Ereditarietà mitocondriale Flashcards
DNA mitocondriale
DNA extranucleare localizzato nei mitocondri. Codifica per 13 proteine (subunità di enzimi), 22 tRNA e 2 rRNA (37 geni).
Non avviene crossing over, non presenta istoni e introni e può essere presente in diverse copie all’interno di un singolo mitocondrio.
Viene trasmesso dalla MADRE (mt negli spermatozoi degradati) per cui le malattie mitocondriali si trasmettono attraverso la LINEA MATERNA.
Solo il 5% delle madri è affetto poiché la gravità della malattia interferisce con la capacità riproduttiva
Eteroplasmia
Quando una cellula si divide c’è una ripartizione casuale dei mitocondri wild type e mutati tra le cellule figlie. Il fenotipo compare solo quando il numero di MITOCONDRI MUTATI supera una certa SOGLIA:
60% patologie dovute a delezioni dell’mtDNA
90% patologie dovute ad altre alterazioni
L’ESPRESSIVITA’ varia in base al NUMERO di MITOCONDRI MUTATI nelle cellule per cui in base ai tessuti e organi colpiti possono esserci diversi fenotipi.
Questo dipende anche dalla fonte energetica utilizzata dai mitocondri infatti una mutazione in un gene può determinare un malfunzionamento in alcuni tessuti ma non in altri che utilizzano una fonte energetica diversa
Segregazione replicativa
Alla divisione cellulare le copie di mtDNA si replicano e si RIASSORTISCONO CASUALMENTE tra i mitocondri per cui si formeranno oociti che avranno più mitocondri mutati che daranno vita ad individui affetti oppure oociti che avranno più mitocondri wild type per cui daranno vita a individui non affetti.
Il rapporto tra mt wild type e mt mutati viene alterato ad ogni divisione cellulare.
COLLO DI BOTTIGLIA: durante le prime fasi di maturazione dell’oocita si ha un un’iniziale CONTRAZIONE del numero di mt e molecole di mtDNA e poi un’ESPANSIONE per raggiungere il numero di oociti maturi.
Inizialmente il numero di mt trasmessi dalla madre si RIDUCE per cui possono esserci oociti con tutti mt wild type oppure oociti con un arricchimento di mt mutati. Quando i mt si replicano in modo casuale questo rapporto viene alterato. Per cui donne con poche molecole di mtDNA mutate hanno il rischio di generare figli affetti
Malattie mitocondriali
Interessano i tessuti ad alto tasso metabolico che dipende dalla fosforilazione ossidativa che produce ATP. Se l’mtDNA è mutato questo meccanismo non funziona portando ad una diminuita produzione di ATP e alla morte cellulare.
Il sistema neuromuscolare è quello più colpito (encefalopatia, miopatia, degenerazione retinica) però può includere anche scompenso epatico, diabete e sordità.
Le malattie mitocondriali più gravi sono quelle eteroplasmiche (omoplasmia: tutti mt mutati limitano la sintesi proteica quindi lo sviluppo embrionale).
1/200 persone ha mutazione mitocondriale
Neuropatia ottica ereditaria di Leber
Determina una RAPIDA PERDITA BILATERALE DELLA VISIONE nella zona centrale dovuta ad ATROFIA DEL NERVO OTTICO.
Penetranza 50%: portatori maschi
Penetranza 10%: portatrici femmine
E’ dovuta ad un APLOTIPO DEL BRACCIO CORTO del cromosoma X che può svolgere un RUOLO PROTETTIVO (geni nucleari interferiscono con la penetranza).
APLOTIPO: polimorfismi genici in un locus
Gli uomini portatori dell’aplotipo ad alto rischio hanno una probabilità 35 volte maggiore di manifestare la malattia rispetto ai portatori dell’aplotipo a basso rischio.
In questo caso la malattia è dovuta ad OMOPLASMIA
Sindrome da deplezione mitocondriale
Una DEPLEZIONE MITOCONDRIALE è la RIDUZIONE del numero dei MITOCONDRI in una cellula. Di conseguenza la fosforilazione ossidativa è meno efficiente e la produzione di ATP è minore.
Dovuta a mutazioni in GENI MITOCONDRIALI che determinano la RIDUZIONE del numero di copie di mtDNA nei diversi tessuti.
Alcuni geni nucleari interferiscono con la duplicazione dell’mtDNA quindi portano ad una deplezione del numero di mt.
Fenotipo tipico delle malattie mitocondriali (efficienza ridotta, proteine che lavorano nel mt codificate da geni nucleari)
Epilessia mioclonica con fibre rosse sfilacciate
Gli individui sono ETEROPLASMICI e questo influenza il fenotipo (riduzione della fosforilazione ossidativa).
Le mutazioni nell’mtDNA riducono del 60% la quantità di tRNA con un 26% di possibilità di formazione di un stop prematuro sul codone di lisina.
Fenotipo: EPILESSIA MIOCLONICA e MIOPATIA MITOCONDRIALE CON FIBRE ROSSE SFILACCIATE oltre a perdita dell’udito sensoriale, diabete, disfunzione renale, cardiomiopatia e demenza.
All’interno di una famiglia i sintomi si accumulano determinando un aggravamento della patologia nel corso delle generazioni
