Genetica del cancro

Question 1

Mutazione vantaggiosa

Answer 1

Comporta un vantaggio all’individuo conferendogli una maggiore fitness quindi capacità di riproduzione e sopravvivenza in un determinato ambiente per cui le generazioni successive si arricchiranno delle varianti alleliche di quell’individuo

Question 2

Vantaggio proliferativo

Answer 2

Alcune mutazioni determinano un vantaggio PROLIFERATIVO in alcune cellule somatiche che quindi prolifereranno in maniera INCONTROLLATA a discapito dell’organismo.
Questa proliferazione genera un CLONE in cui possono verificarsi ulteriori MUTAZIONI che possono condurre a un TUMORE MALIGNO

Question 3

Cancro

Answer 3

Malattia MULTIFATTORIALE: più mutazioni con PENETRANZA RIDOTTA in più geni affinché una cellula normale si trasformi in cellula tumorale (almeno 6-7 mutazioni)

Question 4

Acquisire autonomia replicativa

Answer 4

La proliferazione cellulare è un processo regolato (legame di fattori di crescita con recettori che tramite cascata fosforilativa attivano fattori di trascrizione e quindi geni che promuovono la proliferazione cellulare).
La cellula si replica solo quando necessario: le prime mutazioni permettono alla cellula di ACQUISIRE AUTONOMIA REPLICATIVA INDIPENDENTEMENTE DAI FATTORI DI CRESCITA. Si forma PRIMO CLONE DI CELLULE con questa mutazione

Question 5

Perdita dell’inibizione da contatto

Answer 5

Le cellule somatiche sono in contatto per cui un segnale di arresto della crescita si propaga a tutte le cellule. PERDENDO L’INIBIZIONE DA CONTATTO le cellule continuano a proliferare sovrapponendosi alle altre

Question 6

Evitare apoptosi

Answer 6

Una cellula lesionata è pericolosa per cui viene portata ad APOPTOSI (morte cellulare). La cellula tumorale va ad INATTIVARE le proteine responsabili dell’APOPTOSI e ad IPERATTIVARE le PROTEINE ANTIAPOPTOTICHE (limitano innesco dell’apoptosi)

Question 7

Senescenza cellulare

Answer 7

Determina l’USCITA della cellula dal CICLO CELLULARE (smette di replicarsi). La cellula tumorale DISATTIVA i segnali che portano alla SENESCENZA

Question 8

Processo di invasività

Answer 8

La cellula tumorale lascia il primo clone INVADENDO e COLONIZZANDO gli altri tessuti

Question 9

Incidenza tumori

Answer 9

L’acquisizione delle mutazioni richiede tempo. L’INCIDENZA dei tumori è correlata con l’ETA’ (bassa 0-39 anni, mediamente alta 40-59, molto alta 60-79). Nella vita 1/4 femmine, 1/3 maschi

Question 10

Tipi di mutazione

Answer 10

Nel genoma tumorale avvengono migliaia di mutazioni di cui la maggior parte sono PASSENGER cioè mutazioni neutre che determinano SVANTAGGIO alla cellula tumorale e la portano ad APOPTOSI. Solo 6-7 MUTAZIONI causano il TUMORE e sono dette DRIVER

Question 11

Espansione clonale

Answer 11

Processo attraverso il quale la cellula tumorale ACQUISISCE MUTAZIONI.
Prima cellula acquisisce una MUTAZIONE VANTAGGIOSA, prolifera e forma il PRIMO CLONE di cellule con la mutazione.
Una SECONDA MUTAZIONE avviene su una di queste cellule mutate e si forma il SECONDO CLONE di cellule con queste due mutazioni.
In questo modo la cellula acquisisce le mutazioni, prolifera e si espande ma incontra degli OSTACOLI.
Il primo clone con autonomia replicativa incontra come ostacolo l’INIBIZIONE DA CONTATTO e si arresta. Una cellula di questo clone acquisisce una mutazione che le permette di superare l’ostacolo e proliferare. Questa cellula con due mutazioni forma il secondo clone di cellule che trova un altro ostacolo come l’ACCORCIAMENTO TELOMERICO. Quando il telomero diventa troppo corto la crescita si arresta. Una cellula del secondo clone acquisisce una seconda mutazione che le conferisce CAPACITA’ TELOMERASICA che le permette di superare l’ostacolo e proliferare formando il terzo clone di cellule che prolifera finché non incontra un altro ostacolo

Question 12

Tumori dormienti

Answer 12

Tumori che iniziano a proliferare ma non riescono a superare un ostacolo. Rimangono anche per tutta la vita nell’organismo

Question 13

Percorso mutazionale della cellula somatica

Answer 13

Varie fasi dalla fecondazione alla vita adulta in cui si acquisiscono mutazioni fino ad un’eventuale espansione clonale.
Fecondazione: la cellula inizia ad acquisire mutazioni di solito passenger: mutazioni di tipo intrinseco come errori della DNA polimerasi, radicali liberi, stress ossidativo.
Adolescenza: mutazioni dovute all’esposizione con agenti genotossici (radiazioni luce solare, agenti chimici) presenti nell’ambiente.
Qualcuno di questi agenti va a determinare la formazione di una mutazione driver che può iniziare l’espansione clonale (tumore benigno perché tumore è multifattoriale). Il tumore poi può acquisire altre mutazioni con una strategia chiamata FENOTIPO IPERMUTATORE che è associato a difetti nel meccanismo di riparazione del DNA o del mantenimento della stabilità genomica che determina un aumento del tasso di mutazione che porta ad un accumulo di mutazioni ad un tasso più alto del normale. La maggior parte sono passengers ma aumenta anche la probabilità che avvenga una mutazione driver che permette alla cellula tumorale di proliferare.
Infine ci sono mutazioni determinate da chemioterapia che porta ad un aumento del carico mutazionale

Question 14

Oncogeni

Answer 14

PROMUOVONO la PROLIFERAZIONE CELLULARE.
Questi geni codificano per FATTORI DI CRESCITA, RECETTORI PER LA SUPERFICIE CELLULARE, COMPONENTI INTRACELLULARI DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE, FATTORI DI TRASCRIZIONE, PROTEINE CHE REGOLANO IL CICLO CELLULARE.
Quando si ha una mutazione in una di queste proteine viene attivata la proliferazione cellulare. La modificazione in uno solo degli alleli determina il fenotipo alterato (eccesso di proliferazione cellulare)

Question 15

Mutazioni negli oncogeni

Answer 15

PUNTIFORMI: qualitative, cambiano la funzione della proteina
AMPLIFICAZIONI GENICHE: più copie di un gene (quantitative)
RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI: traslocazione (quantitative)
Mutazioni a GUADAGNO DI FUNZIONE DOMINANTI

Question 16

MYC

Answer 16

MYC è un FATTORE DI TRASCRIZIONE che lega i promotori di proteine come la ciclina D che fa entrare la cellula nella fase S quindi la spinge a proliferare e E2F (proliferazione). MYC può essere IPERATTIVATO (cascata fosforilativa che lo ha prodotto iperattivata) oppure IPERPRODOTTO. Per cui MYC va ad iperattivare i geni che spingono alla proliferazione anche se non viene attivata la cascata fosforilativa.
Si può verificare anche una TRASLOCAZIONE di MYC dal cromosoma 8 al cromosoma 14 in una zona dove ci sono le immunoglobuline che è trascrizionalmente attiva per cui MYC è fortemente trascritto (mutazione quantitativa)

Question 17

RAS

Answer 17

RAS fa parte della trasduzione del segnale. RAS attiva quando lega GTP (MAP chinasi) e inattiva quando lega GDP.
Dal momento che la proliferazione è un processo regolato, RAS ha un’attività idrolitica per cui una volta trasmesso il segnale GTP viene idrolizzato in GDP per cui RAS è inattiva (cellula normale).
Nelle cellule tumorali in RAS avviene una mutazione PUNTIFORME che non permette l’idrolisi rendendo sempre RAS legata a GTP quindi attiva

Question 18

Cromosoma Philadelphia

Answer 18

Mutazione di tipo qualitativo. Nel cromosoma Philadelphia il fattore di trascrizione viene fuso con un’altra proteina formando una PROTEINA CHIMERICA che rende attivo il fattore di trascrizione

Question 19

Oncosoppressori

Answer 19

Funzionano da FRENI alla TRASFORMAZIONE TUMORALE:
INIBISCONO la PROLIFERAZIONE CELLULARE TUMORALE
Determinano l’APOPTOSI
Implicati nei SISTEMI DI RIPARAZIONE DEL DNA

Question 20

Categorie di oncosoppressori

Answer 20

CARETAKERS: implicati nei SISTEMI DI RIPARAZIONE DEL DNA (mantenimento della stabilità genomica)
GATEKEEPERS: responsabili dell’USCITA DAL CICLO CELLULARE (senescenza cellulare, checkpoint del ciclo cellulare, arresto del ciclo cellulare e apoptosi)

Question 21

Mutazioni negli oncosoppressori

Answer 21

Mutazioni a PERDITA DI FUNZIONE, RECESSIVE (entrambi gli alleli mutati).
PUNTIFORMI
DELEZIONI
MUTAZIONI EPIGENETICHE (no acetilazione, geni spenti, perdita dell’espressione)

Question 22

RB

Answer 22

Responsabile dei BLASTOMI. RB lega E2F (fattore di trascrizione) coinvolto nella regolazione della transizione G1-S andando ad INIBIRLO.
Quando E2F è LIBERO attiva la trascrizione dei geni che fanno procedere il CICLO CELLULARE.
Una mutazione nel gene RB impedisce il legame con E2F per cui il ciclo cellulare va avanti e le cellule mutate continuano a proliferare

Question 23

Perdita dell’eterozigosità degli oncosoppressori

Answer 23

Perdita della funzione di un allele quando l’altro allele già non è funzionale.
L’ipotesi è che avvengano DUE ALTERAZIONI SUCCESSIVE che determinano la perdita della funzione degli oncosoppressori (un allele è sufficiente per esercitare la funzione di soppressione tumorale)

Question 24

Retinoblastoma

Answer 24

Tumore della retina. Due categorie di pazienti:
Famiglie in cui la malattia compare solo in UN CASO e all’IMPROVVISO (sporadicità) e il retinoblastoma è MONOLATERALE
Famiglie in cui c’è FAMILIARITA’ per cui più individui colpiti e il retinoblastoma è BILATERALE. La perdita di entrambi gli alleli è più probabile perché gli individui nascono con una mutazione nella LINEA GERMINALE ereditata dai genitori per cui sono eterozigoti.
Gli individui con retinoblastoma monolaterale nascono con entrambi gli alleli wild type e devono perdere l’informazione in entrambi gli alleli mentre gli individui con retinoblastoma bilaterale devono perdere l’informazione in un solo allele perché l’altro è già non funzionale.
La perdita di eterozigosità è dovuta a mutazioni PUNTIFORMI oppure a DELEZIONE INTRAGENICA o CROMOSOMICA o anche RICOMBINAZIONE GENICA tra allele wild type e allele mutato oppure una MUTAZIONE EPIGENETICA (spegne allele wild type)