2. propriétés biopharma Flashcards
nommer les méthodes d’évaluer les prop biopharma
- système de classification biopharma (BCS)
- règles de profilage de structure
- essais biopharma (éval d’absorption et éval de stabilité)
propriétés du BCS
- nbr de doses (D0)
- nbr de dissolution (Dn)
- nbr d’absorption (An)
formule du nbr de doses (D0)
D0 = (M0/V0)/Cs
quel est le volume généralement utilisé?
250 ml
que veut dire D0 > 1
solubilité du med permet PAS sa dissolution complète donc la fraction non dissoute sera pas absorbée
que veut dire D0 < 1
solubilité du med PERMET sa dissolution complète donc la solubilité est pas un facteur limitant
D0 est établi en fct de quoi?
selon les prop intrinsèques de la molécule et de la dose requise
formule du nbr de dissolution (Dn)
Dn = Tres/Tdiss
nbr de dissolution : que signifie Tres et Tdiss?
- Tres : temps de résidence dans petit intestin (180 min)
- Tdiss : temps requis pour dissoudre le med
Tdiss dépend de quoi?
- formulation
- forme cristalline/amorphe
- taille des particules
V ou F : Peff est une prop intrinsèque de la molécule
V, on peut pas la modifier
quels nombres dépendent des prop intrinsèques?
Do et An
quel nombre est modulable par le formulateur?
Dn
peut-on caractériser les composés selon si leur absorption est limitée par la solubilité?
oui, selon Do > 1 ou Do < 1
peut-on caractériser les composés selon si leur absorption est limitée par l’absorption?
oui, selon An > 1 ou An < 1
BCS classe I : cmt est la solubilité et la perméabilité?
- grande solubilité (Do < 1)
- grande perméabilité (An > 1)
BCS classe II : cmt est la solubilité et la perméabilité?
- faible solubilité (Do > 1)
- grande perméabilité (An > 1)
BCS classe III : cmt est la solubilité et la perméabilité?
- grande solubilité (Do < 1)
- faible perméabilité (An < 1)
BCS classe IV : cmt est la solubilité et la perméabilité?
- faible solubilité (Do >1)
- faible perméabilité (An < 1)
valeur de réf qui distingue forte et faible solubilité
250 ml
BCS classe I : impact de Dn sur la biodispo
- dissolution rapide
- biodispo ø problématique
- cas facile pour le formulateur
- formulation biodisponible sera rapidement trouvée
BCS classe II : impact de Dn sur la biodispo
- Vitesse de dissolution critique (facteur limitant de l’absorption)
- défi pour formulateur
- lentement on arrive à trouver bonne biodispo
BCS classe III : impact de Dn sur la biodispo
- faut s’assurer d’avoir dissolution rapide
- facteur limitant : perméabilité
- difficile pour formulateur
- on plafonne vite vers biodisponible insuff
BCS classe IV : impact de Dn sur la biodispo
- absorption limité par la vitesse de dissolution et perméabilité
- difficile pour formulateur
- on plafonne lentement vers biodisponible insuff
nommer les étapes de la dissolution
- A: énergie requise pour briser le réseau cristallin
- B: énergie pour briser ponts H et libérer l’espace entre les molécules d’eau
- C : ponts H peuvent favoriser la solvatation du composé dans l’eau
- D : ponts H sont brisés pour que la molécule soit absorbée
que se passe-t-il si une molécule échoue une des règles de lipinski?
risque de pas être biodispo
que se passe-t-il si une molécule échoue 2 des règles de lipinski?
presque certainement non biobiodispo
V ou F : BCS sont + simples à évaluer que les règles de lipinski
F, c’est le contraire
nommer les règles de lipinski
- 1 : <5 donneurs de liens H (OH et NH)
- 2 : <10 accepteurs de liens H (O et N)
- 3 : MM < 500 g/mol
- 4 : logP < 5
- 5 : slm valides dans des cas de diffusion passive
condition pour que la molécule puisse diffuser au travers de la membrane
liens H doivent être brisés
V ou F : coeff de diffusion augmente lorsque la MM de la molécule augmente
F, coeff de diffusion diminue (molécule lourde = moins perméable)
la solubilité augmente ou diminue lorsque la MM augmente?
diminue
quelles molécules sont mieux absorbées, grosses ou petites?
petites
log P est p/r à la forme ionisée ou non ionisée?
non ionisée
que représente P dans le log P?
coeff de partage huile/eau (pour la forme non ionisée : octanol/eau)
que signifie un grand log P?
molécule lipophile
que signifie un petit log P?
molécule hydrophile
lorsque log p augmente, cmt varie la solubilité de l’eau?
elle diminue
règles de Veber
- nbr libres de rotation < 10
- aire de surface polaire < 140 A (alternative : liens accepteurs H < 12)
conditions pour qu’un lien soit considéré libre
- liaison simple
- liaison hors cycle
- liaison à atome lourd (ø H)
- ø liaison avec N
pourquoi est-il important qu’une molécule soit flexible?
elle lui permet de se placer ds une conformation hydrophile lorsque dissoute dans l’eau
à quoi est liée l’aire de surface?
au nbr de liens H
étape essentielle à l’absorption du med
passage transmembranaire
composante majeure du passage transmembranaire
diffusion passive au travers la membrane
différence entre log p et log d
- log P ; coeff de PARTAGE octanol:eau de la forme non-ionisée
- log D : coeff de DISTRIBUTION, mesuré à un pH donné et tient compte de la forme ionisée et non ionisée
qu’est ce que les membranes artificielles immobilisées (IAM) ?
méthode qui sert à évaluer la perméabilité d’un composé
principe de la méthode IAM
- système HPLC est utilisé avec une phase stationnaire liée à des PL
- composés lipophiles seront retenus plus longtemps sur la colonne
qu’est-ce que la perméabilité avec des membranes artificielles (PAMPA)?
test permettant de mesurer la diffusion passive d’un med en solution au travers une membrane lipidique
différence entre tests IAM et PAMPA
- IAM + rapide que PAMPA
- PAMPA a pas besoin de culture ¢ et permet de calculer une vraie perméabilité en cm/s
- IAM calcule la perméabilité apparente
particularité du test PAMPA
marche slm pour diffusion passive (corrélation marche pas pour transport actif)
les ¢ Caco-2 sont utilisées pour quel test?
pour estimer la perméabilité intestinale
que sont les ¢ Caco-2? quel est leur avantage
-¢ humaines immortelles venant d’adénocarcinome du côlon
- ont la plupart des transporteurs actifs présents dans l’intestin normal
désavantage du test avec Caco-2
culture des ¢ est un processus long et couteux
différence du test Caco-2 et IAM/PAMPA?
Caco-2 mesure la diffusion passive et le transport actif
qu’est ce que la perméabilité avec des membranes ¢?
test qui mesure la perméabilité en utilisant les ¢ Caco-2
de quel sens se fait l’évaluation pour le test PAMC?
- côté apical vers basolatéral
- inverse lorsqu’on veut quantifier l’effet des transporteurs
cmt évaluer l’intégrité des membranes ¢?
- test en présence de mannitol (absorbé par la voie para¢)
- mesurer la résistance électrique entre les 2 cpt
quels sont les modèles de perméabilité ex vivo?
- muqueuse perfusée
- anneaux éversés
en quoi consiste le test de perméabilité utilisant la muqueuse perfusée?
- diffusion évaluée au travers un feuillet de muqueuse intestinal isolé
- différentes sections d’intestin testées
- apport des transporteurs peut être mesuré
en quoi consiste le test de perméabilité utilisant la les anneaux éversés?
- anneaux proviennent de sections tubulaires intestinales inversées
- anneaux introduits dans med dans sol à tester
- permet de mesurer la qt de med absorbé par chaque anneau
quels essaies sont utilisés pour étudier le MÉTABOLISME du med?
essais in vitro
quel est l’organe le + étudié in vitro? pourquoi?
foie car c’est l’organe le + important du métabolisme
principales enzymes responsables du métabolisme
CYP450
but principal du métabolisme des med
identifier les métabolites générés et détermine leur qt relative
pour quels essais est-il important d’identifier les enzymes impliquées?
- interactions med
- induction ou inhibition des P450
- polymorphisme : métaboliseurs lents ou rapides
quel système est considéré comme le + complet pour évaluer le métabolisme? pourquoi
hépato¢ car contient tt les enzymes qu’une molécule pour rencontrer pdt son passage dans le foie (phase I et phase II)
inconvénient de l’utilisation des hépato¢
$$ et rares
quels sont les 2 résultats possibles qu’on peut avoir avec des essais de staiblité?
- CL intrinsèque du foie : donne indice d’hépatocellularité
- % restant du parent
hépatocellularité
nbr estimé de ¢ par g de foie
expliquer le test fraction S9
- fraction S9 contient les microsomes et cytosol des hépato¢
test fraction S9 : ou sont situées les enzymes responsables des rx
- rx phase I : enzymes dans les microsomes
- rx phase II : enzymes dans le cytosol
test fraction S9 : quels sont les cofacteurs utilisés pour alimenter les rx de phase I et II
- phase I : NADPH
- phase II : UDPGA
quel essai est + utilisé, fraction S9 ou microsomes?
microsomes, car fraction S9 a une activité des enzymes réduite ce qui diminue la sensibilité de l’essai
quel essai est + utilisé?
microsomes
si le test des hépato¢ est le + complet, pourquoi ecq on l’utilise pas plus?
criblage est pas assez de haut débit, c’est pourquoi on utilise davantage le test des microsomes
avantage du test des microsomes
largement dispo et peu $
à quoi sert les essais des microsomes?
étudier des populations :
- un donneur ou mélange de plusieurs
- genre : M ou F
- âge
V ou F : on peut étudier les rx de phase II avec l’essai de microsomes
F, pas recommandé
pourquoi le test de liaison aux protéines est un essai de routine?
pcq le % de med lié aux protéines est une valeur importante à connaitre et est utile au tx des données des essaies in vitro et in vivo
qu’arrive-t-il lorsque le med est pas lié aux protéines
- pas dispo pour exercer son action pharmaco
- pas quantifié dans le sang (slm fu qui est quantifiée)
V ou F : le % de med lié aux protéines influence le choix de la dose admin
V
quels paramètres sont important à considérer dans un essai?
- pH : chgmt de conformation des protéines
- température : assurer la solubilité et influence la viscosité du tampon et la migration des constituants
- équilibre d’affinité
- dilution du plasma : lorsque le med est très lié aux protéines
quel est l’impact d’une aug ou diminution de l’activité des CYP
modification de la CL hépatique et de la CL métabolique totale
quels sont les impacts d’une modification de la CL
chgmt des paramètres PK:
- AUC
- Cmax
- T1/2
