M6 Klinisk tox 2 :) Flashcards
Pesticider inkluderer 1) Insektcider, 2) Herbicider og fungicider, 3) Rodenticider (antikoagulante/non-antikoagulante), 4) avidider.
Pesticider er plantebeskyttelsesmidler der bekæmper organismer der kan være skadelige for planten ex.
Insekter (insekticid),
mider (acaricid),
orme (nematicid el. vermicid),
gnavere (rodenticid),
svampe (fungicid)
ukrudt i plantekulturer (herbicid).
Af medicinsk interesse er pesticidernes giftige egenskaber over for det de skal bekæmpe, holdt op imod de skadelige
virkninger på det der skal beskyttes; nogle af stofferne anvendes desuden mod menneskets og husdyrenes parasitter og sygdom overfører.
Insektcider
Organofosfater og carbamater
OP har tidligere været anvendes en del i landbrug og industri, samt som lægemidler, herunder antiparasitære midler
I dag kun et organofosfat godkendt som antiparasitært middel til dyr i Danmark, men de anvendes stadig i lande uden for EU. OP er AchE-i. Flere er toxiske og giver akut toksicitet og kronisk toksicitet. Struktur: Pentavalent fosfor atom, indeholder P=O eller P=S.
I dag anvendes >200 forskellige OP som insekticider i landbrug, haver mm.
Ifølge miljøstyrelsens hjemmeside er der ingen godkendte organofosfat pesticider eller biocider i Danmark (nb! phoxim anvendes til dyr
Hyppigt anvende OP: Malathion, Parathion, Chlorpyrifos, Diazinon, Dichlorvos, Fenthion
Nogle har direkte AchE-i effekt, andre har minmal AchE-i effekt og kræver en desulfering før aktiv AchE-i effekt.
Nogle har begrænset toksicitet for pattedyr. Kemiske strukturer for udvalgte OP nervegasser.
Carbamater
Carbamater er estre af carbaminsyre, ikke lige så toxiske som OP, men hæmmer stadig AchE.
Blev anvendt til at behandle glaukom / forhøjet tryk i øjet
Ca. 50 år senere: Neostigmin blev syntetiseret. Blev anvendt til behandling af myasthenia gravis / muskeltætnig hvor antistoffer er rette tmod nikotine receptorer i muskulatur, behadnler med neostigmign for at sænke nedbrydning og øge aktivett af ach. 1960-70’erne: De fleste carbamater blev syntetiseret. I dag: >1000, men kun ca. 40 anvendes som pesticider. Oftest ikke så toksiske som OP.
Carbayl var det første carbamat der blev anvendt som insekticid. Aldicarb er den mest toksiske carbamat.
ADME og toxikokinetik af OrganoPhosphater og Carbamater:
Absorption: PO: f.eks. Kontaminering af foder eller uheld
Dermal: f.eks. dyret slikker sig på applikationsstedet.
Inhalation: f.eks. marksprøjtning
Distibution: Meget lipofilt så det Fordeler sig i hele organismen. Mest. koncentration i hjerne og fedtvæv (lipofilt)
Metabolisme: Primært i leveren, og
OP: enten bioaktivering (aktiveres) eller detoksifikation (afgiftes), eller begge
CM: Oftest detoksifikation
Ekskretion: Pga omfattende metabolisme udskilles kun få metabolitter i urinen. Rester kan findes i fæces, spyt og mælk
OP og CM virkningsmekanismer:
Kolinerg effekt, bindes til acetylcholin-esterase og hæmmer nedbrydning af Ach så koncentrationen i den synaptiske kløft øges og der opstår en overstimulation af kolinerge receptorer.
Non-kolinerge effekter: Formoder at binde sig til flere receptorer, herunder NMDA og GABA receptorer. Formodes at forårsage kramper og dødelighed.
Effekt af OP og Carbamater
Overstimulering af kolinerge receptorer kan forårsage: Muskarine receptoerr aktiveres og nikotinerge receptorer aktiveres.
Klassiske muskarin effekter:
Spytsekretion, Tåreproduktion (eng.Lacrimation), Urinering, Diarre, Dyspnø sfa øget bronchiesekretion, Emesis =SLUDDE eller Diarre, Urinering, Miosis, Bronchospasmer, Tåreproduktion (eng.Lacrimation), Emesis, Spytsekretion =DUMBLES
Nikotine effekter: Tremor, Svaghed, Paralyse. Generel CNS påvirkning: Koma/depression eller Hyperaktivitet/kramper
Diagnostivering af toxicitet: Alle forgiftede dyr viser ikke kliniske tegn
Prognose:
CM: Dyr kommer sig oftest efter 3-6 timer
OP: Kliniske tegn kan vedvare flere dage
Diagnose: Kliniske tegn, Blodprøve: Aktivitet af AchE (NB! artsvariationer),
Obduktion: Hjernevæv: Aktivitet af AchE (NB! lokale forskelle i hjernen), GI indhold hvis P.O. forgiftning
Artsvariationer i forgiftning:
Der er store artsvariationer i mængden af acetylcholinesterase aktivitet i hjernens cortex. Kyllinger har ekstremt høj aktivitet ift andre arter (10x), og er mere end 70% AchE inhiberert er der nok tale om en forgiftning!!!
Behandling ved akut forgiftning
Dekontamination:
Emetika/ventrikelskylning
Aktiveret kul PO
Afvaskning hvis dermal eksponering. Evt klipning af pels
Antidot:
2-PAM (pyridine-2-aldoxime methochlorid (eng. pralidoxime)) og øger renal ekskretion, den binder til OP, men har ingen effekt på CM (kan forværre CM forgiftningen).
Symptomatisk behandling:
Atropin: Injektion hver time indtil spyt-hypersekretion aftager
Væsketerapi efter behov
Krampestillende midler (f.eks. Barbiturater og diazepam) kan forværre den kliniske tilstand ved OP og CM forgiftning
Lægemidler der ligner Carbamater: Kolinesterasehæmmere som Fysostigmin, Neostigmin, Edrofonium.
Effekt: Bindes til kolinesterase og begrænser nedbrydningen af Ach der frigives fra neuroner.
Øje: miosis og intraokulært tryk sænkes
Muskulatur: Kan give muskelsammentrækninger ved høje doser
Klinisk anvendelse:
Glaukom
Antidot til neuromuskulære blokerende midler
Rumen atoni (kontraindiceret ved obstruktion)
Myastenia gravis (hund dog omdiskuteret effekt)
Antidot: Atropin
Organochloriner
Organochloriner er klorerede kulbrinter og chlorholdige carbonforbindelser.
Mindst to forskellige virkningsmekanismer:
1. Forsinker Na-transport ind i cellen og inhiberer K-transport ud af cellen = intracellulært K øges så cellerne bliver delvist depolariseret
2. Antagonist som binder til chlorid kanalen som indgår i postsynaptiske GABAA receptorer = inhiberer bindingen af GABA = overstimulation af CNS
Vigtige veterinære anæstetika som påvirker GABAA-receptoren:
Benzodiazepiner: Separat bindingssted på GABAA-receptorer
Barbiturater: Separat bindingssted på GABAA-receptorer
Propofol: Forlænger GABAs virkning på GABAA- receptorer ved lav konc. og aktivererreceptoren direkte ved højere konc.
Alfaxalon: Binder til den transmembrane del af GABAA-receptoren
Fælles for alle (benzodiazepin, barbiturat, propofol, alfaxalon):
Forstærker GABAs effekt
Åbning af Cl-kanalen hyperpolarisering af den postsynaptiske membranen
Organochloriner: ADME
Absorption: Hurtigt både topikalt og PO (meget lipofilt)
Distibution: Primært til CNS, fedtvæv, lever og nyrer
Metabolisme: Forskel mellem stofgrupper. Kan dechlorineres af mixed funktionelle oxidaser i leveren (MFO).
Ofte er metabolitter mere toksiske end det primære stof.
Ekskretion: Primært via galde (enterohepatisk cirkulation kan forekomme), T½ kan være dage/år
Organochloriner: Toksicitet
Katte er mest følsomme (LD50=3-6 mg/kg)
Mennesker: Kliniske tegn på forgiftning ses fra 10 mg/kg
Kliniske tegn:
Akut: Neurologiske tegn herunder kramper, ændret gang, evt. coma og død
Kronisk:
Påvirker reproduktion hos pattedyr, f.eks. Nedsat fertilitet og tynde ægskaller hos vilde fugle.
Ophobes i fødekæden (bioakkumulering
Organochloriner:
Behandling ved forgiftning = Ingen specifik antidot
Symptomatisk behandling:
1) Ved topikal eksponering: Vask evt. klippe hår af
Ved PO eksponering: Dekontaminering med Aktivt kul PO (mest effektivt <4 timer)
Støtteterapi: Krampestillende f.eks. diazepam eller barbiturater. Vægttab og/eller laktation = elimination øges
Pyrethriner og Pyrethroider
Pyrethriner og pyrethroider er naturlige organiske estre af bl.a. blomsten Chrysanthemum cinerariaefolium. Blev tidligere anvendt som insekticid, men er ikke så stabiltNeonicotinoider. Pyrethroider er syntetiske analoger og mere stabile end pyrethriner. Anvendes ofte som insekticider. Indgår i flere ektoparasitære midler f.eks. permethrin.
Virkningsmekanisme af pyrethroider
Prolongeret åbning af axonale Na-kanaler → overstimulering af CNS, kramper og død.
Forgiftning med Pyrethriner og Pyrethroider
Kliniske tegn ved overdosis: Øget spytsekretion, Vomitus, Dyspnø, Hyperæstesi, Tremor, Kramper, Hypertermi, mm. evt. død
Behandling: Ingen specifik antidot
Symptomatisk- og støttende behandling, herunder:
Dekontaminering: Vask, emetika, ventrikelskylning og aktivt kul
Krampestillende f.eks diazepam eller barbiturater
Atropin (reducerer spytsekretion)
Prognose: Oftest god
Dog er fisk og katte er meget følsomme. Forgiftninger er beskrevet hvor et ektoparasitært middel registreret til
hunde er anvendt til katte ved en fejl.
Neonicotinoider
Neonikotinoider er en gruppe insektcider: Imidacloprid, Acetamiprid, Dinotefuran, Thiamethoxam, Clothiain.
Anvendes som insektid i langbrud men ektoparasitært middel veterinært.
Virkningsmekanisme: Binder til postsynaptiske nikotinreceptorer hos insekter og pattedyr (mindst 3 forskellige subtyper) med størst affinitet for subtyper som forekommer hos insekter.
Receptorer i CNS, autonome ganglier og motoriske endeplader spiller en rolle ved akut toksicitet hos pattedyr
Kliniske tegn: CNS depression, paralyse, ataksi, hypotermi, død.
Behandling: Ingen specifik antidot, behandler symptomatisk og støttende herunder ved dekontaminering, vask, emetika, ventrikelskylning, afføringsmiddel.
Toksikologiske studier har ikke kunne påvise at stofgruppen er mutagen, carcinogen, teratogen eller på anden måde påvirker reproduktionen = sikker
Fipronil
Klasse af insekticider fenylpyrazol-gruppen.
Virkningsmekanisme: Non Kompetitiv blokering af GABA og GluCl hvilket blokerer inhibitorisk Cl influx og giver øget spontan nerveaktivitet, kramper. aktiv metabolit med øget potens: Fipronilsulfon.
Langt større affinitet for insekt GABA receptorer i forhold til pattedyr.
Absorption:
Placeres i nakkeregionen = fordeler sig til lipider i hud og hårsække = kontinuer frigivelse til pelsen = længerevarende effekt. Maks. koncentration 24 timer, efter behandling, herefter faldende konc
Diagnose og behandling – Fipronil forgiftning
Anamnese
Kliniske tegn: CNS påvirkning (kramper mm)
Analyse for restkoncentrationer (blod, hår og væv)
Behandling: Ingen specifik antidot, men Symptomatisk – og støttende behandling:
Dekontaminering: vask, inducere vomitus, ventrikelskylning, aktivt kul og/eller afføringsmiddel
Krampestillende
Ved hypersensibilitets reaktioner: Vask, Symptomatisk behandling: f.eks. antihistaminer og hydrocortison
Macrocykliske laktoner
Veterinære endo- og ektoparasitære midler
Virkningsmekanismer: Parasitiske nematoder: Binding til glutamat-gated chlorid kanaler (unikke for invertebra), øger chlorid transporten =cellerne hyperpolariserer paralyse af parasiten
Ektoparasitter?
Hos pattedyr findes ML-sensitive GABA-medieret Cl-kanaler kun i CNS, hvor ML normal kun forekommer i lav koncentration. P-glycoprotein transport system i pattedyrs BBB transporterer ML (og andre farmaka) ud af CNS
=højt terapeutisk index. P-glycoprotein transport system i pattedyrs BBB
Pattedyr med p-glycoprotein defekter
p-glycoprotein er en membran transporter som kodes af ABCB1-genet. Har betydning for transporten af en række farmaka herunder ML over BBB Multidrug resistance gene (MDR-1) deletion forekommer hos visse hunderacer bl.a. Collie (DNA test) = forgiftninger forekommer med visse farmaka.
Kliniske tegn (flere uger)
Ataksi, CNS depression, kramper, Hypotermi, Bradykardi mm
Behandling:
Symptomatisk herunder kunstig ventilation
Gentagende doser af aktivt kul
aktivt kul bliver kun i tarmkanalen, nogle makrocykliske laktoner har enterohepatisk cirkulation.
IV behandling med lipid emulsion (øger elimination)
Ivermectin forgiftning: ILE til hunde med MDR-1 deletion. Begrænset evidens for ILE, men man bruger den stadig.
Case om border collies.
Hunderacer med ABCB1 mutationen: Aus. shepherd, Border collie, collie, engl. shepherd, german shepherd, longhaird whippet, Mcnab, old english sheepdog, shetland sheepdog, silken windhound, wäller, white swiss shepherd
Amitraz
Amitraz er et insekticid og acaricid, som ofte anvendes til bekæmpelse af flåter, mider og lus på husdyr og kæledyr. Hos pattedyr virker amitraz ved at interagere med det centrale nervesystem.
Virkningsmekanisme:
Amitraz virker som en α2-adrenerg agonist, hvilket hæmmer frigivelsen af norepinephrin i det centrale nervesystem. Det hæmmer også monoaminoxidase (MAO), hvilket fører til ophobning af neurotransmittere som serotonin og dopamin.
Symptomer på forgiftning:
Almindelige symptomer inkluderer døsighed, hypotermi, bradykardi, hypotension, hyperglykæmi og miosis.
Behandling:
Dekontaminering: Inducér opkastning, udfør ventrikelskylning og giv aktivt kul for at fjerne toksin.
Symptomatisk behandling: Administrer IV væsker, brug atipamezol eller yohimbin, varm patienten op og overvåg vitale tegn.
Specifikke interventioner: Overvåg og juster blodsukkerniveau ved hyperglykæmi.
TCDD / Dioxin - herbicid
WHOs herbivider opdeles i risiko klasser (risiko for akut skade) (WHO):
Ib: Meget skadelig
II: Moderat skadelig
III: Lidt skadelig
U: Usandsynligt skadeligt
O: Forældet/anvendes ikke som herbicid
TCDD er et virkelig toxisk herbicid der kodes O, da det ikke længere må bruges.
Er et chlorholdigt herbicid, Anvendes ikke i Danmark.
Toksicitet: Meget gifttigt, brugt ifbm giftmord af Victor Luschenko(?) tidl. præsident.
Kan forårsage cancer og chloracne (svær form for acne med cystedannelse).
Eksempler på LD50 værdier: Dioxin TCDD 0,02 mf/kg til rotte. vurderes ekstremt giftigt.
Glucophosat (roundup) - herbicid
Meget omdiskuteret. WHO klassifikation: IIA (før 2015:U), nye studier viser at det er mere stadeligt!
Hyppigt anvendt herbicid (insektmiddel også).
Lav akut toksicitet da det er forbigående.
LD50= 750mg/kg (glyphosat trimethylsulfonium salt) SALTFORM ER MERE TOXISK.
LD50 >4320 mg/kg (rotter) (glyphosat)
Kliniske tegn er beskrevet hos katte og hunde ved eksponering (kontakt med nysprøjtet planter (marker)):
Irritation af øjne, hud og øvre luftveje, vomitus, rystelser og bagbenslammelse.
Kronisk toksicitet: Lærebogen (VPT): Ingen studier har vist carcinogene, teratogene eller reproduktive effekter
2015: Klassificeret som sandsynligvis carcinogent af WHO
Paraquat og Diquat
WHO klassifikation: II. Paraquat og Diquat anvendes stadig i landbruget.
Paraquat:
Toksicitet varierer mellem dyrearter (kvæg og får er mest følsomme)
Ved akut forgiftning: kramper, ataksi og gastroenteritis, samt respirationsbesvær, lungeødem og aveolær fibrose efter 2-7 dage. Længerevarende eksponering: Kan forårsager lunge fibrose.
Diquat: Lidt mindre toksisk end Paraquat. Oftest gastrointestinale kliniske tegn
Fungicider
Anvendes til planter, træer, såsæd, frugter mm. Flere forskellige kemiske grupper.
Kan indeholde klor-, svovl-, kobber- eller kviksølvforbindelser, men begrænset anvendelse i dag
Flere er hormonforstyrrende. Forgiftninger kan opstå f.eks. hvis dyr spiser behandlet såsæd, eller hvis får græsser mellem træer behandlet med fungicider ex. kobberforgiftning i får som er særligt følsomme! Hvis de græsser melelm frugttræer behandlet af svampemiddel rammes de.
Der findes 3 typer formuleringer af rottegifte:
- Ædegifte, der er baseret på et kornprodukt, som regel havregryn eller hvede, og tilsat en blå, rød eller grøn advarselsfarve samt et bitterstof som f.eks. bitrex. Midlerne findes som knækkede eller valsede kornprodukter, piller (pellets), giftblokke eller pasta.
- Træde- og kontaktgifte, der indeholder de samme aktive stoffer som ædegiftene, men i højere koncentrationer. De blæses ind i rottehullerne eller strøs på deres veksler. Midlerne hæfter til rotternes pels, hale og poter, når rotterne løber gennem det, og når rotterne herefter slikker og renser sig, får de giften i sig.
- Drikkegifte, der er blåfarvede opløsninger af de samme aktive stoffer. De kan med fordel anvendes, hvor der er rigeligt med føde, f.eks. på kornlagre. Da især den brune rotte har et stort væskebehov, vil drikkegifte ofte have virkning, hvor ædegifte svigter
Warfarin
Warfarin
Det første antikoagulante rodenticid. Tilhører 1. generations rodenticider. Moderat toksicitet (LD50= 10-50mg/kg)
Giftigt for alle pattedyr og fugle. Nogle produkter er kombineret med antimikrobielle kemoterapeutika for at reducere
intestinale bakteriers syntese af vitamin K (dokumenteret bedre effektivitet mangler).
Mange rotter udvikler resistens. Isomere forekommer: S-warfarin er ca. 10 gange mere potent end R-warfarin
Idag bruges mere toksiske stoffer.
