Inattivazione del cromosoma X Flashcards
Che cos’è l’inattivazione del cromosoma X?
LYONIZZAZIONE o COMPENSAZIONE DEL DOSAGGIO del cromosoma X. Indicano il SILENZIAMENTO CASUALE di uno dei cromosomi X della femmina per garantire un numero simile di geni espressi dal maschio e dalla femmina
Descrizione generale della lyonizzazione
Avviene durante lo sviluppo embrionale quando lo zigote è composto da poche cellule. Il cromosoma X viene condensato e compattato in una struttura chiamata CORPO DI BARR. Questo implica il silenziamento di molti geni
Meccanismo epigenetico
L’inattivazione dell’X è controllata dal gene XIST che codifica per un RNA NON CODIFICANTE che va a RIVESTIRE il cromosoma X da inattivare e determina la METILAZIONE delle ISOLE CpG. Aggiunta di gruppi metilici alla posizione 5 della citosina per formare 5metilcitosina. Questa citosina metilata si trova al lato 5’ di una guanina a formare i CpG . La metilazione della citosina richiama le proteine MECP2 che si legano alle citosine metilate e reclutano le DEACETILASI che compattano il cromosoma formando il CORPO DI BARR.
L’inattivazione dell’X viene EREDITATA quando le cellule si dividono quindi un cromosoma X inattivato in una cellula rimarrà inattivato in tutte le cellule che derivano da questa
Mosaico e diffusibilità proteina
La femmina è un MOSAICO perché possiede un 50% di cellule dove è inattivato l’X paterno e un 50% dove è inattivo l’X materno.
Una donna ETEROZIGOTE per una malattia X-LINKED RECESSIVA può manifestare la condizione se viene inattivato l’allele wild type nei tessuti colpiti e viene invece espresso quello mutato (ETEROZIGOSI MANIFESTA).
Questo dipende da quanto le cellule siano propense alla CONDIVISIONE cioè dal GRADO DI DIFFUSIBILITA’ della proteina:
se la proteina wild type può essere condivisa con le altre cellule, la malattia non si manifesta
se la proteina wild type non è condivisibile, la malattia si manifesta ma con una severità minore
(es. sindrome di Hunter: enzima mucopolisaccaride II diffusibile tra le cellule. I portatori non hanno sintomi ma i maschi presentano ritardo mentale, nanismo, danni cardiaci e ingrossamento della milza e del fegato
malattia di Fabry: carenza dell’enzima alfa galattochinasi A che non è diffusibile per cui i portatori mostrano lievi sintomi ma ai maschi provoca lesioni della pelle e insufficienza renale
Schemi di inattivazione dell’X anomali
L’inattivazione dell’X è casuale nelle cellule delle femmine che presentano proporzioni uguale di cellule che hanno inattivato l’X materno o l’X paterno (50:50) e circa il 90% delle femmine rientra in una distribuzione che va da 25:75 a 75:25 (media del 50% ma con una variazione in cui un eccesso di cellule esprime l’X materno e un altro eccesso esprime l’X paterno).
Esistono eccezioni alla distribuzione quando è presente un X STRUTTURALMENTE ANOMALO: nella maggior parte dei casi ad essere INATTIVATO è l’X ANOMALO.
TRASLOCAZIONI X;AUTOSOMA: si osserva un’INATTIVAZIONE NON CASUALE.
Se la TRASLOCAZIONE è BILANCIATA viene inattivato l’X normale e rimane attiva la traslocazione perché si conserva l’espressione totale del cromosoma.
Se la TRASLOCAZIONE è SBILANCIATA: viene inattivato il cromosoma con la traslocazione e l’X normale rimane attivo.
Questi schemi di inattivazione anomali hanno lo scopo di minimizzare le conseguenze cliniche di un difetto cromosomico.
DELEZIONE IN X: viene perso il centro di inattivazione che contiene il gene XIST quindi non può avvenire l’inattivazione dell’X e i geni sull’X vengono espressi BIALLELICAMENTE, ciò non permette uno sviluppo normale quindi non è vitale
