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2041 > 2. propriétés biopharma > Flashcards

2. propriétés biopharma Flashcards

1
Q

nommer les méthodes d’évaluer les prop biopharma

A
  • système de classification biopharma (BCS)
  • règles de profilage de structure
  • essais biopharma (éval d’absorption et éval de stabilité)
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2
Q

propriétés du BCS

A
  • nbr de doses (D0)
  • nbr de dissolution (Dn)
  • nbr d’absorption (An)
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3
Q

formule du nbr de doses (D0)

A

D0 = (M0/V0)/Cs

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4
Q

quel est le volume généralement utilisé?

A

250 ml

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Q

que veut dire D0 > 1

A

solubilité du med permet PAS sa dissolution complète donc la fraction non dissoute sera pas absorbée

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6
Q

que veut dire D0 < 1

A

solubilité du med PERMET sa dissolution complète donc la solubilité est pas un facteur limitant

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7
Q

D0 est établi en fct de quoi?

A

selon les prop intrinsèques de la molécule et de la dose requise

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8
Q

formule du nbr de dissolution (Dn)

A

Dn = Tres/Tdiss

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9
Q

nbr de dissolution : que signifie Tres et Tdiss?

A
  • Tres : temps de résidence dans petit intestin (180 min)
  • Tdiss : temps requis pour dissoudre le med
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10
Q

Tdiss dépend de quoi?

A
  • formulation
  • forme cristalline/amorphe
  • taille des particules
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11
Q

V ou F : Peff est une prop intrinsèque de la molécule

A

V, on peut pas la modifier

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12
Q

quels nombres dépendent des prop intrinsèques?

A

Do et An

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13
Q

quel nombre est modulable par le formulateur?

A

Dn

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14
Q

peut-on caractériser les composés selon si leur absorption est limitée par la solubilité?

A

oui, selon Do > 1 ou Do < 1

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15
Q

peut-on caractériser les composés selon si leur absorption est limitée par l’absorption?

A

oui, selon An > 1 ou An < 1

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16
Q

BCS classe I : cmt est la solubilité et la perméabilité?

A
  • grande solubilité (Do < 1)
  • grande perméabilité (An > 1)
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17
Q

BCS classe II : cmt est la solubilité et la perméabilité?

A
  • faible solubilité (Do > 1)
  • grande perméabilité (An > 1)
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18
Q

BCS classe III : cmt est la solubilité et la perméabilité?

A
  • grande solubilité (Do < 1)
  • faible perméabilité (An < 1)
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19
Q

BCS classe IV : cmt est la solubilité et la perméabilité?

A
  • faible solubilité (Do >1)
  • faible perméabilité (An < 1)
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20
Q

valeur de réf qui distingue forte et faible solubilité

A

250 ml

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21
Q

BCS classe I : impact de Dn sur la biodispo

A
  • dissolution rapide
  • biodispo ø problématique
  • cas facile pour le formulateur
  • formulation biodisponible sera rapidement trouvée
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22
Q

BCS classe II : impact de Dn sur la biodispo

A
  • Vitesse de dissolution critique (facteur limitant de l’absorption)
  • défi pour formulateur
  • lentement on arrive à trouver bonne biodispo
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23
Q

BCS classe III : impact de Dn sur la biodispo

A
  • faut s’assurer d’avoir dissolution rapide
  • facteur limitant : perméabilité
  • difficile pour formulateur
  • on plafonne vite vers biodisponible insuff
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24
Q

BCS classe IV : impact de Dn sur la biodispo

A
  • absorption limité par la vitesse de dissolution et perméabilité
  • difficile pour formulateur
  • on plafonne lentement vers biodisponible insuff
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25
Q

nommer les étapes de la dissolution

A
  • A: énergie requise pour briser le réseau cristallin
  • B: énergie pour briser ponts H et libérer l’espace entre les molécules d’eau
  • C : ponts H peuvent favoriser la solvatation du composé dans l’eau
  • D : ponts H sont brisés pour que la molécule soit absorbée
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26
Q

que se passe-t-il si une molécule échoue une des règles de lipinski?

A

risque de pas être biodispo

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27
Q

que se passe-t-il si une molécule échoue 2 des règles de lipinski?

A

presque certainement non biobiodispo

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28
Q

V ou F : BCS sont + simples à évaluer que les règles de lipinski

A

F, c’est le contraire

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29
Q

nommer les règles de lipinski

A
  • 1 : <5 donneurs de liens H (OH et NH)
  • 2 : <10 accepteurs de liens H (O et N)
  • 3 : MM < 500 g/mol
  • 4 : logP < 5
  • 5 : slm valides dans des cas de diffusion passive
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30
Q

condition pour que la molécule puisse diffuser au travers de la membrane

A

liens H doivent être brisés

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31
Q

V ou F : coeff de diffusion augmente lorsque la MM de la molécule augmente

A

F, coeff de diffusion diminue (molécule lourde = moins perméable)

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32
Q

la solubilité augmente ou diminue lorsque la MM augmente?

A

diminue

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33
Q

quelles molécules sont mieux absorbées, grosses ou petites?

A

petites

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34
Q

log P est p/r à la forme ionisée ou non ionisée?

A

non ionisée

35
Q

que représente P dans le log P?

A

coeff de partage huile/eau (pour la forme non ionisée : octanol/eau)

36
Q

que signifie un grand log P?

A

molécule lipophile

37
Q

que signifie un petit log P?

A

molécule hydrophile

38
Q

lorsque log p augmente, cmt varie la solubilité de l’eau?

A

elle diminue

39
Q

règles de Veber

A
  • nbr libres de rotation < 10
  • aire de surface polaire < 140 A (alternative : liens accepteurs H < 12)
40
Q

conditions pour qu’un lien soit considéré libre

A
  • liaison simple
  • liaison hors cycle
  • liaison à atome lourd (ø H)
  • ø liaison avec N
41
Q

pourquoi est-il important qu’une molécule soit flexible?

A

elle lui permet de se placer ds une conformation hydrophile lorsque dissoute dans l’eau

42
Q

à quoi est liée l’aire de surface?

A

au nbr de liens H

43
Q

étape essentielle à l’absorption du med

A

passage transmembranaire

44
Q

composante majeure du passage transmembranaire

A

diffusion passive au travers la membrane

45
Q

différence entre log p et log d

A
  • log P ; coeff de PARTAGE octanol:eau de la forme non-ionisée
  • log D : coeff de DISTRIBUTION, mesuré à un pH donné et tient compte de la forme ionisée et non ionisée
46
Q

qu’est ce que les membranes artificielles immobilisées (IAM) ?

A

méthode qui sert à évaluer la perméabilité d’un composé

47
Q

principe de la méthode IAM

A
  • système HPLC est utilisé avec une phase stationnaire liée à des PL
  • composés lipophiles seront retenus plus longtemps sur la colonne
48
Q

qu’est-ce que la perméabilité avec des membranes artificielles (PAMPA)?

A

test permettant de mesurer la diffusion passive d’un med en solution au travers une membrane lipidique

49
Q

différence entre tests IAM et PAMPA

A
  • IAM + rapide que PAMPA
  • PAMPA a pas besoin de culture ¢ et permet de calculer une vraie perméabilité en cm/s
  • IAM calcule la perméabilité apparente
50
Q

particularité du test PAMPA

A

marche slm pour diffusion passive (corrélation marche pas pour transport actif)

51
Q

les ¢ Caco-2 sont utilisées pour quel test?

A

pour estimer la perméabilité intestinale

52
Q

que sont les ¢ Caco-2? quel est leur avantage

A

-¢ humaines immortelles venant d’adénocarcinome du côlon
- ont la plupart des transporteurs actifs présents dans l’intestin normal

53
Q

désavantage du test avec Caco-2

A

culture des ¢ est un processus long et couteux

54
Q

différence du test Caco-2 et IAM/PAMPA?

A

Caco-2 mesure la diffusion passive et le transport actif

55
Q

qu’est ce que la perméabilité avec des membranes ¢?

A

test qui mesure la perméabilité en utilisant les ¢ Caco-2

56
Q

de quel sens se fait l’évaluation pour le test PAMC?

A
  • côté apical vers basolatéral
  • inverse lorsqu’on veut quantifier l’effet des transporteurs
57
Q

cmt évaluer l’intégrité des membranes ¢?

A
  • test en présence de mannitol (absorbé par la voie para¢)
  • mesurer la résistance électrique entre les 2 cpt
58
Q

quels sont les modèles de perméabilité ex vivo?

A
  • muqueuse perfusée
  • anneaux éversés
59
Q

en quoi consiste le test de perméabilité utilisant la muqueuse perfusée?

A
  • diffusion évaluée au travers un feuillet de muqueuse intestinal isolé
  • différentes sections d’intestin testées
  • apport des transporteurs peut être mesuré
60
Q

en quoi consiste le test de perméabilité utilisant la les anneaux éversés?

A
  • anneaux proviennent de sections tubulaires intestinales inversées
  • anneaux introduits dans med dans sol à tester
  • permet de mesurer la qt de med absorbé par chaque anneau
61
Q

quels essaies sont utilisés pour étudier le MÉTABOLISME du med?

A

essais in vitro

62
Q

quel est l’organe le + étudié in vitro? pourquoi?

A

foie car c’est l’organe le + important du métabolisme

63
Q

principales enzymes responsables du métabolisme

A

CYP450

64
Q

but principal du métabolisme des med

A

identifier les métabolites générés et détermine leur qt relative

65
Q

pour quels essais est-il important d’identifier les enzymes impliquées?

A
  • interactions med
  • induction ou inhibition des P450
  • polymorphisme : métaboliseurs lents ou rapides
66
Q

quel système est considéré comme le + complet pour évaluer le métabolisme? pourquoi

A

hépato¢ car contient tt les enzymes qu’une molécule pour rencontrer pdt son passage dans le foie (phase I et phase II)

67
Q

inconvénient de l’utilisation des hépato¢

A

$$ et rares

68
Q

quels sont les 2 résultats possibles qu’on peut avoir avec des essais de staiblité?

A
  1. CL intrinsèque du foie : donne indice d’hépatocellularité
  2. % restant du parent
69
Q

hépatocellularité

A

nbr estimé de ¢ par g de foie

70
Q

expliquer le test fraction S9

A
  • fraction S9 contient les microsomes et cytosol des hépato¢
71
Q

test fraction S9 : ou sont situées les enzymes responsables des rx

A
  • rx phase I : enzymes dans les microsomes
  • rx phase II : enzymes dans le cytosol
72
Q

test fraction S9 : quels sont les cofacteurs utilisés pour alimenter les rx de phase I et II

A
  • phase I : NADPH
  • phase II : UDPGA
73
Q

quel essai est + utilisé, fraction S9 ou microsomes?

A

microsomes, car fraction S9 a une activité des enzymes réduite ce qui diminue la sensibilité de l’essai

74
Q

quel essai est + utilisé?

A

microsomes

75
Q

si le test des hépato¢ est le + complet, pourquoi ecq on l’utilise pas plus?

A

criblage est pas assez de haut débit, c’est pourquoi on utilise davantage le test des microsomes

76
Q

avantage du test des microsomes

A

largement dispo et peu $

77
Q

à quoi sert les essais des microsomes?

A

étudier des populations :
- un donneur ou mélange de plusieurs
- genre : M ou F
- âge

78
Q

V ou F : on peut étudier les rx de phase II avec l’essai de microsomes

A

F, pas recommandé

79
Q

pourquoi le test de liaison aux protéines est un essai de routine?

A

pcq le % de med lié aux protéines est une valeur importante à connaitre et est utile au tx des données des essaies in vitro et in vivo

80
Q

qu’arrive-t-il lorsque le med est pas lié aux protéines

A
  • pas dispo pour exercer son action pharmaco
  • pas quantifié dans le sang (slm fu qui est quantifiée)
81
Q

V ou F : le % de med lié aux protéines influence le choix de la dose admin

A

V

82
Q

quels paramètres sont important à considérer dans un essai?

A
  • pH : chgmt de conformation des protéines
  • température : assurer la solubilité et influence la viscosité du tampon et la migration des constituants
  • équilibre d’affinité
  • dilution du plasma : lorsque le med est très lié aux protéines
83
Q

quel est l’impact d’une aug ou diminution de l’activité des CYP

A

modification de la CL hépatique et de la CL métabolique totale

84
Q

quels sont les impacts d’une modification de la CL

A

chgmt des paramètres PK:
- AUC
- Cmax
- T1/2

2041 (15 decks)

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