M2 (an6, an7) Lokalanalgesi, NSAIDs, paracetamol, antihistaminer og syrepumpehæmmere Flashcards
Lokalanalgesi, NSAIDs, paracetamol, antihistaminer og syrepumpehæmmere
🌸Kunne redegør for definitionen af lokal analgetika herunder virkningsmekanisme
Virkningsmekanisme - lokalanalgetika
Uioniseret lægemiddel kan passere membranen og komme ind i neuroner hvor den kan udøve effekt intracellulært ved at påvirke Na-kanaler indefra. Alternativt kan lægemidlerne passere gennem Na-kanalen.
Da det kun er den ioniserede form der har farmakologisk effekt er de lokale analgetika typisk svage baser der kan optage protoner og blive til aktive metabolitter.
Base: B+H+ →← BH+ (farmakologisk aktiv metabolit)
Syre: SH+ →← S-+H+ (farmakologisk aktiv metabolit)
Lokalanalgetika (svage baser) kan bindes til Na-kanaler via 1) axonmembranen eller 2) axonplasma når kanalen er åben:
Lokalanalgetikas to virkningsmekanismer:
1) Det uioniserede lokalanalgetika når ikke at passere fuldstændigt over den axonale membran, da den undervejs i membranen nær en Na-kanal optager en proton og allerede i memranen bliver til den farmakologisk aktive metabolit.
2) Det uioniserede lokalanalgetika passere fuldstændig over den axonale memrban til axonplasma hvor den optager protoner der har passeret gennem Na-kanalen. Lægemidelte ioniuseres og bliver farmakologisk aktivt hvorfra det udøver dets effekt på nerverne.
Begge tilfælde medfører dannelse af aktionspotentialer og videre neurotransmission for nociception(smerte) hæmmes. De påvirker også K-kanaler men det kræver høje doser for effekt.
Forklar hvordan effekt af lokalanalgetika afhænger af egenskaberne
pKa værdi, syre dissociationskonstant der angiver teoretisk pH-værdi hvor koncentration af ioniseret og ikke ioniseret form er den samme. pKa værdi har betydning for effekt da det påvirker den farmakologisk aktive form.
Når svage baser har optaget et proton og er ioniseret, anses den som tilsvarende syre!
Lipidopløselighed, cellemembranerne består af lipider, lipidopløselighed angives i log(p) / λ (lamba) ~octanol/vand.
Proteinbinding, kun det frie lægemiddel er farmakologisk aktivt (uioniseret/ioniseret).
pKa = pH hvor [B] = [BH+], Des lavere pKa desto mere B, desto hurtigere diffusion til axon plasma.
🌸Kunne redegøre for betydningen af om et lokal analgetikum er en ester eller en amid
Strukturen af lokalanalgetikum består af
en tertiær hydrofil amin
intermediær kæde (enten ester eller amid)
aromatisk ring (lipofil)
Intermediær kæden indeholder en ester- eller en amid-binding.
Ester (Kokain, Prokain, Tetrakain, Benzokain)
Disse lokalbedøvelsesmidler metaboliseres hovedsageligt via hydrolyse i plasmacholinesteraseenzymet.
Plasmacholinesterase spalter esterbindingen og inaktiverer stoffet.
Eksempler på ester-lokalbedøvelsesmidler inkluderer procain og benzokain.
Estre bliver metaboliseret af pseudokolinesteraser i plasma og har sjældent aktive metabolitter
Amid (Lidokain, Mepivakain, Bupivakain, Prilokain)
Amid-lokalbedøvelsesmidler metaboliseres hovedsageligt i leveren via enzymet cytochrom P450.
Denne metaboliseringsvej gør dem mindre tilbøjelige til at forårsage allergiske reaktioner sammenlignet med ester-lokalbedøvelsesmidler.
Eksempler på amid-lokalbedøvelsesmidler inkluderer lidokain og bupivacain
Amider har aktive metabolitter som kan være bekymrende ift. fødevaresikkerhed.
🌸Kunne redegøre for begrebet ”use-dependence”
Use-dependence (frequency-dependent block): Den blokerende virkning af Na-kanalen øges ved højere frekvens af aktionspotentialer, da lokalanalgetika lettere kan komme ind i natriumkanalen når den er åben. ex. hjertemsukualtur der konstant har aktivitet vil der hele tiden ses en effekt.
“Use-dependence” betyder, at effekten af et lægemiddel øges, når dets mål er aktivt. Det ses ofte med lægemidler, der påvirker ionkanaler, som har større tendens til at binde til kanalerne, når de er åbne eller aktive. Dette kan være vigtigt i behandlingen af tilstande som uregelmæssig hjerterytme, hvor lægemidlerne virker mere effektivt under høj aktivitet.
🌸Kunne redegør for administrationsveje af lokal analgetika i veterinær praksis
Administrations ruter:
Topikalt (hud/slimhinder), ex. lidokain kan sprayes på områder/mucosa
Subkutant eller muskulært (infiltrationsanæstesi, infiltrere lægemiddel i muskulatur/subkutant)
Perifert (nerveledningsblokade ( lokalanalgetikum lægges lige ved siden af nerven for ikke at skade nerven.) eller
i.v. regionalanæstesi (IVRA)bruges til hesteben hvor man sætter blodtryksmanchet, og intr)
Intrasynovialt - Centralt (spinal (=subaraknoidal) eller epidural rummet
Blokade typer:
Klinisk anvendelse af lokalanalgetika - Lokalanalgetika indgår i følgende blokadetyper:
1. Infiltrationsanalgesi: Ekstravaskulær / Intravaskulær (i.v. regional anæstesi (=IVRA))
2. Ledningsanalgesi (perifer nerveblokade)
3. Intrasynovial analgesi
4. Central nerveblokade: Spinal (=subaraknoidal) / Epidural
Infiltrationsanalgesi
A. Ekstravaskulær:
Lokalanalgetika injiceres direkte i vævet, hvorved mindre nerveender blokeres
Kun mindre områder pga risiko for systemiske bivirkninger. Ofte anvendes en vasokonstriktor (adrenalin) for at mindske systemiske bivirkninger (NB! Kontraindiceret på ekstremiteter)
B. Intravaskulær:
i.v. regionalanæstesi (=IVRA). Kan anvendes på ekstremiteter
Manchet oppustes og lokalanalgetika injiceres i.v. distalt for manchetten
Ulempe: Kortvarig og risiko for systemiske bivirkninger når manchetten løsnes
Ledningsanalgesi ved afhorning
Ledningsanalgesi: Deponering af analgetika tæt ved nerve som muligt, dog uden nerven beskadiges
Afhorning:
Kvæg: Blokade af n. cornualis.
Ged: rami cornualis nervi lacrimalis og n. intratrochlearis
Diagnostisk blokering af tå og pibens nerver
Diagnostiske injektioner:
blokade af tåens og pibens nerver intrasynoviale analgesi
Formål: At indkredse det syge område
som forårsager halthed
Omfatter normalt både laterale og mediale nerver
s.c. injektioner (begynder nedefra). Omfatter overfladeanalgesi af synovialmembranen i led, seneskeder og bursae
Spinal / subaraknoidal blokade
Epidural blokade:
Spinal / subaraknoidal blokade:
Lille volumen lokalanalgetikum injiceres direkte subaraknoidalt.
Lokalisation sikres ved frit tilbageløb af CSF. Blokade af de spinale rødder. Begrænset anvendelse veterinært
Epidural blokade:
En større volumen lokal analgetika injiceres i epiduralt.
Blokering af spinale rødder ved diffusion gennem dura samt blokering af nerverne paravertebralt
Oftest kvæg og heste
Sjældent komplikationer dog risiko for traume og infektion.
Epidural analgesi
Epidural analgesi
Epidural analgesi hos kvæg
Effekt afhænger af: injektionsvolumen og position
Anvendes til:
Fødselshjælp el. Kirurgi af hale eller yver
Nyere protokoller inkluderer:
Alfa2–agonister ex. xylazin
Ketamin (ikke beskrevet i bogen)
Overfladeanalgesi (tryllecreme)
Overfladeanalgesi, kaldes også tryllecreme
= Lokalanalgetika appliceres på hud eller slimhinde (mukosa)
EMLA® creme: Lokalanalgetika af amid-typen til overfladeanalgesi
Indeholder lidokain og prilokain
Maks. effekt efter 20-30 min
Lidokain spray: Kan anvendes ved intubering
Benzokain: Lokalanalgetikum af ester-typen
Lavt pKa, derfor lav opløselighed
Primært på uioniseret form ved fysiologisk pH
Anvendelse:
Anæstesi og eutanasi af fisk
Mundhule slimhinde analgesi (primært human
Farmakokinetik og farmakodynamik (lokalanalgetika)
☁ Farmakokinetik (lokalanalgetika)
* Absorption: Administreres lokalt (direkte effekt).
* Distribution: Påvirker vævet lokalt, men kan optages i systemiske cirkulation, hvilket kan begrænses ved samtidig brug af en vasokonstriktor (A eller NA). Graden af proteinbinding har betydning for effekt
* Metabolisme: Afhænger af lægemiddeltype:
1. Estre: hydrolyseres hurtigt af plasma pseudokolinesteraser (artsvariation) NB! CFS indeholder ikke esteraser
2. Amider: Primært hepatisk metabolisme via cytochrom P450 (CYP)enzymsystemet generelt længere t½. Flere metabolitter, nogle aktive. Nedsat metabolisme ved leverdysfunktion. Metabolisme kan påvirkes at af andre lægemidler med samme metabolisme. F.eks. barbiturater og ketokonazol
* Elimination: Udskilles primært via urin (nogle uændret)
☁ Farmakodynamik (lokalanalgetika)
* Anslagstid / tiden til blokade. Dette afhænger af a) placering af lægemiddel go anvendt mængde b) molekylestørrelse, lipidopløselighed og pKa værdi.
* Virkningsvarighed / tiden hvor lægemidlet har effekt. Afhænger af a) penetration af myelinskede og axonmembran og b) bindingsstyrken til natriumkanalen og c) eliminationshastigheden (vævsperfusion har også betydning)
* Potens afhænger af lipidopløselighed og pKa værdi.
* Farmakodynamiske egenskaber kan ændres ved brug af vasokonstriktorer el. ændring af pH i væv ved tilsætning af HCO3 el. CO2.
☁ Ændringer i plasmaproteinbinding kan have betydning for effekt:
Faktorer med betydning for plasma protein binding:
a. * Konkurrence om binding i forhold til andre lægemidler
b. * pH-ændringer
c. * Plasma protein koncentrationsændringer ex. ved sygdom
☁ Nervers følsomhed: Lokalanalgesi virknings-rækkefølge:
1. * Smerte og temperatur
2. * Proprioception (dybdesensibiliteten, vend pote på hovedet) og motorisk funktion (paralyse)
Fordel at nerver som mediere smertesignaler er mere følsomme end morotiske nerver ex. ved ledningsanalgesi (hesteben).
🌸Prokain (Ester)
Prokain metaboliseres til PABA paraaminobenzosyre og diethylaminethanol- PABA hæmmer effekt af sulfonamider (antimikrobiel), da bakteirer under folsyresyntese bruger PABA til proteinsyntese. Sulfonamid er falsk substrat men mister bakteriostatisk effekt med prokain (PABA). Penicilin og prokain = tungopløseligt stof = lang T½.
Indikation: Analgesi til fødevareproducerende dyr (man bruger dog oftere Lidokain pga bedre Vd):
Afhorning af kvæg, infiltrationsanæstesi, ledningsanæstesi, epiduralanæstesi.
Bivirkning: urterica (nældefeber) af PABA, og hæmning sulfonamiders virkning.
Generelt:
Analgetikum. Første lokalanalgetika der blev syntetiseret. Mindre potent end Lidokain og længere anslagstid (5-10 min), varighed (30-60 min).
Metabolisme:
Prokain er en ester som hurtigt metaboliseres af pseudokolinesterase i plasma til PABA para-aminobenzosyre og diethylamin-ethanol (kort t½). PABA hæmmer effekten af sulfonamider (antimikrobielle), og kan forårsage allergi.
Under bakterieinfektioner dannes folsyre udfra PABA. Folsyre er essentiel i protein-syre syntesen og uden PABA aftager væksten markant. Sulfonamider virker som et ‘falsk’ substrat for bakterier, der konkurrerer med PABA, og sulfonamider virker derfor bakteriostatiske (væksthæmmende). PROBLEM: Gives Prokain som nedbrydes til PABA, stimuleres bakterievækst og hæmmer effekt af sulfonamider.
Penicillin og Prokain danner et tungtopløseligt stof der giver begge stoffer længere halveirngstid. Nogle heste får dog volsomme reaktioner ved Prokain og kan dø. Derfor vigtigt ikke at injicerer Prokain til venen.
Effekter:
Analgesi
Bivirkninger:
Urticaria (sandsynligvis PABA) ALTSÅ NÆLDEFEBER
Hæmmer sulfonamiders virkning
Indikationer:
Prokain er markedsført til fødevareproducerende dyr, ex. afhorning af kvæg (selvom man oftere bruger Lidokain pga bedre Vd).
Prokain er typisk på doping lister for væddeløbsheste da det er et analgetikum.
Handelsnavn (PROCAMIDOR VET), kan anvendes til fødevareproducerende dyr.
Infiltrationsanæstesi,
Ledningsanæstesi
Epiduralanæstesi
Anvendes typisk i kombination med pencilin G ved i.m. injektion da det forsinker penicilins frigivelse til systemtisk cirkulation.
🌸Lidokain (Amid)
Lidokain (amid) metabolieres via cytp450, lang T½ og aktive metabolitter som glycinxylidid GX (10% farma aktiv) og monoætylglycinxylidid MEGX (75% farma. aktiv). Hurtigt virkende lokalanalgetika (2-5 min), virkning i 1-2 timer.
Indikation: Infiltrationsanalgesi, ledningsanalgesi, spinal/epidural blokade, hest smerter, CRI/systemisk analgesi.
Bivirkning: Bekymring for fødevaresikkerhed: Metabolitten 2,5 xylidin er i nogle cellestudier vist mutagen og genotoksisk samt carcinogen i rottestudier.
Mindre toxisk og mindre potent end Bupivakain.
🌸Mepivakain (Amid)
Analgetikum (amid), mere potent og mere toxisk end lidokain. Virker efter 10-20 min i 2 timer. Mindre ødem efter injektion i hest. Reg. i DK til intraartikulær og epidural analgesi i hest.
🌸Bupivakain (Amid)
MEGET potent analgetikum. Mest potente og langtidsvirkende pga. flere aktive metabolitter.
Reversibel blokering af ionkanaler og neurotransmission, men farlig da den kan påvirke Na-kanaler i hjerte og CNS.
Langsom anslagstid (20-30 min) men virker i 5-8 timer.
Bivirkning: Stor toxicitet, høj kardiovaskulær toksicitet.
Indikation: ikke reg. i DK, findes i EU.
🙂Have kendskab til virkningsmekanismer og anvendelse af benzocain til dyr
🌸Benzokain (Ester)
Generelt:
Analgetikum (ester).
Metabolisme:
Lav pKa værdi = lav opløselighed men høj lipidopløselighed.
Effekter:
Anvendes til anæstesi og eutanasi af fisk (optages via gæller)
Mundhuleadministration (primært humant)
Indikationer:
Ikke markedsført i danmark, men bruges i Aquakultur til at bedøve og smertestille fisk.
🌸Have kendskab til betydning af vævets PH for effekt af lokal analgetika
Henderson Hasselbach ligning
Lidokain pKa (7.8)
pH i væv (7.4): pH(væv) - pKa(lidokain) = log([B] / [BH+])
= 7.4-7.8 = log([B] / [BH+])
= -0.4 = log([B] / [BH+])
= 0.4 = [B] / [BH+]
Dvs. en 4/10 fordeling af uioniseret (4) og ioniseret (10) lidokain. Det vil altså sige at der er mere ioniseret end uioniseret lidokain ved vævs-pH på 7.4.
.
Lidokain pKa (7.8) og Inflammation
pH i væv (7.3): pH(væv) - pKa(lidokain) = log([B] / [BH+])
= 7.4-7.8 = log([B] / [BH+])
= -0.5 = log([B] / [BH+])
= 0.3 = [B] / [BH+]
Dvs. ca. en 3/10 fordeling af uioniseret og uioniseret form. Ved inflammation sænkes pH værdien og det har altså betydning for distributionen af Lidokain i vævet.
Man ser ofte lidt svagere virkning af lokalanalgetika ved inflammation da pH værdien ændres.
Lidokain er på kationsyre (BH+) der kan blive uioniseret base (B), som kan passere lipidbarrieren i nerveskederne. Hertil kan basen omdannes til syre eller igen passere nervemembranen og blive til syre.
.
Mepivakain pKa (7.7)
pH i væv (7.4): pH(væv) - pKa(Mepivakain) = log([B] / [BH+])
= 7.4-7.7 = log([B] / [BH+])
= -0.3 = log([B] / [BH+])
= 0.5 = [B] / [BH+]
Dvs. 5/10 fordeling af uioniseret over ioniseret. Dvs. lidt mere uioniseret form end lidokain ved samme pH værdi = bedre fordelingsvolumen.
🌸Kunne redegøre for hvordan risiko for bivirkninger kan reduceres ved brug af lokalanalgetika samt behandlingsmuligheder ved forekomst af bivirkninger
Toksicitet af lokalanalgetika: Bivirkninger
Primært kliniske tegn fra CNS og CV, først CNS før CV. CNS:
1. Mindre adfærdsændringer, analgesi og ændret bevidsthed
2. Muskel tremor og hypotension, hypotension menes at skyldes flere faktorer ex. myokardie depression, direkte påvirkning af kar (vasodilation) og nedsat vasomotorisk tonus.
3. Respirationsdepression, myokardiedepression og kramper
4. CV kollaps
5. Død
Forebyggelse og behandling af toksiske effekter
Plasma koncentration så lav som muligt
1. dosis så lille som mulig
2. kombination med en vasokonstriktor
3. undgå injektion i meget vaskulariserede områder
Behandling ved overdosis:
Kramper: ilt samt benzodiazepiner (diazepam eller midazolam)
CV depression: ilt og inotropi (lægemidler der øger myokardie kontraktilitet). Adrenalin i.v. ved alvorlig hypotension. Atropin ved alvorlig bradykardi. Evt. antiarytmika.
Respirationsdepression: ilt evt kunstig ventilation
I.v. bolus med lipid emulsion er en mulighed, har man en forgiftning med lipidopløselige lægemidler kan man i.v. injicere lipid opløsning er teorien at de lipidopløselige lægemidler vil emulgeres i lipid emulsion og begrænse det frie lægemiddel som jo er farmakologisk aktivt. Herefter nedbrydes lipidansamlignerne langsommere og stoffet forgifter i mindre grad? uddybes i toxikologi.
Prokain
1. har en hurtigere indsættende virkning i forhold til lidokain
2. har en kortere virkningstid i forhold til lidokain
3. anvendes under kaskadereglen
4. er et amid
Bupivakain
1. har en hurtigere indsættende virkning i forhold til lidokain
2. har en kortere virkningstid i forhold til lidokain
3. anvendes under kaskadereglen
4. har en ester som intermediær kæde
- har en kortere virkningstid i forhold til lidokain
bupivakain 3. anvendes under kaskadereglen
