de spray drying
- buse de nébulisation
- colonne de séchage
- cyclone de récup des solides
avantages/désavantages de spray drying
A :
- vaporisation = séchage rapide
- évaporation rapide réduit temp de la particule
- produit particules sphériques uniformes ayant de bonnes prop de dissolution, d’écoulement et de compression
- aug bioD d’actifs limités par leur solubilité
- procédé continu
D :
- équipement couteux et imposant
- nécessite de traiter volume d’air important
Lyophilisation
sécher suspension/solution par sublimation (solide à gazeux sans passer par liquide)
étapes de Lyophilisation
- congélation : temp portée sous le point de fusion
- séchage primaire : pression diminuée et la temp augmente pour sublimer la glace
- séchage secondaire : humidité résiduelle éliminée en augmentant la temp jusqua 50-60
avantages/désavantages de Lyophilisation
A :
- basse temp de séchage = évite dégradation
- produit final occupera même volume que la sol initiale (produit poreux et facile à reconstituer)
- séchage sous vide (sans air), minimise la dégradation
- séchage généralement dans le contenant du produit fini
D :
- produit obtenu hygroscopique et difficile à manipuler
- lent et complexe
- implique utilisation d’un équipement volumineux et $$
