M1 Basal Farmakologi

Question 1

1. Kunne redegøre for de forskellige typer af membrantransport og relevansen af disse for forskellige typer af lægemidler

Answer 1

Transport over biologisk membran:
● Passiv transport: Drives af elektrokemisk gradient og koncentrationsgradient, der tillader små molekyler at passere gennem membranen.
Simpel diffusion: alm glidende gennem lag
Filtration: Kanal Medieret diffusion i nyretubuli, hydrostatisk tryk.
Faciliteret diffusion: Ofte carrier-protein-medieret.
● Aktiv transport: transmembrane proteiner trækker proteiner imod elektrokemisk gradient via ATP dreven transport.
Carrier medieret aktiv transport: ATP
Pinocytose: Speciel absorption ved endocytose

Question 2

Beskriv plasmamembrannen og hvordan lægemidler flyttes mellemn kompartments

Answer 2

Fluid mosaic model:
Cellemembran, lipid bilayer, makromolekyler, transmembrane molekyler, porre, beskyttelse.
Ifølge denne model består cellemembranen af en fluid mosaik af fosfolipidmolekyler, hvor proteiner er indlejret.
Fosfolipidmolekylerne danner en dobbelt lagstruktur, hvor de hydrofobe haler vender indad og de hydrofile hoveder vender udad mod det ekstracellulære miljø og det intracellulære miljø.

Proteinerne kan enten være perifere, som er knyttet til overfladen af membranen, eller integrale, som strækker sig gennem membranen og kan være transportører, receptorer eller enzymer.

Brodie Gillettes Box-model:
I toppen ses absorption fase. Når drugs ikke injiceres direkte, skal den absorberes for at nå blodbanen. Drugs distribueres via blod til target væv. Nogle drugs metaboliseres til isotyper der enten har farmakologiske egenskaber eller er inaktive. Drugs ekskreres. Når drugs flyttes fra en box til en anden krydser den en biologisk membran.

Plasmamembran:
biologisk barriere mellem ekstracelluler rum og cytoplasma i cellen.

Question 3

2. Kunne redegøre for forhold af betydning for membrantransport

Answer 3

● Mw Molekylær vægt af drug: lavmolekylære stoffer hydrofile <100g/mol er i stand til at passerer membran
● Koncentration og koncentrationsgradient
● Lipidopløselighed af drug
● Mængden af ionization: determinere koncentration af drug på hver side af membran.

Question 4

pka værdi

Answer 4

pKa værdi definerer ioniseringsevnen af et drug. Trods nogenlunde ens pKa kan fedtopløseligheden varierer meget grundet struktur. Lipofile foretrækker chloroform/ether opløsning frem for vand.
OBS stoffer der er ekstremt lipofile har et min hvor de ikke længere kan absorberes. det skyldes at overfladen på cellevæggen også er vandopløselig hydrofil og er drug fuldstændigt lipofil vil den aldrig kunne trænge igennem.

Et molekyles hydrofile/hydrofobe egenskaber kan groft forudsiges ved tommelfingerreglen:
C/N+O<4 = hydrofil eksempel: Glukose C6H12O6=6/6<4 = hydrofil
C/N+O>4 = hydrofob eksempel: Phenylbutazone C19H20N2O2=19/2+2>4 = hydrofob

Question 5

Ion Trapping: Syre er typisk koncentreret i basiske miljøer, mens baser er koncentreret i syrlige miljøer.

Question 6

Henderson Hasselbalchs ligning
svag syre: ph = pka+log(cioniseret/cuioniseret)
svag base: pH = pka+log(cuioni/cioni)

Regn forskel på concentration af phenylbutatzone (svag syre, pka = 4.4), i plasma (7.4) vs mavesyer (1)

Answer 6

Plasma: logCi/Cu=pH-pKa = 7.4-4.4 = 3
Ci/Cu=1000 Ci=1000Cu
Cu = 1 Ci=1000 Total conc. = 1001

Stomach: logCiCu=pH-pKa =1.0-4.4=-3.4
CiCu=0.0004 Ci=0.0004Cu
Cu = 1 Ci=0.0004 Total conc. = 1.0004

vi kan også bruge:
svag syre: R(x/y)=1+10^(pHx-pKa) / 1+10^(pHy-pKa): Ratio (1+107.4-4.41+101-4.4)=1001 ← kan bruges istedet for de forskellige formler. Se faktor 1000 i forskel.

Question 7

Aktiv transport

Answer 7

Aktiv transport karakteriseres som
Transport mod koncentrationsgradienten
Specificitet, hvilket afhænger af carrier-protein binding
Mætning af transportkapacitet → Non lineær koncentrationskurve
ATP dreven process.
Selvom mængden af plasmakoncentrationen stiger, vil sekretion kapaciteten opbruges på et tidspunkt pga begrænset antal transportmolekyler.

AKtiv transport af lægemidler:
Absorption, sjælden eks ampicillin
Fordeling: ualmindelig, BBB, endogene stoffer
Ekskretion, ofte (nyre/galde)
Ofte nonlineær kinetik, dobbeltdosis er ikke lig dobbelt koncentration!

Question 8

Doseringsformer

Answer 8

Solution (i.v., i.m., s.c., p.o., p.c.) Injiceres langsomt intravenøst for at undgå høje koncentrationer, der trigger immunrespons/død. Opløsening uden partikler.
Suspension (i.m., s.c., p.o., p.c.), væsker med partikler
Capsule (p.o), Materiale afgør hvornår stoffet er frit til absorption. Kan indeholde fluids som vitamin E.
Tablet (p.o) oralt/subkutanøst ved steroidhormoner, giver langsom absorption.
Coated tablet (p.o), beskytter labile stoffer mod mavesyre, eller beskytter mavens mucusmembran mod drug.
Sustained-release preparation (i.m., s.c., p.o., p.c.) sænker absorption af stof
Controlled release preparation (i.m., s.c., p.o., p.c.) giver drug når der er behov
Gas, aerosol (pulmonal, primarily anesthesia)

Question 9

Absorptionsrute

Answer 9

Road to drug action:
Pharmaceutical phase: Tablet sluges, nedbrydes til partikler, opløses til blodbanen.
Absorption: Passerer mucosa membraner i GIT, kræver både lipofile/lipofobe egenskaber
First pass metabolism: Føres fra blodbanen til leveren der metabolisere drugs.
Distribution: Fra lever til blodbane. Ekskretion i nyre og metabolisme i lever.

Definition af absorption:
Transport af drug fra indre/ydre overflade af kroppen til blodcirkulationen. Absorption afhænger af absorptionsrate (mængde drug absorberet pr unit of time) og absorbtionsfraction (mængde drug der absorberes overhoved).
Sker absorption hurtigt øges plasmakoncentrationen hurtigt, hvilket ofte er toxisk, og derfor bruges slow-release-preparation.

ADME - absorbtion, distribution, metabolisme, ekskretion.

Question 10

Absorptionsrate og -fraktion

Answer 10

Absorptionsrate: Absorptionsraten er hastigheden, hvormed et lægemiddel absorberes fra administrationsstedet (f.eks. mave-tarm-kanalen) og ind i blodbanen.
Plasmakoncentrationskurven deles i to lige linjer; den ene viser absorptions fase (Ka) og den anden eliminationsfase (Ke).
Ikke lige så vigtig asom AF, spiller en rolle hvis absorption er meget hurtig, da koncentration kan ramme toksiske niveauer.

Absorptionsfraktion: Absorptionsfraktionen er den andel af den administrerede dosis af et lægemiddel, der rent faktisk absorberes ind i blodbanen.
Drugs dosing afhænger direkte af absorptionsfraktion, siden kun den absorberede del af drug har en systemisk effekt. Absorptionsfraktionen beregnes ved at dele AUC for et peroralt optag over et intravenøst optag (kontrol, hvor AF er 100%).
AF = AUCp.o. / AUCi.v., AUC area under curve.

Question 11

Administration: i.m, s.c, p.o, pulmonary, perkutanøs

Answer 11

●Intramuskulær og subkutan administration:
Intramuskulær: Absorptionsrate afhænger af blodflow, binding til vævsproteiner og vævsskade.
Subkutanøs: Nedsat blodflow giver langsommere absorption, som kan delayes ved at administrere drug i olie i suspension/tablet.
●Peroral administration:
Peroral: Typiske rute, bruges med drug formulations. Sværere at administrere intestinalt, da drug skal passerer GIT membranen.
●Gastrointestinal absorption: Afhænger af raten for opløselighed, partikelstørrelse, fysisk/kemisk, fedtopløselighed, fødeoptag. Et absorberet drug passerer først leveren. Typisk hurtig absorption i hunde, katte og svin, mens heste og ruminanter er uforudsigelige og langsomme.
Vigtigste absorptions-kompartment er tyndtarmene, pga størst overfladeareal, pH på 5-8, og absorptions tid op til 5-8 timer. Tyndtarmen er den mest vaskulariserede del af GIT og drugs optages næsten fuldkommen her. Absorberes et drug i colon passer den da ikke lever = ingen first pass metabolism (rektal administration).
●Vigtige keypoints for absorption generelt:
Kemisk opbygning, paraffin olie absorberes ikke og hinde absorbtion af lipofile drugs mend triglycerider (absorberes) og promoverer absorntion af lipofile drugs. pH, filling, motilitet er vigtigt for absorbtionsrate.
●Pulmonary administration:
Drugs kan føres fra oral cavity til: 1) GIT, 2) Bronchial tubes → Blood stream, 3) Alveoli → Blood stream.
Dette afhænger af
Partikelstørrelse. 4-5 um fanges i øvre luftveje, 2 um når ikke alveoler, 1 um når alveoler, under 0,5 um reekspireres.
Opløselighed: Gasses som er letopløselige i vand fanges i øvre luftveje, eks. formaldehyd og SO2. Gas som er lipidopløselige når alveoler og træder gennem alveolær membranen, eks NO-gasses.

●Perkutanøs administration:
Stratum corneum, build up af døde celler og keratinfibre, corneum fornyes efter 2 uger. De fleste drugs optages af corneum og ikke kirtler og hårfollikler, trods høj permeabilitet, pga større overfladeareal.
Opløselighedsforhold, ændring af corneums struktur, termoregulering.
Opløselighed: polære hydrofile compounds absorberes dårligt og lipofile compounds absorberes nemt da både ECM , matrix og keratin layer som har et lipidlag.
Ændringer i S. corneums strukturer, eks. ved et rash, bidrager til øget permeabilitet. Generelt vil okklusiv bandage øge absorptionen af polære komponenter. Hjælpestoffer vil drastisk øge absorptionen af polære drugs.

Question 12

Distribution

Answer 12

Når plasmakoncentrationen øges vil vævskoncentrationen også øges grundet passiv diffusion over membranerne.
●Distribution afhænger af:
Passiv transport:
Længde af distribution fase: hvilket afhænger af blodflow. Nogle organer får mere blodflow.
Ved ligevægt er vævskoncentration afhængig af blod/væv distribution koefficient. Hastigheden, hvormed fordeling sker, bestemmes af blodgennemstrømning.
Ved ligevægt: koncentration i de enkelte væv afhænger af væv/blod- fordelingskoefficienterne.
Disposition = distribution + elimination (metabolisme+ekskretion)
● Distribution eksempel: Thiopental:
Koncentration af thiopental varierer efter hvilket væv den distribueres i. Figuren herunder viser redistribution. Prikkede linje viser hjerne koncentrationen. Forklaring af den kortvarige effekt i plasma skyldes redistribution. Plasmakoncentrationen ved i.v. er straks høj → hjerne, fordi blodtilførsel til hjernen også er høj. Senere sænkes koncentrationen i hjernen idet at drug distribueres til muskel- og fedtvæv.
Primær distribution: afhænger af blodflow til hjernen.
Sekundær distribution/redistribution afhænger af hypofiliteten af et drug, og går fra hjernen til muskel g fedtvæv.

Question 13

4. Kunne vurdere relevansen af forskellige compartmentmodeller til beregning af farmakokinetiske Variable

Answer 13

Distribution compartments: 28 L tørt væv, 23 L intracellulær fluid, 8 L interstitial fluid og 3,5 L plasma. 70 kg mand.
Ke = elimination rate (konstant), K12 og K21 er rate konstanter for transport mellem central (V1) og perifer (V2) -compartment. I A er distribution fasen ignoreret. B modellen tager højde for forskelle ml. centrale og perifere kompartments.
1. compartment model (a):
2. compartment model (b): central kompartment (blod, hjerte, lunge, lever, nyre), perifere kompartments (muskel/fedt)

Betydning af proteinbinding
De fleste drugs binder proteiner og distribueres mellem to kompartments indtil ligevægt er indstillet.
Kun non ioniserede proteiner kan passere membranen.
Ved lav proteinbinding er der langt mindre drug-koncentration i kroppen, mens drugs der binder til plasmaproteiner findes i høje koncentrationer i hele kroppen.
Protein binding: [P]+[X] [PX] →
K=k1/k2=[PX] / [P][X] , K =associationskonstant

Question 14

Forklar albumins distribution

Answer 14

Betydningen af albumin:
Albumin er det typiske plasmaprotein (70%). 0,5 mM. ca 69 kDa. Både monomer og dimer, mange specifikke og uspecifikke binding sites. Binding til albumin kan være med affinitet fra 0-99,9%.
Faktorer med indflydelse på drug-protein binding: plasmakoncentration, interaktion, species, alder, patologi, albuminkoncentration, urea koncentration, koncentration af FA (fatty acids).

Question 15

💡Reaktionsordener

Answer 15

0. ordens kinetik: Eliminationshastigheden er konstant og uafhængig af koncentrationen.
1. ordens kinetik: Eliminationshastigheden er proportional med koncentrationen af lægemidlet.
   .
   .
   .Viser hvilken ligning der giver bestemt estimation for forholdet mellem coherence og tid.
   dC/dt=-kCn, where n corresponds to the reaction order

0 order reaktion = Ct=C0-kt
1 order reaktion= ln(Ct) = ln(C0)-kt
Antilog gives: Ct=C0e-kt
Vi kan tvinge 0 og 1 ordens reaktioner til at blive rette linjer. k=eliminationshastighedskonstanten

Question 16

Zero order reaktion (0)

Answer 16

Bliver ofte mættet.
Minder om lige linje, viser samme aktuelle ændring i concentration per unit of time. Ct=C0-kt
Eksempel:
Eliminering af alkohol, udregn alkoholkoncentrationen i blod efter en frokost hvor 7 drinks optages over 2 timer.
Alkohol eliminering er 0,1 g/kg/hr 70kg 2 hr = 14 g alkohol
Resterende mængde alkohol er 7 drinks 710 g/drink - 14 g = 56 g alkohol
Blodkoncentrationen efter frokost er 56 g / (70 kg 0,6 l/kg=1,33 g/l = 1,33%
Hvor længe tager det før alkoholkoncentratoinen er under 0,5%?
0,5% er lig 0,5 g/l70 kg 0,6 l/kg = 21 g alkohol
Der skal elimineres 56-21 g = 35 g alkohol
Det vil tage: 35 g / (70 kg 0,1 g/kg/hr)=5 timer

Question 17

1st order reaktion (1)

0. ordens kinetik: Eliminationshastigheden er konstant og uafhængig af koncentrationen.
1. ordens kinetik: Eliminationshastigheden er proportional med koncentrationen af lægemidlet.

Answer 17

Semilogaritmisk graf ligner zero order reaktion. Viser samme procentvise ændring i koncentration per unit of time. I andre ord hvis 10% elimineres i første time vil 10% af hvad end der er tilbage efter 3 timer også elimineres på 1 time.

1-compartment model viser eliminering af et drug ved 1st order reaktion. (-Beta) giver hældningen på grafen og Y’s 0 værdi er (B-værdien), kaldes også C0. Man aflæser halveringstid og tidsvariablen mellem et punkt der viser hvornår halvdelen af drug er elimineret (halveringstid).
I 1st compartment model er halveringstiden altid konstant (da den er procentvist).
Beta = eliminationshastighedskonstanten, positivt tal så hældningen er - beta.
Alfa = fordelingshastighedskonstanten

Question 18

2 compartment model

Answer 18

De fleste drugs beskrives med 2 kompartment modellen.
2-compartment model viser eliminering af drug ved 1st order reaktion i en 2 kompartment model. Summen af begge compartments plottes som en linær graf:
Ct=Ae-at+Be-bt

Beta (elimineringsfase, blå), B (betas skæring ved Y0), Alfa (hældning/distributionsfase), A (skærings på Y0).
Adderer man A+B fås den originale kurve.

Question 19

hvordan ved man hvornår man skal bruge hhv 0 eller 1st order reaktion kinetik, eller 1 eller 2 compartments ligninger i farmakokinetik

Answer 19

Første og nulte ordens reaktioner:

Nul-ordens kinetik er passende, når lægemidlet elimineres med en konstant hastighed, uafhængigt af dets koncentration. Et eksempel på dette er alkoholmetabolisme.
Første ordens kinetik er passende, når elimineringen af lægemidlet afhænger af dets koncentration. De fleste lægemidler følger første ordens kinetik.

En eller to kompartmentsmodeller:

Enkeltkompartmentsmodellen antager, at lægemidlet distribuerer sig hurtigt og jævnt i hele kroppen. Det er passende for lægemidler med en hurtig distribution og en eliminationsfase, der primært bestemmes af kroppens clearance.
Tokompartmentsmodellen antager, at lægemidlet distribuerer sig i to forskellige rum med forskellige hastigheder. Den er mere kompleks og kan være passende for lægemidler med en langsommere og mere kompleks distribution eller elimination.

Question 20

5. Kunne redegøre for og anvende kurvefratrækningsmetoden ifm relevante compartmentmodeller

Answer 20

Curve-subtraktion model: Når man får et stofs farmakologiske egenskaber ved at sige A+Alfa, samt B+Beta sammenlagt.
Ct=A e-t+Be-t
Her ses hvordan man udregner hældningen for den samlede graf:
-=ln yi-ln y2x1-x2 t12=ln2=0,693 og t12=ln2=0,693
T1/2 vigtig, gælder KUN FOR 1st order reaktioner.
(se docs for ligninger)
OBS! To major pitfalls:
Vær altid sikker på, at koncentrationer altid er på den rette linje af kurven og ikke den kurvede.
Husk at tage log!

Question 21

Opsummering af 0 og 1st order reactions:

Answer 21

Zero order reaktion:
Specifik mængde af drug elimineres pr unit af tid
Ret linje i dobbelt aritmetisk system af koordinater.
Halveringstid afhænger af plasmakoncentration, og ændres konstant
1st order reaktion:
Specifik procent af drugs elimineres pr unit af tid
Ret linje i semilogaritmisk system af koordinater.
Konstant halveringstid uafhængig af plasmakoncentration.
Variation og undtagelser for reglen: Blandet 0 og 1 ordens kinetik: Da salicylsyre elimineres ved metabolisering er der tale om (vmax plot). Begrænsning enzymatisk. Her er et eksempel på mixed zero og 1st order kinetics. Salicylic acid bruges til mange organismer. Er mængden under 500 mg er elimineringen 1st order og har samme halveringstid. Siden det afhængeraf dosen kaldes det for Dose-dependent kinetics. Ses typisk når elimering sker via metabolismen, der er saturatable med max. kapacitet. Når plasmakoncentration virker enzymerne max. indtil de ikke lægnere løber på max kapacity ser vi zero order kinetics.
Konsekvens at øger man dosis: Problemet med at de switcher ses i højre graf!!!: Hvis du fordobler dosen doubles plasmakoncentrationen (situation A), ved mixed order ses (B) hvor der ikke længere er proportionalitet mellem dosis og plasmakoncentration. Øges dosen kan plasmakoncentration øges eksponentielt og være farligt og toxisk! For drugs som typisk har mixed order kinetics skal dosen behandles med stor caution!
Disporportional koncentration i plasma = forgiftning.

Question 22

9. Kunne foretage simple beregninger af sammenhængen mellem koncentration, eliminationshalveringstid og tid

Answer 22

AUC Area Under Curve. Nøgle-variabel i farmakokinetik, udregner bioavailability/absorptionsfraktion, volume of distribution, clearance og bioequivalence. Flere måder at regne AUC:
Trapezoid method:
Plot der viser absorbtion og elimination. Viser koncentrationsmængder ved x tidspunkt efter optag. Ved at udregne area.
Gammeldags metode bruges stadig tit hvis man ikke har fysiske tal men kun graf og former.

Fordel ved denne er et vi kan bruge den i excel og regne automatisk ud men oftest bruges kurve funktionen hvor den direkte finder eksponentialfunktion til punkterne.
Rest = Cpl(t)/beta

Formel udregning:
For de funktioner vi beskæftiger os med er der meget simpel former til at udregne areal:
2 kompartment model, 1st order elimination ved i.v. administration.
AUC = A/alfa+B/beta

1 compartment model, 1st order absorbtion/elimination, p.o. administration.
AUC = C0/ Ke-C0/Ka

vi oplever ikke 2 compartment model for p.o.

Question 23

Biotilgængelighed F

Answer 23

Bioavailability: fraktion af drug der absorberes til blodomløbet uændret. F=AUCx / AUCi.v.Di.v.Dx = tal ml 0-1.
BA varierer i drugs. Nogle som sulfadiazine absorberes lettere i fastede dyr. Omvendt er Oxytetracycline meget lipofilt og binder til føde i GIT, som skal kombineres med en vis mængde vand for at opnå bioavailability for transport.

Question 24

Volume of distribution/Fordelingsvolumen: Teoretisk variable der bruges til udregning af dosering.

Answer 24

Fordelingsvolumen defineres som det rumfang væske, som er nødvendigt for at indeholde den samlede mængde af et lægemiddel i kroppen, hvis stoffet var ensartet fordelt med samme koncentration som i plasma.
Præferance for væv = stort fordelingsvolumen
Præferance for plsama = lille fordelings volumen.

Question 25

Tommelfingerregel fordeling volumen

Answer 25

Tommelfingerregel: det mindste fordelingsvolumen er det der max. kan være ved i.v. dosering i plasma = 0,05 l/kg.
0,05 l/kg < VOD < 0,9 l/kg
Er VOD større er der præferance for plasma, typisk pga høj proteinbinding!

Har man VOD større end 1 (5, 10, 50, 100+) er det er udtrykf or at plasmakoncentration er meget lav ift samlet mængde drug i kroppen og stor præferance for væv.

Question 26

Repeated dosing

Answer 26

Grå zone = terapeutisk area/vindue. Min. toxisk koncentration som koncentration i plasma skal holdes under for at undgå død. I panel B ses, hvad der sker efter repeated dosing RD (steady state), som plasmakoncentrationen skal holdes under for at undgå død. I panel B ses effekt af repeated dosing RD, så længe man fortsætter med dosering for at blive i det terapeutiske vindue.

Dosisinterval: Når man bruger RD skal doseringsinterval bestemmes, da det varierer for patientens well-being. Des større doseringsinterval, des større amplitude = farlige bølger, der rækker over det terapeutiske vindue.

Plasma steady state koncentration kan i mange tilfælde være den samme, men givet med forskellige tidsintervaller hvilket gør at man opnår forskellig farmakologisk effekt. Sidste (billede 2, graf 3) er nemmest for dyreejere selv at doserer.

Question 27

Redegør for metabolisme fase 1 og fase 2

Answer 27

Mange drugs undergår metabolisme for at detoxificere kroppen. Typisk konjugeres hydrofile grupper = større vandopløslighed og dårligere vandring over membranen til organer.
Levermetabolisme er primært grundet størst mængde enzymsystemer og store blodflow.
Metabolisme (Xenobiotics er alt det kroppen ikke kender), drugs, pesticides, additive, pollution, opløsningsmidler, elimineres. Drug metabolisme inddeles i to faser.

Fase 1 reaktion - transformation
Transformation (oxidation, reduction, hydrolyse), giver metabolitter:
Oxidation
N-/S-/ O-dealkylation
N-/S-oxidation
Hydroxylation
Deamination
Hydrolyse: Microsomal/non microsomal
Deamination: Microsomal/non microsomal
Reduktioner
Fase 1 transformationer = Typiske metabolitter er ofte inaktive men terapeutiusk aktive metabolitter er ikke unormalt.

Mikrosomale enzymsystemer: Grupper af multifunktionelle enzymer, via det glatte ER, substratbinding til cytochrom p450 enzymer, enzym sueprfamilie, navngives CYP[tal]bogstav[tal], eks CYP1A2.

Fase 2 reaktion - konjugation/syntese
Konjugationareaktion (syntese).
Der dannes konjugerede produkter, ofte uafhængigt af fase 1, såfremt at drug har en OH gruppe hvor konjugation finder sted.
Konjugation:
Glucoronsyre kobling, sulfatekobling, aminosyre, glutathionekobling, acetylering..
Acetylation
Methylation

Fase 2 konjugationer: metabolitter er næstne altid inaktive med få exceptions.
Særligt fase 2 er reversibel.

v

Question 28

Cytochrom p450

Answer 28

Mikrosomale enzymsystemer: I det glatte endoplasmatiske retikulum findes P450-enzymer. P450 kan hydroksylere et lægemiddel, fordi det indeholder en hemegruppe med jern (Fe3+). Jern (Fe3+) har en affinitet for lægemidler, og når NADPH afgiver en elektron til flavoprotein, reduceres og aktiveres NADP-P450 reduktase ved at jern går fra Fe3+ til Fe2+. Jern (Fe2+) har en høj affinitet for molekylært oxygen og er meget reaktivt.

Jern (Fe2+) binder til oxygen, som optager elektroner, hvor det ene oxygen reduceres til vand og det andet danner hydrogenbindinger. Når et lægemiddel er hydroksyleret, falder affiniteten for jern (Fe2+), og lægemiddel-komplekset frigives. I sin reducerede tilstand har P450 (Fe2+) en affinitet for kulmonoxid (CO) og kan binde til det, hvilket vi bruger til at måle funktionelle P450-enzymer i blodet ved hjælp af substratbinding.

P450 tilhører en superfamilie af enzymer, hvor nogle er kataboliske og andre biosyntetiske. Nomenklaturen er CYP (nummer-bogstav-nummer). De vigtigste P450-enzymer er CYP1A2, CYP2D2, CYP2D1 og CYP3A.

Question 29

Species variation i metabolisme

Answer 29

Meget species variation, typisk i fase 1 reaktioner (tranformationen). I fase to reaktioner vil nogle species lave en kvalitativ forskel (nogle en sulfate konjugations mens andre species laver en glucosekonjugation for samme drug).
Katte kan ikke metabolisere benzenringe og de har udfordringe rmed at emtabolisere almindelige lægemidler som parazetamol, selvom det er meget anvendt er det teraprutiske dosis ekstremt lille i katten og ved 5-6 doblet dosis opnås irreverisbel leverskader.

Question 30

Induktion og hæmning

Answer 30

Induktion
Refererer normalt til en øget mængde af det metabolise- rende enzym og sjældent øget enzymomsætning af substrat. En undtagelse kan dog være at induktionen øger mængden af en begrænsende co-faktor. Spiller primært en rolle ifm. mikrosomale enzymer, hvor proliferation af det glatte endoplasmatiske reticulum giver anledning til øget enzymproduktion.
Hæmning
Refererer til mindre aktivitet af det metaboliserende enzym eller mindre mængde af det enkelte enzym. Hæmning opnås f.eks. når flere forskellige stoffer konkurrerer om samme metaboliseringsvej. Spiller primært en rolle ifm. mikrosomale processer, men andre eksempler kendes også.

Question 31

Selektiv toxicity - interspecies:

Answer 31

I nogle tilfælde kan man bruge samme viden om dyrs forskellige metabolismer til at rette drug til specifik funktion. Malathion der hurtigt oxiderer til Malaoxon (dødelig) i både insekter og pattedyr. Via hurtig hydrolyse omdannes malaoxon i pattedyr til et inaktivt compound så de ikke dør men insekternes metabolisme er langsom og de dør af akkumulering af toxin.

Malation (pesticid) i insekter sker hurtig metabolsime til malaoxon, det sker oså hurtigt til pattedyr men de kan hrutigt inaktivere malaoxon til inaktivt stof og påvirkes ikke mens insekterne ophober malaoxon. Det der er ulempen er at helt tydligt sker forgiftning med malathion og disse processor begræsnes også og man kan stadig godt forgiftes.

Question 32

Polymorfisme

Answer 32

Polymorfisme: Når der er to eller flere alleler i et specifikt gen i en population. Konsekvensen er at hver genotype kan give flere fænotyper med forskellig kapacitet for metabolisme.
Faktorer med indflydelse på metabolisme: Species, age, administration form, interaction med xenobiotics, polymorphisms, induction/inhibition (fodder composition, treatment with other drugs, dose size, smoking)
Metabolisme kinetics
ClBClhepatic+Clrenal siger basically at clearance er lig elimination (metabolisme i lever + ekskretion i nyre)
Clhepatic=extraction ratio blood flow
Extraction ratio = [Drug after the liver][Drug before the liver]

Question 33

11. Kunne redegøre for de væsentligste metaboliseringsveje for lægemidler samt deres betydning for udskillelsen af moderstof og metabolitter

Answer 33

De væsentligste metaboliseringsveje for lægemidler inkluderer:
Levermetabolisme (Første-pass metabolisme): Mange lægemidler metaboliseres primært i leveren gennem en række biokemiske reaktioner, primært udført af enzymer i cytochrom P450-familien (CYP450). Disse reaktioner kan omfatte oxidations-, reduktions- og hydrolyseprocesser.
1) Konjugationsreaktioner: Lægemidler kan konjugeres med forskellige molekyler som glucuronsyre, svovlholdige grupper (sulfatering), eller aminosyrer (glutathionering), hvilket gør dem mere vandopløselige og dermed lettere at udskille via nyrerne eller galde.
2) Omdannelse via enzymatiske processer: Ud over CYP450-enzymer kan andre enzymer som esteraser, amidaser og aldehyd dehydrogenaser også bidrage til lægemiddelmetabolisme, især for specifikke klasser af lægemidler.
3) Fase I og fase II metabolisering: Fase I-metabolisme involverer ofte oxidationsreaktioner, hvor lægemidlet bliver mere reaktivt, mens fase II-metabolisme indebærer konjugationsreaktioner, hvor det reaktive lægemiddel bindes til endogene molekyler for at danne metabolitter, der er mere vandopløselige og lettere at udskille.

Betydningen af disse metaboliseringsveje for udskillelse af moderstof og metabolitter er afgørende for lægemidlets farmakokinetik og farmakodynamik:
Det oprindelige lægemiddel kan miste sin effekt efter metabolisering eller kan have ændret farmakodynamiske egenskaber på grund af metaboliseringen.
Metabolitterne kan have forskellige farmakologiske egenskaber i forhold til det oprindelige lægemiddel, og deres ophobning eller eliminering kan påvirke lægemidlets virkning, toksicitet og varighed af virkning.
Metaboliseringen kan også påvirke halveringstiden for lægemidlet, dets doseringsregime og potentielle interaktioner med andre lægemidler, da nogle metaboliseringsveje kan blive mættede eller hæmmet af andre lægemidler.

Question 34

12. Kunne redegøre for nyrernes og galdeblærens funktioner og betydning ifm udskillelse af lægemidler

Answer 34

Ekskretion
Rute for ekskretion: urine, fæces, mælk, sved, tåre, spyt, udånding (aerosol).

Renal ekskretion:
Glomerulær filtration
aktiv tubulær sekretion
passiv/aktiv tubulær reabsorption.
Blodkar passere gennem glomerulus hvor glomeruli filtration sker, drevet af hydrostatisk tryk gradient over blodkarrene og der dannes et ultrafiltrat (præurin) som et frit for high molekylære vægt compounds. Aktive tubular sekretion som er aktiv proces i nye tubuli. Passiv tubulær reabsorbtion til blodbane.

Clearance: Mål for elimination, [plasma pr unit of time].
Husk at clearance kun er udtryk for plasmakoncentrationseliminering og ikke koncentration i hele kroppen.
ClBClnonrenal+Clrenal ClB = body clearance

Question 35

^^^^Eksamensspørgsmål: hvad siger den renale clearance om udsliilel af lægemidl så hvis vi har 4=2(renal)+x, kan vi sige at renal clearance udgør 50% og der er formeltig meget eller lidt metabolisering. typisk eksamensspørgsmål.

Question 36

ClB= FD/AUC (F(biotilgændelighed)=1, hvis det er intravenøst)
Cpl,ss=Dosishastighed/ClB(ved konstant i.v. eks, regnes clearance) ← plasma steady state koncentrationen
Clnonrenal =Clhepatic
Clrenal= Diuresis (ml/min) urin concentration (mg/ml)Plasma-koncentration (mg/ml) ml/min ← Renale clearance er nem at regne :)
Clearance definition er den mængde blod pr tidsenhed der fuldstændig befris for lægemiddel.
OBS: lægemidlers clearance afhænger af fordelingsvolumen Vd = Clb/beta

Question 37

Clearance

Answer 37

1)Glomerular filtration
Første step i renal ekskretion. Drevet af hydrostatisk tryk (blodtryk) over glomerulær membran. Kun non protein bundet fraktion ekskreres. Koncentration af drug i præ urin/filtrate er den samme som koncentrationen af non protein bundet drugs i plasma.
2)Aktive tubular sekretion
Aktiv process i de proximale tubuler. Independent secretory systems for syre/baser. Sekretion er ikke afhængigt af mængden af protein binding. Tubulære secretory processes har en maximal kapacitet. Forskelle compounds kan have konkurrence for samme tubulære sekretions mekanisme.
3)Passive tubular reabsorption
Passiv process i tubulærer i distale tubuler. Passiv diffusion drevet af koncentrationsgradient (gradient størrelse, lipofilicity, degree of ionization). Alkanisering/syrificering terapi har inflydelse på tubulær reabsorbtion og den renale clearance.
Alkalisation(acidificerer urin og påvirket tubulær reabsorption og den renale clearance ret meget!

Answer 38

Inulin

Ekskretion af inulin sker gennem glomerulær filtration. Eksempel fra en ko. Filtration er 1000 ml/min, plasmakoncentration på 0.2 mg/ml = ekskretion af 200 mg/min.

Udea
Clrenal=200 mg/min0.2 mg/ml=1000 ml/min
Ekskretion af urea gennem glomerulær filtration, 50% reabsorberes. Plasmakoncentration på 0.2 mg/ml, ekskretion på 200 mg/min. 100mg/min reabsorberes i distale tubuler.

Diodrast
Clrenal=100 mg/min0.2 mg/ml=500 ml/min
Ekskretion af diodrast sker gennem glomerulær filtration men primært via aktiv sekretion. plasmakoncentration på 0-03 mg/ml = glomerulær ekstreion på 30 mg/min. additional 120 mg/min ekskreres aktivt gennem proximale tubulær. Clrenal=150 mg/min0.02 mg/ml=5000 ml/min

Question 39

Clearance ratio = =CldrugClcreatinine

Answer 39

Kreatinin udskilles alene ved glomerulær filtration. Hvis forholdet mellem lægemiddel og kreatinin clearance er det samme må der kun være glomerulær filtration.
Kreatininclearance måles nemt. Inulin ekskreres også direkte i nyren og vi kan bruge den til at måle ekskretion og plasma sekreret i nyren.
<1, glomerulær filtration + reabsorption
=1, glomerulær filtration
>1, glomerulær filtration + aktiv tubulær sekretion
*Vi kan ikke bruge overstående ukritisk!

Stor forskel i halveringstid kan skyldes clearance:
Eksempelvis eks 1.1 og 0.1 viser at den ene ekskreres meget via aktiv tubulær sekretion mens den anden kun sker via glomerulær filtration! men ser vi kun er på plasma ultrafiltrat er det noget andet! Vi kan ikke se, om drugs virker forskellige ruter, da vi ikke kender reabsorbtionen.

Question 40

Husk at aktiv tubulær sekretion er begrænset. Diodrast ekskreres aktivt via samme transportsystem som nogle drugs og der opstår konkurrence.
Hvis clearance ratio for begge drugs begrænses med diodrast er det tydeligt at de begge ekskreres/reabsorberes aktiv og konkurrere om de begrænsede transportsystemer i nyren.
Forskellen i halveringstid skyldes derfor at det ene drug må have bedre affinitet end det andet for proteiner der hjælper med reabsorbtionen! = langsommere halveringstid!

Man bruger kompetetic inhibition af drug eksretion:

Question 41

I de proximale tubuler har urin og plasma samme pH og der er ingen forskel.
I de distale tubuler er en laverer pH fra vand-reabsorbtion og der sker transport tilbage i plasma pga mere unionized materiale i plasma. Der er derfor en koncentrationsgradient på 100, så i total er der 25.000 gradient som driver reabsorption.

Answer 41

Faktorer med indflydelse på renal ekskretion:
Glomerulær filtration: proteinbinding, hypoalbuminæmi
Aktiv tubulær sekretion: Competitive inhibition: Acids (diodrast) / Base (thiamine)
Reabsorption: afhænger af alkalisering af urin og acidification af urin
Generelt: age dependent/pathologic renal insufficiency, unge og ældre har mindst ekskreation.

Question 42

Galde: ekskretion

Answer 42

Galde er den anden vigtigste rute for ekskretion. Ligesom nyrerne sker excretion ikke at drug er finally removed from body da man kan have enterohepatisk cirkel.
Her bliver drug transporteret gennem galde til gall bladder galde endet i small intestine man pga beta-glucorin-syre hydrolyseres drug og kan absorberes, ekskreres og metaboliseres igen - og have farmakologisk effekt hvilket forlænger halveringstid.

Faktorer af indflydelse på galde ekskretion:
Transport: aktive/passive
Molecular size
Polarity
Molecular structure

Med øget load nås max. load og der er tale om aktiv transport pga begrænsning.
Trods molecular size har vægten også en faktor.
Tilstedeværelsen af polære grupper og vægt over 325 øger ekskretion med galde. Glukoron-syre konjugationer er vigtige, da det øger vægten og compound øger vandopløseligheden!
Species varierer med hvad threshold for molecular weight der bestemmer hvilke molekyler der ekskreres med galde. Species variation er kun for molekylær vægt.
Gode: rotter, fjerkræ
Mellem: katte?
Dårlige: guinea pigs, monkeys, humans

Polaritet:
Ekskretion i glade kræver en vis polaritet.
Lipider ekskreres sjældent mens polæer uladede ekskreres nemt. Angiogener med pKa over 5 ekskreres lidt mens under 4 er meget.
Så selvom stoffer ligner hinanden i vægt kan forskel i struktur (selv enkelte OH grupper) fordoble ekskretionsprocenten.

Question 43

13. Kunne redegøre for forhold af betydning for nonlineær kinetik

Answer 43

Receptor kinetik
Receptorkinetik anvendes til at vurdere potentialet og den maksimale effekt af lægemidler. En høj potens indikerer, at dosis er flyttet mod venstre på dosis-responskurven. Selvom dosisintervallet er det samme for begge lægemidler, opnår det højpotente lægemiddel en højere effekt end det lavpotente.

Nonlineær kinetik opstår, når ændringer i dosis ikke fører til proportionale ændringer i lægemiddelkoncentrationen i kroppen. Dette kan have væsentlige kliniske implikationer, da det komplicerer dosisjusteringer og kan øge risikoen for toksicitet eller ineffektivitet af lægemidlet. Her er nogle vigtige forhold, der kan påvirke nonlineær kinetik:

Mætningskinetik: Mange lægemidler metaboliseres af enzymer i leveren eller andre væv. Når dosis øges, kan de metaboliserende enzymer blive mættede, hvilket betyder, at de ikke kan omsætte lægemidlet hurtigere, selvom dosis øges. Dette fører til en disproportionel stigning i lægemiddelkoncentrationen og nonlineær kinetik.

Proteinbinding: Ændringer i lægemidlets proteinbindingsgrad kan påvirke dets kinetik. For eksempel, hvis proteinbindingen er saturerbar, kan højere doser føre til større fraktioner af det frie (ubundne) lægemiddel, hvilket kan øge dets clearancehastighed og føre til nonlineære kinetik.

Aktiv transport: Lægemidler, der udviser aktiv transport gennem membraner, kan vise nonlineær kinetik på grund af mætningskinetik af transporterproteiner. Disse transporterproteiner kan blive mættede, hvilket resulterer i en begrænset kapacitet til at fjerne lægemidlet fra cellerne.

Konkurrence om metabolisme eller transport: Hvis flere lægemidler konkurrerer om de samme metaboliserende enzymer eller transportproteiner, kan det føre til nonlineære kinetik. En stigning i dosis af et lægemiddel kan føre til øget konkurrence om metaboliserende enzymer eller transportproteiner, hvilket resulterer i en ikke-lineær stigning i lægemiddelkoncentrationen.

På det andet billede ses tre diuretika. Bumetanid er et eksempel på et højpotent lægemiddel med høj effekt ved lave doser, mens furosemid har lav potens men høj effektivitet, og hydrochlorothiazid har både lav potens og effekt. Kurverne for dosis-respons er forskudt mod venstre for højpotente lægemidler og mod højre for lavpotente lægemidler. Maksimal effekt er repræsenteret ved langstrakte kurver langs y-aksen, mens lav effekt har kurver, der er mere strakte langs x-aksen.

Question 44

Dose respons (agonism/antagonism)

Answer 44

Dose respons (agonism/antagonism)
Agonism: drug der binder til receptor og resultere i specifikt respons. agonist har intrinsisk affinitet og effekt
Antagonism: drug der binder til receptor og ikke trigger aktivering af receptor. Binding til antagonist hindre binding til en agonist til samme receptor da den blokeres. antagonist har kun affiniteten, ingen effekt.
Typer targets: agonist, antagonist, ionkanal (blockers, modulars), enzymer (inhibitor, falsk substrat, prodrug), carriers (norm. transport, inhibitor/blocker, falsk substrat)
Agonist, antagonist, abnormalt produkt, prodrug

Question 45

Receptorfamilier, de fire hovedtyper:

Answer 45

Receptorfamilier, de fire hovedtyper:
Direkte kontrol af ionkanaler (nikotinerg ach-r) - milisekunder
Indirekte (gprotein koblede receptorer muskarin ach-r) der køer via second messengers - sekunder
Direkte kontrol af effektorer enzymer (insulin-r) - minutter, ex. insulin receptor
Kontrol af DNA transkription (østrogen-r) - timer, eks østrogen receptor

Question 46

Kompetitiv og non kompetitiv inhibition

Answer 46

I kompetitiv udkonkurreres lægemidler og man får en maximal effekt. E max er uændret for kompetetiv hæmmer mens kd er ændret for komptettiv.
I non kompetitiv inhibitor binder irreversibelt til receptorer = kd uændret, emax ændres!

Grafen viser forholdet mellem lægemiddelkoncentration og effekt samt tilstedeværelsen af en konstant mængde inhibitor. Kompetitiv inhibition ændrer Kd, men Emax forbliver uændret, mens non-kompetitiv inhibition bevarer Kd, men Emax falder. På log-dosis-responskurverne skifter kompetitiv inhibition mod højre, hvilket kræver større doser for samme effekt, mens non-kompetitiv inhibition skifter nedad med mindre effekt. I Line-Weaver-Burk-plottet ændrer kompetitiv inhibition skæringspunktet med y-aksen, mens non-kompetitiv inhibition ændrer skæringspunktet med x-aksen.

Question 47

Lægemiddel interkationer

Answer 47

Drug interaktioner
Isobolograms bruges til at evaluere drug interaction. hvert punkt på kurven repræsenterer en kombineret dose af drug A og B til at opnå en bestemt effekt.
Man får additiv effekt hvis drugs kan replace hinanden og super additiv effekt/øger potens hvis combines dose af to drugs er mindre mængde end hvert at lægemidlerne mængde tilsammen. (billede 1).
Man kan potensere hvis man blander sammen = skal bruge mindre dose af hver af dem
Additiv effekt når de erstatter hinanden relativ antagonisme, når man skal bruge mere af hver af dem, absolut antagonisme (billede 2).

Anden vigtig: Terapuritsk index: kigger på forskellige doseinteraktioner.
her er observations for et drug:
Log dose response curve, log dose side effect curve og log dose mortality curve.
ED50 er dose hvor 50% af population for requined response. effective dose.
LD50 er dose hvor 50% population dør, letal dose.
LD50/ED50 kaldes terarperutisk index. eks 80/4 = 20.
Chance in effect/adverse effects: (billede 3)
Siden teraprutisk effekt er høj vil increase in dose kun give lav increase i teraprutisk effect, men aer ikke høj poå af adverse effekt og increase in dose øger automatisk adverse effects. Andre steder i dose range kan man øge teraprutisk effekt uden at øge adverse effekts.

(billede 4) Terapeutisk range hvor man har god effekt af drug men limited number sideeffects og toxicitet. Det kan opnås ved at subtracte sideeffect curve fra teraptuisk effekt = bell shaped curve på figuren. top point af bell shaped er der hvor vi har bedste forhold ml høj terpatutsk effekt og lavt antam sideeffekts. Man kan ikke tell in advance.

Question 48

Receptorspecifitet

Answer 48

Receptorspecifitet:
Catecholaminer adrenalon E og noradrenalin NE er endogene neurotransmittere i det autonome nervesystem. Små ændringer i molekylær struktur greatly influences receptro specifitit. Biologiskal effect depends on the predmoniant receptor type in the target tissue.
Terapetutisk index siger ikke noget om ed50, og i b kan vi se at vi knap kan behanlde til 50% bliver raske før nogle begynder at dø. i A kan 100% ebhandles før nogel ebegynder dør - se graf.

Question 49

14. Kunne redegøre for sammenhængen mellem dosis og virking, bivirkning og død samt foretage beregninger af de relevante variable

Answer 49

Pharmacodynamics = drug action
Et drug kan modulerer reaktioner som allerede sker i kroppen enten ved inhibition/enhancement. De kan ikke inducere nye reaktioner.
Virkning uden receptorer, f.eks. via stoffernes
* Osmotiske egenskaber
* Syre/Base-egenskaber
* Fysisk/Kemiske egenskaber
Virkning via receptorer
* Effekt via binding til en receptor, som resulterer i enten øget eller sænket responsniveau
Mode of action:
Uden receptor: osmotic properties (diuretics), acid/base eller fysisk/kemiske properties (anion exchangers, eks mod tungmetal poisoning).
Med receptor: receptor drug binding resulting in either increased or decreased response.

Receptorer: Makromolekyler, store proteiner med mange overfladereceptore pr. celle. Typisk lokaliseret i cellemmebranen, cytoplasmatiske organeller eller i cellens cytosol.

Kemiske bindingstyper:
Kovalent binding - 100 kcal/mol, to atoms deler elektroner, bioformation indvolverer altid formation/breakage of covalent bonds
Ionbinding - 5 kcal/mol, baseret på attraction af pos/neg ladninger eks ammonium ion og CO ion
Hydrogenbinding - 2,5 kcal/mol, attraction mellem elektronrige og elektronfattige stoffer.
Hydrofobisk interaktion - 1 kcal/mole, attraction ml hydrofobiske subunits, eks benzenringe. Man kan have hydrofobiske lommer i stoffer til tiltrækker fedt.
Van der walls kræft - 0,5 kcal/mole, general mass attraction.

Question 50

Plasma vs. vævskoncentrationer:

Answer 50

Plasma vs. vævskoncentrationer:
1. ordens kinetik i 1 compartment model:
Plasmakoncentrationen (mg/l) følger en 1. ordens lineær fordeling, som er visualiseret i et semilogaritmisk koordinatsystem. I dag undersøger vi effekten, repræsenteret ved en sigmoid kurve, hvor effekten forbliver på 100% i lang tid, men gradvist falder til 20-30% over tid, hvorefter den fortsætter med at aftage langsomt.
Det er interessant at bemærke, at selv betydelige ændringer i plasmakoncentrationen (venstre) ikke påvirker effekten i dette hypotetiske eksempel, hvor doseringen er vedligeholdelsesdoser.
1. ordens kinetik i 1 compartment model:

P.O. administration istedet for i.v. I starten er absorbtionsfase der aftager noget tid før effekt når 90%. Der er dog relativt stærk stigning i koncentrationen mens ændring i effekt er langsommere.
Gentagen indgift, 1 ordenskinetik, 1 compartment
Se høj amplitude i plasmakoncentration som ændres meget mellem hver dose men effekten ændres næsten ikke. Så længe koncentrationen holdes i terapeutisk vindue er effekten upåvirket og effektiv behandling.
y akse er drug amount i mg (total mængde). Når mængden af drug i central kompartment pludselig falder skyldes det distribution til periferer kompartments. Men når vi har ligevægt efter 2-3 timer er alle disse linjer paraleller og elimination rate er konstant sammen med halveirngstiden som er independent af doseringen go vi kan bruge distribution ligninger

Question 51

15. Kunne redegøre for betydningen af Emax og KD ifm sammenhængen mellem dosis og virkning samt beregne disse

Answer 51

Koncentration af x og effekt af y giver klassisk substratbindingskurve for michealis menten plot.
Forudsætninger
Et lægemiddel molekyle skal bindes til ét receptormolekyle (bimolekylær reaktion)
Bindingen skal være reversibel
Mængden af besatte receptorsites skal være den begrænsende faktor foreffekten (okkupationsteorien)
Der skal være en lineær relation mellem antallet af receptorer og effekt
Kun en negligeable del af lægemidlet må være bundet til receptorer
D+R (k2)(k1) DR(ke) E
[D][R][DR]=Kd (dissociation konstant)
E=k3[DR]
E=Emax[D]Kd+[D] michaelis menten formel, KD = den koncentration der skal til for at give den halve emax.

Question 52

Kunne redegøre for proteinbindings betydning for fordeling, metabolisme og effekt af lægemidler

Answer 52

Proteinbinding påvirker lægemidlers distribution i kroppen. Når et lægemiddel indføres i blodbanen, kan det enten være frit eller bundet til plasmaproteiner såsom albumin, alfa-1-syreglycoprotein og lipoproteiner. Den bundne fraktion af lægemidlet kan ikke passere gennem cellemembraner eller udøve en farmakologisk effekt. Kun den frie (ubundne) fraktion kan diffundere ind i væv, passere gennem cellemembraner og nå målstederne, hvor det kan udøve sin virkning.

Metabolisme
Tilgængelighed for metabolisme: Kun det frie lægemiddel kan gennemgå metabolismen, typisk i leveren. Høj proteinbinding reducerer derfor mængden af lægemiddel, der er tilgængeligt for metaboliske enzymer. Dette kan forlænge lægemidlets halveringstid og forlænge dets virkningsvarighed. Ændringer i proteinbinding kan således påvirke lægemidlets clearance og nødvendigheden af dosisjusteringer.

Interaktioner: Konkurrence om binding til plasmaproteiner mellem forskellige lægemidler kan føre til interaktioner. Et lægemiddel med høj affinitet for plasmaproteiner kan fortrænge et andet lægemiddel, hvilket øger koncentrationen af det frie, aktive lægemiddel og kan føre til øget effekt eller toksicitet.

Effekt
Frie fraktion: Den terapeutiske og toksiske effekt af et lægemiddel afhænger primært af koncentrationen af den frie fraktion. Ændringer i proteinbinding kan ændre forholdet mellem bundet og frit lægemiddel, hvilket kan påvirke både effektivitet og sikkerhed.

Dosering: For lægemidler med høj proteinbinding kan selv små ændringer i bindingen føre til betydelige ændringer i den frie fraktion og dermed virkningen. Dette kræver ofte nøje overvågning og dosisjusteringer, især i populationer med ændrede proteinbindingsegenskaber, som f.eks. ældre, patienter med leversygdomme eller nyresvigt.