Fibrosi cistica Flashcards
Cos’è l’allelia multipla?
Un gene presenta due alleli ma può esistere in più forme alleliche (mutazioni casuali) generando quindi fenotipi diversi. L’allelia multipla può generare l’ETEROZIGOSI COMPOSTA (mutazioni a perdita di funzione diverse nei due alleli)
Descrizione generale della fibrosi cistica
RECESSIVA. Colpisce POLMONI e SISTEMA DIGERENTE.
POLMONI: infezioni polmonari ricorrenti che determinano uno stato infiammatorio e perdita di tessuto polmonare.
SISTEMA DIGERENTE: insufficienza pancreas esocrino dovuta a una mancanza degli enzimi pancreatici che causa maldigestione e malnutrizione cronica
SISTEMA RIPRODUTTIVO: 95% maschi infertile per assenza bilaterale dei vasi deferenti, femmine hanno una parziale riduzione della fertilità
Meccanismo patogenetico
ALTERATA COMPOSIZIONE DEI SECRETI DELLE GHIANDOLE ESOCRINE determina un muco denso riducendo il trasporto all’esterno di particelle e detriti e favorendo il RISTAGNO DEI SECRETI e la COLONIZZAZIONE BATTERICA.
Dovuta al TRASPORTO ANOMALO DI FLUIDI ED ELETTROLITI ATTRAVERSO LA MEMBRANA APICALE DELLE CELLULE EPITELIALI.
Cellula normale: sodio entra, cloro esce, acqua esce e si dispone intorno alle cilia che si muovono e spostano il muco
Causa FC
MALFUNZIONAMENTO O ASSENZA DELLA PROTEINA CFTR che funziona da CANALE DEL CLORO.
Il canale del cloro non funziona per cui il cloro non può uscire determinando una maggiore entrata di sodio e una poca uscita di acqua. Il muco così è disidratato e aderisce alle pareti bronchiali. Da ciò deriva una OSTRUZIONE DEI BRONCHI e una MINORE ELIMINAZIONE DEI BATTERI e quindi l’instaurarsi dell’infezione polmonare.
Nell’epitelio delle ghiandole sudoripare non avviene il RIASSORBIMENTO DEI SALI perciò si verifica un AUMENTO dei livelli di SODIO E CLORO nel SUDORE (disidratazione con perdita di sali)
Gene CFTR
Costituito da 27 esoni (190 Kb). Proteina CFTR appartiene alla famiglia delle proteine di trasporto ABC (dominio di legame con ATP).
Costituito da:
NBD1 e NBD2 due domini che interagiscono con l’ATP
MBD1 e MBD2 ancorano la proteina alla membrana
R dominio di regolazione che viene fosforilato per far sì che il canale sia attivo
ATP lega NBD, R viene fosforilato, canale si apre e ioni passano
Mutazioni nel gene CFTR
70% DELTA F508, 1/25 in Europa eterozigoti per la mutazione.
Mutazioni raggruppate in 6 classi.
CLASSE I: inserzioni, delezioni, splicing. ESPRESSIONE ASSENTE O RIDOTTA DELLA PROTEINA
CLASSE II: MISFOLDING. DEGRADAZIONE PREMATURA DALL’RE che porta a un numero ridotto delle proteine
CLASSE III: ALTERATA REGOLAZIONE DI CFTR. RIDOTTA APERTURA DEL CANALE
CLASSE IV: ALTERAZIONE CONDUTTANZA DEL CANALE. RIDOTTO PASSAGGIO DI IONI
CLASSE V: NUMERO ALTERATO DI PROTEINE. RIDOTTA ESPRESSIONE
CLASSE VI: INSTABILITA’ PROTEICA sulla superficie cellulare che porta ad un TURNOVER ACCELERATO. DIMINUITA ESPRESSIONE
Interferenza di geni modificatori
Non permette una correlazione genotipo-fenotipo. I GENI MODIFICATORI sono TGFB1, IFRD1 e IL8.
IFRD1 e IL8 influenzano la capacità del polmone di TOLLERARE la malattia: alcune varianti alleliche possono rendere l’infezione MENO AGGRESSIVA rallentando il processo di degenerazione. Fenotipo meno grave.
TGFB1 AGGRAVA la malattia favorendo il rimodellamento del tessuto e lo stato infiammatorio
Genotipi diversi
L’allelia multipla permette di avere diversi genotipi (genotipo normale, eterozigosi composta, omozigosi, eterozigoti per allele ipomorfo)
