Ereditarietà

Question 1

Ereditarietà mendeliana

Answer 1

Carattere controllato da un gene.
Leggi di Mendel: dominanza e recessività dei caratteri, segregazione indipendente dei caratteri (es. sistema AB0).

Question 2

Dominanza e recessività

Answer 2

Un gene normale codifica per una proteina funzionale. Una mutazione può danneggiare la funzione di una proteina:
MUTAZIONE CON PERDITA DI FUNZIONE: se la proteina non viene prodotta o non è funzionale
MUTAZIONE CON GUADAGNO DI FUNZIONE: se la proteina acquisisce una nuova funzione
La PERDITA DI FUNZIONE è associata a RECESSIVITA’: una mutazione recessiva si manifesta solo in omozigosi (quantità sufficiente). APLOINSUFFICIENZA: se la quantità di proteina codificata dall’allele wild type non è sufficiente (severità minore).
Il GUADAGNO DI FUNZIONE è associato a DOMINANZA: la mutazione anche in un allele comporta l’acquisizione di una nuova funzione che sbilancia il metabolismo.
ETEROZIGOSI: assenza o presenza della malattia dipende dalla mutazione

Question 3

Ereditarietà autosomica dominante

Answer 3

Colpisce sia maschi che femmine
Può essere trasmessa sia da maschi che da femmine
Trasmissione verticale: si interrompe dopo una generazione in cui nessuno è affetto
es. brachidattilia di tipo A: malformazione congenita caratterizzata dall’accorciamento delle falangi medie e dalla fusione occasionale con le falangi terminali

Question 4

Ereditarietà autosomica recessiva

Answer 4

Colpisce sia maschi sia femmine
Entrambi possono trasmettere il carattere
I genitori di individui affetti sono eterozigoti (portatori) o sono omozigoti (affetti)
Trasmissione orizzontale: salta le generazioni
Consanguineità: aumenta il rischio che alleli recessivi dannosi vadano in omozigosi
Eterozigosi composta: mutazioni con perdita di funzione diverse nei due alleli
es. fibrosi cistica: difetto dei canali del cloro mut. delta f508

Question 5

Irregolarità nella trasmissione

Answer 5

Eredità mendeliana pura non esiste. Ci sono irregolarità nella trasmissione cioè non c’è correlazione diretta genotipo-fenotipo (fenotipi diversi). Dovuto a PLEIOTROPIA cioè gene controlla l’espressione di DIVERSI TRATTI FENOTIPICI e all’influenza di altri fattori (ambiente e altri geni)

Question 6

DIFETTO DI PENETRANZA

Answer 6

In presenza della stessa mutazione dominante alcuni individui anche se portatori della mutazione non manifestano la malattia (anche tra fratelli). C’è un apparente salto generazionale in quanto questi individui possono trasmettere la mutazione e la malattia ricomparirà (stesso grado di severità). E’ dovuto all’interazione tra le proteine e tra queste e l’ambiente (espressione del gene influenzata da molti fattori).
es. ectrodattilia: mancanza delle falangi delle mani e dei piedi, assenza di un dito

Question 7

ESPRESSIVITA’ VARIABILE

Answer 7

In presenza della stessa mutazione dominante la malattia si manifesta con DIVERSI GRADI DI SEVERITA’.
Dovuto all’influenza di diversi geni e all’ambiente.
es. neurofibromatosi di tipo 1: mutazione sul gene NF1. Individui diversi anche nella stessa famiglia possono manifestare quadri clinici diversi (macchie caffellatte, neurofibromi del derma, forme deturpanti e tumori)

Question 8

SPORADICITA’

Answer 8

Dominante. Indica la comparsa casuale di una malattia all’interno di una famiglia. La malattia è dovuta ad una mutazione DE NOVO che si verifica durante la gametogenesi maschile o femminile. Queste mutazioni possono compromettere la fitness dell’individuo (fitness riproduttiva 0) facendo sì che l’individuo non possa riprodursi (non raggiunge l’età riproduttiva o rende infertile) ma in alcuni casi la fitness risulta ridotta permettendo la trasmissione della mutazione.
es. sindrome di Apert: dovuta a mutazione nel gene FGFR2 durante la spermatogenesi, correlata ad età paterna avanzata. Caratterizzata da sindattilia, ritardo mentale e craniostenosi

Question 9

SEMIDOMINANZA

Answer 9

OMOZIGOSI DOMINANTE è molto più GRAVE rispetto all’eterozigosi.
es. acondroplasia: mutazione in FGFR3 che in omozigosi determina letalità prenatale

Question 10

COMPLEMENTAZIONE GENICA

Answer 10

Recessiva.
Si verifica quando due individui con mutazioni in geni diversi ma che danno la stessa condizione generano un individuo ETEROZIGOTE PER LE MUTAZIONI che mostra il FENOTIPO NORMALE. Le mutazioni si complementano ripristinando la funzione normale.
es. sordomutismo: mutazioni in 60 geni diversi

Question 11

Ereditarietà X-linked

Answer 11

Si riferisce alla trasmissione di geni situati sul cromosoma X. Dal momento che le femmine hanno due cromosomi X e i maschi uno solo, ci sono diversi modelli di espressione dei geni. Alcune malattie sono causate da mutazioni nei geni presenti sul cromosoma X

Question 12

Ereditarietà X-linked recessiva

Answer 12

Ci sono diverse modalità di trasmissione a seconda che l’X mutato sia trasmesso dalla madre o dal padre.
MADRE PORTATRICE: presenta due X di cui uno mutato per cui non è affetta.
Maschio affetto se riceve l’X mutato dalla madre.
Maschio sano se riceve l’X wild type dalla madre.
Femmina portatrice se riceve l’X mutato dalla madre.
Femmina sana se riceve l’X wild type dalla madre.
PADRE AFFETTO: un solo X e mutato.
Maschi sani perché ricevono Y dal padre.
Femmine portatrici perché ricevono X mutato dal padre.
es. ittiosi: presente solo nel maschio in cui c’è una carenza dell’enzima che blocca la rimozione del colesterolo dalle cellule della pelle per cui lo strato superiore della pelle è marrone e squamoso (non può staccarsi)
es. emofilia: malattia dell’emorragia, determina la mancanza nel sangue di un fattore di coagulazione

Question 13

Ereditarietà X-linked dominante

Answer 13

Essendo la mutazione dominante anche un solo X mutato nella femmina determina la malattia.
MADRE AFFETTA: anche con un X mutato la femmina è affetta.
Maschio affetto se riceve l’X mutato dalla madre.
Maschio sano se riceve l’X wild type dalla madre.
Femmina affetta se riceve l’X mutato dalla madre.
Femmina sana se riceve l’ wild type dalla madre.
PADRE AFFETTO: un solo X e mutato.
Femmine affette perché ricevono X mutato dal padre.
Maschi sani perché ricevono Y dal padre.
es. ipertricosi: diffusioni di peli su tutto il corpo compreso il viso

Question 14

Ereditarietà Y-linked

Answer 14

Y mutato quindi il padre è affetto.
Tutti i maschi saranno affetti perché ereditano l’Y dal padre mentre le femmine sono sane perché ereditano l’X.
Non si verifica mai perché sul cromosoma Y sono presenti i geni che codificano per i caratteri sessuali secondari e la fertilità che viene compromessa da una mutazione sull’Y

Question 15

Ereditarietà digenica

Answer 15

Il fenotipo dipende da mutazioni in DUE GENI DIVERSI. Può essere con:
EFFETTO SINERGICO: occorrono mutazioni in DUE GENI CONTEMPORANEAMENTE perché si manifesti la malattia. Es. retinite pigmentosa: alterazione dei fotorecettori, perdita della vista. Perché compaia c’è bisogno che segreghino contemporaneamente mutazioni nei geni RDS e ROM1
EFFETTO ADDITIVO: la malattia si manifesta anche in presenza di UN SOLO GENE MUTATO. La mutazione nel SECONDO GENE amplifica la GRAVITA’ della malattia. Es. glaucoma: dovuto a mutazioni nel gene MYOC (33% delle forme familiari di glaucoma giovanile). Se contemporaneamente segrega una mutazione nel gene CYP1B1 il glaucoma diventa congenito. Causa cecità

Question 16

Influenza isoallelica sui fenotipi dominanti e recessivi

Answer 16

In presenza di una mutazione dominante su un allele, il fenotipo può variare in base a cosa è presente sull’altro allele cioè una determinata variante allelica può RIDURRE la SEVERITA’ della malattia.
Es. retinite pigmentosa: dovuta a mutazione nel gene PRPF31. Mutazioni eterozigoti in questo gene causano la malattia solo quando l’ALLELE SELVATICO IN TRANS è IPOFUNZIONANTE (aggravamento), mentre non la causano se l’ALLELE SELVATICO IN TRANS è IPERFUNZIONANTE (modulazione favorevole).
Questo può riguardare anche MUTAZIONI RECESSIVE.
Es. fibrosi cistica: causata nella maggior parte dei casi da mutazione delta F508 che determina la delezione della Phe 508 (perdita di funzionalità). Ci sono forme dette FRUSTE che sono forme attenuate in cui si ha un’ETEROZIGOSI COMPOSTA. In queste forme si ha una mutazione delta f508 in un allele e una mutazione 5T nell’introne 8 che porta alla trascrizione di un mRNA senza un esone per cui l’allele è ipofunzionante e il fenotipo è meno grave

Question 17

Ereditarietà paradossa

Answer 17

Dovuta alla forma di OMODIMERO FUNZIONALE ossia individui OMOZIGOTI per la MUTAZIONE presentano un fenotipo normale.
Es. glaucoma: dovuta a mutazioni ETEROZIGOTI nel gene TIGR. Gli individui eterozigoti per la mutazione K223E presentano la malattia mentre gli individui OMOZIGOTI per la mutazione K223E NON presentano la MALATTIA perché le forme mutate in omozigosi riescono a svolgere la loro normale funzione

Question 18

Distorsione della segregazione

Answer 18

MEIOTIC DRIVE: alcuni alleli hanno MAGGIORE PROBABILITA’ di essere trasmessi rispetto ad altri durante la meiosi. Per cui alcuni geni hanno una guida meiotica che aumenta la loro frequenza nella progenie a spese di altri alleli.
Es. ectrodattilia: dominante, 50% di casi se un genitore è affetto, invece la % è maggiore come se fosse favorito l’allele mutato
Es. atrofia muscolare spinale: recessiva, 25% casi quando i genitori sono eterozigoti, invece la % è minore come se fosse favorito l’allele wild type
La distorsione della segregazione può essere dovuta a un DIFETTO DI CAMPIONAMENTO della popolazione (solo famiglie con un membro affetto e non famiglie in cui il figlio non è affetto ma i genitori sono eterozigoti)