Caratteri multifattoriali Flashcards
Malattie monogeniche e malattie multifattoriali
MALATTIA MONOGENICA: il carattere è controllato da UN SOLO GENE trasmesso secondo le leggi mendeliane. I caratteri monogenetici sono definiti QUALITATIVI in quanto esibiscono o non esibiscono uno stato.
MALATTIA MULTIFATTORIALE: il carattere è controllato da MOLTI GENI che agiscono in concorso con FATTORI AMBIENTALI. I caratteri multifattoriali sono definiti QUANTITATIVI, sono MISURABILI e non vengono trasmessi con modalità mendeliana.
Questi caratteri si manifestano nella popolazione secondo una CURVA GAUSSIANA che esprime la VARIABILITA’ FENOTIPICA CONTINUA dei caratteri e che viene descritta con due parametri che sono la media e la deviazione standard (variabilità normale della popolazione media± 2deviazione standard)
Modelli che descrivono la variabilità dei caratteri quantitativi
MODELLO DELL’ALLELIA MULTIPLA: la variabilità fenotipica è interpretata come il PRODOTTO DI DIVERSI ALLELI ALLO STESSO LOCUS (es. fosfatasi acida eritrocitaria: distribuzione continua rappresenta la somma di distribuzioni distinte ma sovrapposte corrispondenti ai diversi genotipi che hanno ognuno una media e una deviazione standard che permettono di avere un continuo di valori).
MODELLO POLIGENICO: la variabilità fenotipica è data dall’EFFETTO ADDITIVO DI UN NUMERO ELEVATO DI SISTEMI BIALLELICI (più geni che sommano la loro azione) (es. altezza data da più di 45 geni indipendenti continuum di valori dato dall’aumento del numero dei loci).
Entrambi modelli sono validi (non mutualmente esclusivi) e possono essere presenti contemporaneamente nello stesso carattere.
Componente ambientale
Alla variabilità fenotipica concorre anche la COMPONENTE AMBIENTALE che va a dare un apporto al carattere quantitativo sfumando il continuum di misure (es. colore della pelle dovuto a gene MC1R che presenta varianti alleliche distinte in base alla distribuzione geografica a cui contribuisce la componente ambientale)
Teoria delle soglie
La SUSCETTIBILITA’ ALLA MALATTIA è un carattere CONTINUO che dipende da piccoli effetti combinati di molti geni e ha una distribuzione a campana.
La maggior parte delle persone ha una suscettibilità intermedia, solo le persone che SUPERANO una certa SOGLIA sviluppano la MALATTIA.
Consanguinei di individui affetti hanno una probabilità maggiore di ereditare geni suscettibili e di superare la soglia. Più è alto il grado di parentela e il numero di geni condivisi e più è probabile superare la soglia
Caratteri semiquantitativi
Sono caratteri il cui FENOTIPO è QUALITATIVO ma per i quali NON si verifica una TRASMISSIONE MENDELIANA. Hanno una tendenza all’AGGREGAZIONE FAMILIARE ma che risulta inferiore a quella dei fenotipi mendeliani puri. Il GRADO DI AGGREGAZIONE FAMILIARE è il rapporto tra la prevalenza della malattia in una determinata categoria di parenti degli affetti e la prevalenza nella popolazione generale (es. labioschisi in gemelli mz e dz)
Ereditabilità
Si può distinguere la componente genetica da quella ambientale. Il rapporto tra la varianza genetica e la varianza totale è detta EREDITABILITA’.
Per calcolare l’ereditabilità bisogna confrontare la % effettiva di coppie di persone che condividono una caratteristica e sono imparentate e la quota prevista di coppie che condividerebbero il carattere se fosse mendeliano. La quota prevista è derivata dalla conoscenza del legame di sangue e dall’utilizzo del COEFFICIENTE DI PARENTELA che è la proporzione di geni condivisi da due persone legate da un certo grado di parentela.
Se la corrispondenza rientra nel coefficiente di parentela la malattia è mendeliana, se si abbassa la malattia è multifattoriale.
Studi su gemelli e adottati per calcolare l’ereditabilità
Per calcolare l’ereditabilità bisogna separare la componente genetica da quella ambientale. Importanti per questo sono gli studi condotti sui gemelli e sugli adottati.
ADOTTATI: condividono ambiente con genitori adottivi e geni con genitori biologici, quindi la somiglianza tra adottati e genitori adottivi riflette influenze ambientali mentre la somiglianza tra adottati e genitori biologici riflette influenze genetiche. Per cui informazioni sui gruppi di genitori posso rivelare come l’ereditarietà e l’ambiente contribuiscono a un carattere
GEMELLI: gemelli mz sono identici condividono lo stesso genotipo e lo stesso ambiente mentre i gemelli dz non condividono totalmente lo stesso genotipo ma condividono lo stesso ambiente.
Una concordanza maggiore tra gemelli mz rispetto a gemelli dz indica che la componente genetica è più importante nella determinazione del carattere, mentre una concordanza tra gemelli dz indica che la componente ambientale è più importante.
Rischio empirico
Si utilizza per calcolare il rischio che una malattia si ripeta in una famiglia e si basa sull’INCIDENZA e sulla PREVALENZA in una popolazione specifica.
INCIDENZA: tasso con cui un certo evento si verifica
PREVALENZA: proporzione o il numero di individui che hanno un disturbo particolare
Il rischio empirico AUMENTA con la GRAVITA’ DEL DISTURBO e col NUMERO DI MEMBRI AFFETTI nella famiglia nonché da quanto STRETTAMENTE una persona è IMPARENTATA agli individui colpiti (es. difetto del tubo neurale: rischio alto ma non tanto quanto sarebbe se la malattia fosse monogenetica)
Studi associazione caso-controllo
Utilizzati per identificare i geni implicati nei caratteri multifattoriali. Si vanno a studiare i POLIMORFISMI per capire quali di questi è una forma alternativa che porta alla codifica di una proteina funzionale o una mutazione che può essere concausa di una malattia multifattoriale.
Si distinguono due popolazioni: caso (malati) e controllo (normali), si scelgono singoli individui non imparentati e si vanno a confrontare le FREQUENZE ALLELICHE dei polimorfismi. Se una particolare frequenza è maggiore nei casi rispetto ai controlli si dice che è associata al fenotipo. Statistica per capire se la differenza tra casi e controlli è dovuta alla malattia o no
(es. APOE, tre forme codificate da tre alleli, varianti alleliche che determinano la formazione di R o C e tre genotipi)
