Malattie del tessuto connettivo Flashcards
Cosa sono gli FGF(R) e quali sono le malattie correlate?
Polipeptidi ad attività mitotica, domini, acondroplasia e craniostenosi
Descrizione acondroplasia
Difetto nel FGFR3, SEMIDOMINANZA, dovuta a ALTERAZIONE DELLA CRESCITA E DELLA MATURAZIONE CONDROBLASTICA DELLE EPIFISI CHE PROVOCA UN’INADEGUATA FORMAZIONE DI OSSO ENCONDRALE, manifestazione fisiche.
Crescita ossea: cartilagine di accrescimento, sostituzione con osteoblasti e osteociti, mineralizzazione osso.
Iperfunzionalità FGFR3: mineralizzazione precoce.
Forma più grave di acondroplasia con manifestazioni dermatologiche
Descrizione craniostenosi
Eccessiva ATTIVITA’ OSTEOGENICA, CHIUSURA PRECOCE DELLE SUTURE CRANICHE.
Suture craniche e crescita testa e cervello.
Esempi: sindrome di Apert e sindrome di Cruzon.
SINDROME DI APERT: chiusura precoce della SUTURA CORONALE e agenesia della SUTURA SAGITTALE, SINDATTILIA. Manifestazioni malattia.
SINDROME DI CRUZON: chiusura precoce delle SUTURE CORONALI BILATERALMENTE, cranio BRACHICEFALICO. Manifestazioni malattia.
Dovute a mutazioni MISSENSO in FGFR2 e FGFR3 (acondroplasia) che determinano un’ATTIVAZIONE DELLA FUNZIONE anche in assenza del FGF
Cosa sono i collageni e come sono costituiti?
Proteine della matrice extracellulare, coinvolti nella formazione di reti fibrillari delle membrane basali e altre strutture della matrice.
Costituiti da TRIPLA ELICA di cui ogni filamento ha 338 RIPETIZIONI di un TRIPEPTIDE formato da GLY, PRO E OHPRO o OHLYS. L’assemblaggio inizia nel C-term verso l’N-term: mutazioni nel C-term sono più distruttive perché vanno ad interferire con la formazione e l’assemblaggio delle catene determinando una maggiore modificazione post-traduzionale di Pro e Lys che si riflette nell’incapacità del collagene di associarsi a formare le fibrille. Una minore quantità di collagene o catene difettose determinano una mineralizzazione difettiva dell’osso
Patologia legata a difetti del collagene
Osteogenesi imperfetta: malattia delle ossa fragili, dominante. Fratture spontanee e delle ossa lunghe.
Gravità variabile: I, II, III e IV.
Mutazioni nei geni COL1A1 e COL1A2 che codificano per le due componenti del COLLAGENE I, la cui tripla elica è costituita da due catene ALFA1 e una catena ALFA2.
Mutazioni di tipo NULLO: diminuita quantità di collagene.
Mutazioni di tipo MISSENSO: distorsione della struttura del collagene.
Mutazioni DE NOVO e MOSAICISMO GERMINALE.
OI DI TIPO I: dovuta a diminuita produzione di collagene dovuta a mutazioni non senso e frameshift. Fragilità ossea.
OI DI TIPO II: dovuta a collageni strutturalmente difettosi. Collagene di tipo I anomalo: difetto nella struttura normale, maggiore modificazione post-traduzionale, minore mineralizzazione dell’osso. Mutazioni missenso nell’elica ALFA2. Fratture multiple delle coste e delle ossa e deformità
Difetti del pathway di TGF beta
(fattore di crescita trasformante beta, processi cellulari tra cui crescita cellulare, differenziazione cellulare e risposta immunitaria)
La FIBRILLINA I è una glicoproteina della matrice extracellulare dove forma le microfibrille dei tessuti elastici e non. Si associa la TGF beta sequestrandolo e inibendone l’attività.
SINDROME DI MARFAN: dominante (1/5000-10000) che mostra EPRESSIVITA’ VARIABILE.
Manifestazioni cliniche.
Dovuta a mutazioni nel gene FBN1 che codifica per la FIBRILLINA I.
APLOINSUFFICIENZA: perdita di funzione e quantità proteina ridotta.
DOMINANZA NEGATIVA: guadagno di funzione e alterazione formazione fibrille.
Fibrillina I si associa con TGF beta per mantenere l’integrità del tessuto. Se è strutturalmente anomala o assente non può legare TGF beta per cui il pathway mediato da questo fattore è iperattivo.
