Imprinting genomico Flashcards
Descrizione generale imprinting
Per certi geni l’ORIGINE PARENTALE è importante perché alcuni verranno espressi solo se vengono ereditati dalla madre mentre altri solo se vengono ereditati dal padre. Quindi devono portare un’IMPRONTA che ne indichi l’origine.
Incidenti di fecondazione: TERATOMA OVARICO e MOLA IDATIFORME. Gli zigoti devono ricevere sia corredo cromosomico materno sia paterno per un normale sviluppo e essendo le sequenze geniche uguali ci deve essere un meccanismo di silenziamento per alcuni geni (imprinted)
Meccanismo epigenetico dell’imprinting
METILAZIONE DELLE ISOLE CpG, MECP2, DEACETILASI, METILTRASFERASI: silenziamento gene.
IMPRINTING PATERNO: gene paterno silenziato.
IMPRINTING MATERNO: gene materno silenziato.
Durante la gametogenesi l’imprinting deve essere RESETTATO in base al sesso del nascituro (spermatogenesi: imprinting paterno, ovogenesi: imprinting materno).
Alcuni geni dopo la formazione dello zigote vengono demetilati, altri rimangono silenziati tutta la vita
Teoria del conflitto dell’imprinting
GENE EGOISTA: geni in conflitto utilizzano l’organismo per riprodursi e perpetuarsi alle generazioni successive.
La teoria suggerisce che i genitori abbiano un conflitto di interessi: GENI PADRE: molti figli, GENI MADRE: si prende cura di se stessa e non investe troppe risorse in ogni figlio.
Quindi i geni PATERNI promuovono la CRESCITA DEL FETO (mola idatiforme) e i geni MATERNI LIMITANO le RISORSE che ogni feto può prenderle (teratoma ovarico).
Scopo dei genitori: aumentare la fitness e propagare in modo ottimale il proprio patrimonio genetico
Centri dell’imprinting
Sui cromosomi sono presenti DUE CENTRI DELL’IMPRINTING: AS-SRO e PWS-SRO nello stesso locus e antagonisti.
CROMOSOMA MATERNO: AS-SRO ATTIVO va a inattivare in cis PWS-SRO (metilazione). Gene UBE3A ATTIVO (trascritto biallelicamente in tutti i tessuti tranne il cervello).
CROMOSOMA PATERNO: PWS-SRO ATTIVO va a inattivare in cis AS-SRO e UBE3A (RNA antisenso) e induce la trascrizione di geni inattivi sul cromosoma materno
Sindrome di Prader-Willi
Bambino di piccole dimensioni, cresce poco, ossessione per il mangiare, obesità e metabolismo lento.
Geni PATERNI NON IMPRINTATI sono SPENTI:
DELEZIONE REGIONE 15 q11-q13: 70% perdita geni perché sono deleti sul cromosoma paterno e spenti su quello materno.
DISOMIA UNIPARENTALE MATERNA: 20-25% entrambi i cromosomi 15 sono di origine MATERNA, SALVATAGGIO DELLA TRISOMIA.
DIFETTO DELL’IMPRINTING: 3-5% DELEZIONE PWS-SRO, disattivazione di tutti i geni
Sindrome di Angelman
Ritardo mentale, autismo, mascella larga, scarsa coordinazione muscolare, convulsioni.
Cause:
DELEZIONE REGIONE 15 q11-q13 MATERNA: 70%, perdita UBE3A.
DISOMIA UNIPARENTALE PATERNA: 1%.
MUTAZIONE PUNTIFORME UBE3A: 10%
DELEZIONE AS-SRO: 1-3%
Sindrome di Rett
Patologia neurologica dello sviluppo che colpisce le FEMMINE. Deficit cognitivo (SNC).
Dopo 6-18 mesi, perdita della motricità, capacità manuali e interesse nell’interazione sociale. Incidenza ragazze 12 anni 1/9000, popolazione generale 1/30000.
X-LINKED DOMINANTE dovuta a mutazione nel gene MECP2 sul cromosoma X: MECP2 lega citosina metilata, MECP2 e MBD1 reclutano ISTON DEACETILASI E ISTON METILTRASFERASI, silenziamento genico (DNA metiltrasferasi continuano metilazione del dna)
Meccanismo MALFUNZIONATE per MANCANZA di MECP2 (anche solo una copia). LETALE NEI MASCHI (un solo X con MECP2 mutato).
Geni soppressori e promotori della crescita
CROMOSOMA MATERNO: CDKN1C e H19 SOPPRESSORI DELLA CRESCITA. H19 codifica un RNA non codificante che inibisce IGF2 PROMOTORE DELLA CRESCITA. Attivi geni soppressori.
CROMOSOMA PATERNO: KCNQ1 codifica un RNA antisenso che inibisce CDKN1C. Metilazione sul PROMOTORE di H19 lo va a inattivare di conseguenza IGF2 è attivo. Attivo gene promotore.
L’attivazione e la disattivazione dei geni avviene mediante METILAZIONE.
CROMOSOMA MATERNO: KCNQ1 METILATO, PROMOTORE H19 NON METILATO.
CROMOSOMA PATERNO: KCNQ1 NON METILATO, PROMOTORE H19 METILATO.
Sindrome di Beckwith-Wiedemann
Iperaccrescimento nella seconda metà della gravidanza e nei primi anni di vita, macroglossia, ipoglicemia (30-35% neonati), predisposizione a tumori maligni embrionali.
Dovuta a alterazioni dei geni sottoposti a IMPRINTING sul cromosoma 11.
Malattia SPORADICA 85%, resto a TRASMISSIONE FAMILIARE.
Cause:
LOSS OF METILATION: KCNQ1 CROMOSOMA MATERNO, geni soppressori spenti in entrambi i cromosomi 50%
GAIN OF METILATION: PROMOTORE H19 CROMOSOMA MATERNO, H19 spento in entrambi i cromosomi 5-7%
DISOMIA UNIPARENTALE PATERNA: CROMOSOMI PATERNI, soppressori spenti, promotori attivi, sindrome più grave 20%
Sindrome di Silver-Russel
Ritardo della crescita a esordio prenatale e asimmetria degli arti.
Incidenza 1-30/10000.
Cause:
LOSS OF METILATION: H19 CROMOSOMA PATERNO, IGF2 spento in entrambi i cromosomi
DISOMIA UNIPARENTALE MATERNA: soppressori attivi, promotori spenti
