Facomatosi Flashcards
Facomatosi
Malattie NEUROCUTANEE che comprendono un gruppo di disordini multisistemici caratterizzati dal coinvolgimento di organi e tessuti di origine ECTODERMICA (sistema nervoso, cute e occhio). Comprendono NEUROFIBROMATOSI, SCLEROSI TUBEROSA, MALATTIA DI VON HIPPEL-LINDAU
Geni e mutazioni
I geni implicati appartengono alla famiglia di ONCOSOPPRESSORI che fermano la trasformazione tumorale.
Le mutazioni in questi geni possono essere ereditate dai genitori o insorgere de novo in un allele, mentre nell’altro allele si forma una mutazione somatica che determina la perdita di funzionalità del gene (perdita di eterozigosità). Questo determina lo sviluppo di tumori e amartomi associati a questi disordini: neurofibromi nella NF1, schwannomi e meningiomi nella NF2, astrocitomi nella TSC, emangioblastomi nella VHL (forme tumorali della cellula corrispondente)
Neurofibromatosi
Comprende 3 disordini genetici che presentano caratteristiche comuni ma diverse dal punto di vista clinico
Neurofibromatosi di tipo I
Frequenza di 1/2500 alla nascita e prevalenza di 1/4000-5000 nella popolazione. DOMINANTE CON PENETRANZA COMPLETA E ESPRESSIVITA’ VARIABILE. Metà dei casi dovuti a mutazioni DE NOVO.
Diverse manifestazioni cliniche.
MACCHIE CAFFELLATTE: lesioni pigmentate della cute presenti alla nascita o nel primo anno di vita. Presenti sul tronco e sugli arti che aumentano di numero e dimensione. Non causano alcuna patologia
LENTIGGINOSI: lesioni pigmentate (ascelle, inguine, base del collo). 90% dei pazienti
NODULI DI LISCH: piccoli amartomi dell’iride che appaiono come noduli rotondeggianti marroni. 90% dei pazienti
NEUROFIBROMI: tumori benigni che originano dai nervi periferici. I più comuni sono quelli cutanei e quelli nodulari. I neurofibromi CUTANEI insorgono dalle estremità dei piccoli nervi cutanei. I neurofibromi NODULARI sono più rari e insorgono dai tronchi nervosi di maggiore dimensione e dalle radici dei nervi spinali e sono causa di deficit sensitivi e motori (passaggio dell’impulso bloccato)
Complicanze: NEUROFIBROMA PLESSIFORME cioè un tumore associato a ipertrofia tissutale che si sviluppa lungo i nervi periferici. Provoca deformazioni del volto e compromette la funzionalità degli organi del volto. Altre complicanze: tumori SNC, displasie scheletriche e disturbo dell’apprendimento
Gene responsabile della NF1
Gene NF1 (c.17). La maggior parte delle mutazioni sono NON SENSO.
Il gene NF1 codifica per la NEUROFIBROMINA che funziona come REGOLATORE NEGATIVO DI RAS accelerando la conversione della forma attiva legata a GTP nella forma inattiva legata a GDP.
RAS va ad attivare proteine coinvolte nel rimodellamento del citoscheletro, nell’inibizione dell’apoptosi e nella proliferazione cellulare. Quando non viene modulato negativamente questo pathway si ha la trasformazione tumorale della cellula (pathway iperattivo)
Neurofibromatosi di tipo 2
Prevalenza 1/40000 alla nascita. Caratterizzata da TUMORI BENIGNI del SNC che originano dalle cellule di Schwann (nervi cranici e periferici). Determinano paresi localizzate e difficoltà motorie dovute alla formazione di schwannomi nel cervello.
DOMINANTE A PENETRANZA COMPLETA (dopo 60 anni). Metà dei casi dovuti a mutazione DE NOVO
Gene responsabile della NF2
Gene NF2 (c. 22) che codifica per la MERLINA o SCHWANNOMINA coinvolta nella stabilità della membrana cellulare e nella segnalazione dei fattori di crescita proliferativi.
La merlina ha due conformazioni: APERTA (inattiva) e CHIUSA (attiva).
PROLIFERAZIONE: merlina IPERFOSFORILATA e nella forma APERTA favorisce la crescita cellulare (interazione dei fattori di crescita con i recettori).
ARRESTO PROLIFERAZIONE: merlina IPOFOSFORILATA e nella forma CHIUSA favorisce l’INIBIZIONE DA CONTATTO della proliferazione arrestando la crescita
Schwannomatosi
Gene NF3, dovuta allo sviluppo di SCHWANNOMI (tumori della guaina nervosa). Età adulta. Si localizza nel midollo spinale, nei nervi periferici e cranio
Malattia di Von Hippel-Lindau
Sindrome tumorale ereditaria caratterizzata dallo sviluppo di TUMORI VASCOLARI, di CARCINOMI RENALI e FEOCROMOCITOMI.
DOMINANTE A PENETRANZA COMPLETA (60 anni) con ESPRESSIVITA’ VARIABILE.
Manifestazioni cliniche VHL
Emangioblastomi nella retina e nel SNC. Emangioblastomi SNC: prima manifestazione della sindrome nel 40% dei casi, localizzati nel cervelletto, nel midollo allungato e spinale.
Carcinoma renale: 40% degli affetti, causa di morte.
Feocromocitomi: benigni, surrenalici
Gene responsabile della VHL
Mutazione con perdita di funzione del gene VHL (c. 3). VHL si lega a fattore HIF UBIQUITINANDOLO e portandolo al proteosoma che lo degrada.
HIF (fattore indotto da ipossia): fattore di trascrizione dimerico costituito da subunità alfa e subunità beta.
Subunità ALFA: trascritta continuamente ma portata a degradazione dal complesso di cui fa parte VHL.
Subunità BETA: attiva in forma costitutiva, sempre espressa.
VHL è sensibile ai livelli di OSSIGENO.
NORMOSSIA: VHL lega HIFalfa e lo ubiquitina portandolo a degradazione.
IPOSSIA: VHL disattivato quindi HIFalfa forma il dimero con HIFbeta che media la trascrizione di fattori di crescita e angiogenetici (VEGF) favorendo la riossigenazione del tessuto.
Quando VHL è mutato HIF è sempre attivo quindi anche i meccanismi di risposta all’ipossia che inducono la proliferazione cellulare e la formazione di cellule tumorali
Tipi di VHL
VHL DI TIPO I: benigna dovuta a mutazioni troncanti e delezioni
VHL DI TIPO II: aggressiva, carcinomi renali e feocromocitomi dovuta a mutazioni missenso
