M5 (nematoder, trematoder, cestoder) Flashcards
🌷Kunne klassificere antiparasitære midler overordnet ud fra spektrum (nematoder, cestoder, trematoder, ektoparasitter og protozoer) og virkningsmekanismer.
Tegn skema 1 fra antiparasitære midler
Cestoder: Praziquantel, Benzimidazol, Salicylanilid
Trematode: Bendimidazol, Salicylanilid
Nematode: Makrocyklisk lakton, Benzimidazol, Salicylanilid, Imidazothiozol, Tetrahydropyrimidin, Depsipeptid, Organofosfater
Ektoparasit: Makrocyklisk lakton, Fenylpyrazoler, salicylanilid, neonikotinoider, isoxazoliner, pyrethroider, organofosfater, amitraz
Protozoer: Benzimidazoler
Ionoforer
Triazin-derivat
Thiamin-analog
Diamidin-derivat
Antimikrobielle
Alkaloid
Antimonials
🌷Forklare begreberne: endektocid, adulticid, larvicid, ovicidal, acaricid, repellerende, insekticid, selektiv toksicitet.
Endektocid toxicitet: Både endo og ektoparasitter. dræber endo- og ektoparasitter (som ML)
Adulticid toxicitet: dræbe voksne former af insekter eller parasitter.
Larvicid toxicitet: dræbe larver af insekter eller parasitter.
Ovicidal toxicitet: Benzomidazoler er eneste gruppe med ovicidal virkning = dræber æggene
Acaricid toxicitet: dræbe flåter og mider
Repellerende toxicitet: frastøde eller holde insekter eller parasitter væk fra et givet område eller vært
Insektcid toxicitet: dræbe insekter i forskellige stadier af deres livscyklus.
Selektiv toxicitet: Dette refererer til evnen hos et kemisk stof til at være giftigt over for en bestemt organisme eller gruppe af organismer uden at være skadeligt for andre organismer, især mennesker eller dyr. Selektiv toksicitet er et vigtigt koncept i udviklingen af pesticider og andre kemiske bekæmpelsesmidler for at minimere utilsigtede skader på miljøet og ikke-målorganismer.
🌷Kende til andre faktorer af betydning ved antiparasitær behandling herunder hygiejne, belægningsgrad, vektor kontrol, behandling af raske smittebærere osv.
Antiparasitær behandling er afgørende for at bekæmpe parasitter og deres konsekvenser for mennesker og dyr. Ud over selve behandlingen er der en række andre faktorer, der spiller en væsentlig rolle:
Hygiejne: God hygiejnepraksis er afgørende for at forhindre parasitære infektioner. Dette omfatter ordentlig håndvask, rengøring af omgivelser, og korrekt opbevaring af mad for at mindske risikoen for parasitære infektioner.
Belægningsgrad: Overbefolkede områder, hvor mennesker eller dyr lever tæt sammen, øger risikoen for parasitære infektioner. Reduceret belægningsgrad kan bidrage til at mindske spredningen af parasitter.
Vektor kontrol: Nogle parasitter spredes af vektorer som myg, lopper eller flåter. Effektiv kontrol af disse vektorer gennem brug af insektmidler eller andre metoder kan være afgørende for at forhindre parasitære sygdomme.
Behandling af raske smittebærere: Selvom en person eller et dyr ikke viser symptomer på en parasitær infektion, kan de stadig bære parasitten og sprede den til andre. Identifikation og behandling af raske smittebærere kan hjælpe med at bryde transmissionskæden.
🌷Forklare lovgivningen vedrørende brug af antiparasitære midler til dyr
Bekendtgørelse om dyrlægers anvendelse, udlevering og ordinering m.v. af lægemidler til dyr
BEK nr 646 af 31/05/2023
Kapitel 7
Anvendelse, udlevering og ordinering af receptpligtige antiparasitære lægemidler
§ 29. Uanset § 20, stk. 1, §§ 21-23, § 24, stk. 1, og § 25, stk. 1 må dyrlægen udlevere eller ordinere receptpligtige
antiparasitære lægemidler til gennemførelse af én behandling i overensstemmelse med lægemidlets godkendte
produktresumé af det eller de dyr, for hvilke dyrlægen har stillet en diagnose, således at dyreejeren selv må indlede
behandlingen.
Stk. 2. Uanset stk. 1 kan Fødevarestyrelsen tillade anvendelse, udlevering eller ordinering af receptpligtige
antiparasitære lægemidler uden forudgående diagnose. Fødevarestyrelsen offentliggør på www.fvst.dk, i hvilke
særlige tilfælde behandling uden forudgående diagnose må finde sted, samt eventuelle betingelser herfor.
Stk. 3. I forbindelse med eksport og ved rejse med kæledyr, hvor modtagerlandet kræver det, må receptpligtige
antiparasitære lægemidler anvendes, udleveres eller ordineres uden forudgående diagnose. Dette gælder dog ikke for
lægemidler, der er godkendt til behandling af infektion med protozoer.
Stk. 4. Dyrlægen skal i de i stk. 2 og 3 nævnte tilfælde føre optegnelser, der begrunder anvendelsen, udleveringen
eller ordineringen. Optegnelserne skal opbevares i 5 år og på forlangende forevises for eller udleveres til
kontrolmyndigheden
Udlevering eller ordinering af ormekure kræver:
* Forudgående diagnose
* FVST kan tillade anvendelse ved særlige tilfælde
* Rejse / eksportkrav
* Optegnelser opbevares i 5 å
Hvornår må man anvende antiparasitære midler?
Bekendtgørelse om dyrlægers anvendelse, udlevering og ordinering m.v. af lægemidler til dyr
BEK nr 646 af 31/05/2023
Forebyggende (profylaktisk) behandling med endoparasitære midler må ikke anvendes. Metafylaktisk behandling af svin, kvæg, får og ged mod coccidier er tilladt såfremt der indledningsvis er stillet diagnosen coccidiose eller cryptosporidose
Kapitel 8
Behandling med receptpligtige lægemidler godkendt til forebyggende behandlinger
§ 30. Receptpligtige lægemidler, der er godkendt til markedsføring til dyr til
forebyggende behandling, må anvendes, udleveres eller ordineres, uden at der forud er
konstateret sygdom på betingelse af, at dyrlægen har et sådant kendskab til dyrets
eller dyreholdets helbredstilstand, at det er fuldt forsvarligt at indgive lægemidlet til
dyret eller dyrene, jf. dog stk. 2 og 3.
Stk. 3. Når dyrlægen indledningsvist har stillet diagnosen coccidiose eller
cryptosporidiose i en kvæg eller svinebesætning, må efterfølgende ordineringer til
behandling heraf ske i henhold til stk. 1.
Stk. 4. Når dyrlægen indledningsvist har stillet diagnosen coccidiose eller cryptosporidiose i en fåre- eller gedebesætning, må efterfølgende ordineringer til behandling heraf ske i henhold til stk. 1 i den pågældende læmningssæson
Krav om brug af ormemidler: EU krav om behandling mod rævens bændelorm.
Anbefalinger for brug af ormemidler
Anbefaling om behandling
Fødevarestyrelsen anbefaler følgende for at mindske smitterisikoen:
* At hunde, der færdes frit i naturen (herunder jagthunde) og
som mistænkes for at æde gnavere, ormebehandles regelmæssigt hver 4. uge
* At jagthunde, der bruges til gravjagt, vaskes efter jagt
FVST anbefaler endvidere:
* At alle hunde, der kommer fra eller har været i det centrale Europas bjergområder og som kan have ædt gnavere, ormebehandles en til to dage inden hjemrejsen.
Du skal kontakte din dyrlæge, hvis du mener, at din hund skal
ormebehandles
🌷Redegøre for hvordan lægemidler optages af nematoder, cestoder og trematoder.
Nematoder: Optager lægemidler gennem munden (oral optagelse), kutikulaen (kutikulær optagelse), og via aktiv transport.
Cestoder: Optager lægemidler gennem tegumentet ved diffusion, aktiv transport og endocytose.
Trematoder: Optager lægemidler primært gennem tegumentet ved diffusion og aktiv transport, men også oral optagelse og via specialiserede strukturer.
.
.
.
.
For at et antiparasitært middel har effekt skal koncentrationen af det antiparasitære middel nå et terapeutisk niveau i og omkring pasaitten og target i parasitten.
Absorption i parasitten: Absorption sker generelt ved passiv diffusion over cuticula (nematoder) / tegument (blodikte). Absorptionen afhænger af koncentrationen af det aktive antiparasitære middel hvor parasitten er placeret.
- Benzimidazoler BZ
Vigtig gruppe, flere reg. præparater. Bruges til produktionsdyr, hest og kæledyr. Bredspektret (undtagen Triclabendazol). Ovicidal virkning.
Benzimidazoler opdeles i:
BZD Thiazolyl:
* Thiabendazol
* Cambendazol
BZD Methylcarbamater: (RØD = bruger i DK)
* Albendazol * RØD
* Fenbendazol * RØD
* Flubendazol * RØD
* Luxabendazol
* Mebendazol
* Oxfendazol * RØD
* Oxibendazol
* Parbendazol
* Ricobendazol
Halogeneret BZD thiol:
* Triclabendazol (kun ikter
* Sulfaholdige methylcarbamater: Mere bredspektrede og effekt på larvestadie
Benzimidazoler er et prodrug som skal metaboliseres for at have antiparasitær effekt. Der findes tre på markedet:
* Febantel, prodrug metabolsieres til aktiv form
* Tiofanat
* Netobimin
Benzimidazol virkningsmekanisme
Virkningsmekanisme:
Benzimidazoler targeter β-tubulin og hæmmer tubulin polymerisiering, hvilket har flere teorier omkring.
Selektiv toxicitet for parasitters β-tubulin.
1) Capping theory: BZD binder til β-tubulin og hæmmer dermed dannelse tubuli dimere og polymerisering af tubulin. De polymeriseringen fortsætter nu uhindret via enzym nedbrydelse og endeligt ses tab af mikrotubuli.
2) Locking theory: BZD låser β-tubulin monomere i åben konformation. De interferer derfor med heterodimer dannelse og lede til et net mikrotubuli depolymerisation.
Effekt: β-tubulin hæmmes i polymerisering til alfa-tubulin og dermed stoppes dannelse af mikrotubuli hvilket er fatalt for cellen idet mikrotubuli har essentiel rolle til transport og struktur. De har stor betydning for cellers struktur, celledeling, motilitet, intracellulær transport, sekretion, optag af næringsstoffer.
Overordnet effekt er tab af mikrotubuli = hæmning af intracellulær homeostase, nedsat intracellulær transport, næringsoptag, manglende mitoser (ovicidal effekt!), nedsat cellesekretion, nedsat cellemotilitet.
Der ses celle autolyse 15-24 timer efter behandling.
Benzimidazol Resistens
Resistens: Parasitter er resistente for et antihelmintikum og er ofte resistente overfor hele gruppen. Krydsresistens.
Mutationer i isotype 1 - β-tubulin gener. Resistens er primært genetisk betinget. Mutationer kan findes i forskellige codons i SNIPS single nucleotide (…).
Modtagelige orm: har TCC i codon 200 i ß-tubulin genet = phenylalanine
Resistente orm: Har TAC i codon 200 i ß-tubulin genet = tyrosine = ændret proteinstruktur = mindre affinitet for BZ = hæmmes ikke længere.
Overekspression af P-GP effluxpumper
Detoxification (øger oxidation og drug efflux).
Benzimidazoler PK/PD
☁ Administration: p.o. Prodrugs af BZs har lav vandopløselighed og gives kun p.o (suspension, pasta, bolus, pulver). Generelt lav absorption fra GIT, begrænset vandopløselighed, enten absorberes BZs med foder eller skal metaboliseres til aktiv metabolit.
RU/EQ: Langsom GI passage, pga stort volumen i Rumen og Caecum = længere konktakttid = absorptionen øges. I Ruminanter øger faste absorptionen pga nedsat tarmmotilitet. Ofte kun 1 dosering nødvendig da rumen fungere som drug-depot.
CA/FE/SU: Hurtig GI passage i enmavede og derfor ses tre dages dosering.
☁ Distribution: Meget lidt moderstof (netobin/febantel) findes i plasma men distribueres direkte til vævet.
☁ Metabolisme: Benzimidazoler er meget lipofile og kan kun gives p.o.
Metabolisme: Aktiv sulfid <– (FMO)–>Aktiv sulfoxid (SO) –> (CYP) –> inaktiv sulfon (SO2)
FMO er flavin monooxidase omdanner aktiv prodrug (S) til (+) isomer som aktiv sulfoxid (SO).
CYP er cytochrom p450, som danner (-) isomere af stoffet, som bliver den inaktive metabolit sulfon (SO2). Alifatiske BZ metaboliseres hurtigerer end aromatiske BZ, så aromatiske har LÆNGERE halveringstid t½. Ex.
Alifatisk benzimidazol som Albendazol: Netobin NTB → Albendazol/Albendazol sulfoxid ALBSO2 (aktiv) → Albendazol sulfon (inaktiv)
Aromatisk benzimidazol somFenbendazol og Oxfendazol: Febantel FBT → Fenbendazol sulfoxid (aktiv) / Oxfendazol (+ OFZ) → Fenbendazol sulfon (inaktiv) (- OFZ)
Hepatisk metabolisme:
Fase I: Oxidation (CYP450 og FMO)
Fase II: Konjugering
Enterohepatisk recirculation: Ekstrahepatisk metabolisme i lunge og GI mukosa: GI kanal, reduceres metabolit til moderstof, ex. ABZSO –> reduktion –> ABZ –> oxidation i lever –> ABZSO (aktiv).
Ruminanter: 1) Oralt, rumen, overflade, dryg resevor, blodbane, lunge. rumen, abomasum, ph, ioniseret, duodenum, tarmvæg, blod, lever, ikte, v. porta, blod, lunge. 2) Lever, galde, duodenum, lever, enterohepatisk recirkulation. 3) Øget absorption ved faste pga nedsat GI motilitet, kræver færre doser.
Enmavede: 1) oralt, abomasum, blod, lunge. 2) abomasum, duodenum, tarm, blod, lever, ikte, blod, lunge. 3) lever, galde, duodenum, lever, enterohepatisk recirkulation.
Generelt omfattende metabolisme, dominere i væv og plasma.
☁ Elimination: udskillelse i galde og urin. Ikke-absorberet BZ– udskilles uomdannet i fæces = PROBLEMATISK til kvæg der laver naturpleje!
Effekt i parasitten af benzimidazoler (og gen. andre antiparasitære midler)
For at et antiparasitært middel har effekt skal koncentrationen af det antiparasitære middel nå et terapeutisk niveau i og omkring pasaitten og target i parasitten.
Absorption i parasitten: Absorption sker generelt ved passiv diffusion over cuticula (nematoder) / tegument (blodikte). Absorptionen afhænger af koncentrationen af det aktive antiparasitære middel hvor parasitten er placeret.
Hæmatofag parasit som Haemoncus contortus og Fasciola Hepatica. Når parasitten optager lægemiddlet ved passiv diffusion el. ved blodoptag fra plasma distribueres det hurtigt og metaboliseres i leveren.
Benzimidazol sikkerhed og selektiv toxicitet
Sikkerhed:
Høj sikkerhed da BZ har lav affinitet for mammalt β-tubulin, og må anvendes til fødevareproducerende dyr, derfor også højt terapeutisk index. En af de mest sikre antihelmintika. Ofte ingen bivirkninger, selv i unge/syge dyr.
Selektive tocixitet mekanismer:
* Begrænset absorption – lav oral biotilgængelighed (især enmavede)
* Metabolitter med lavere affinitet for tubulin
* Lav affinitet til mammal tubulin
* Teratogen effekt observeret ved 4 x dosis * Får mest følsomme
* Begrænset brug i første del af drægtigheden
Benzimidazoler opsummering:
lav po. absorption. Omfattende præsystemisk metabolisering. I plasma eksistere primært metabolitter, som har højerer vandopløselighed (ex. sulfoxid og sulfon).
Forskel i metabolisme af enmavede / flermavede: Rumen (reservoir effekt og lagringstid)
* Øger absorption og systemisk tilgængelighed
Tarmmikrobakterier metaboliserer i GI kanalen i visse arter (især Ru):
* Reduktion af sulfoxid metabolitter tilbage “moderlægemidler” med højere affinitet for tubulin
Bredspektrede (undtagen triclabendazol)
For maksimal effekt, øges doseringshyppigheden og behandlingstiden fremfor dosis
Virkning på β-tubulin og dermed cellefunktioner herunder cellestofskifte
Ovicidal effekt
Højt terapeutisk indeks
Teratogenicitet forekommer
Resistens er et globalt problem.
Krydsresistens (ved påvisning af BZ resistens → brug en anden ormemiddelklasse
Albendazol
Benzimidazol Albendazol
KVÆG og FÅR.Adm. p.o.
Rundorm i mavetarmkanalen, lungeorm, BÆNDELORM, og LEVER IKTER
Febantel
Benzimidazol
Fenbantel (pyrantel, praziquantel)
HUND, Adm. p.o, Rundorm og BÆNDELORM som Echinoccoccus spp, dipylidium caninum, taenia spp., i mavetarmakanalen.
GIves også til hundehvalpe, p.o, mod rundorm i GIT, spolorm/hageorm og piskeorm.
Fenbendazol
Benzimidazol
Fenbendazol
SVIN, FJERKRÆ, KVÆG, FÅR; HEST, HUND, KAT
Adm. p.o, mod Rundorm i GIT (hest, kvæg, får, hund, kat)
Lungeorm i KVÆG og FÅR
Taenia spp i KAT
Giardia i HUND!
Flubendazol
Benzimidazol
Flubendazol
SVIN og FJERKRÆ. Adm. p.o.
Rundorm i GIT (SVIN), samt GIT og luftveje (Fjerkræ).
Oxfendazol
Oxfendazol
KVÆG, adm. p.o (bolus), rundorm i mavetarmkanal og lungeorm kvæg
Benzimidazol
Virkningsmekanisme af:
Imidazothiazoler IT, Tetrahydro-pyrimidiner TP, Amino acenotril derivater ADD og Organofosfater
De parasitære ionkanaler aktiveres af nikotin acethylcholin receptrerer nACHRs. Enten homomer-, el. heteromer ebstående af 5-subunit ligandgatede ionkanaler.
Ofte placeret i neuromuskulæer junction (postsynaptisk). De cholinerge antiparasitære midler interagere med de nACHRs og forårsager 1) åbning af ionkanaler, 2) influx af kationer k+, na+, ca2+, 3) hypopolerisering af cellen hvilket ender i spastisk lammelse af ormeparasitten. Efterføglende udskilles parasitten med tarmperistaltik.
De parasitære ionkanaler aktiveres af nikotin acethylcholin receptrerer nACHRs. Enten homomer-, el. heteromer ebstående af 5-subunit ligandgatede ionkanaler.
Ofte placeret i neuromuskulæer junction (postsynaptisk). De cholinerge antiparasitære midler interagere med de nACHRs og forårsager 1) åbning af ionkanaler, 2) influx af kationer k+, na+, ca2+, 3) hypopolerisering af cellen hvilket ender i spastisk lammelse af ormeparasitten. Efterføglende udskilles parasitten med tarmperistaltik.
Der er en stor diversitet af nematoders nACHRs.
N-type: Aktiveres primært af nikotin
B-type: Aktiveres primært af bephenium
L-type: Aktiveres primært af levamisol
O-type: Aktiveres primært af oxantel
Ændringer i type L er associeret med resistens mod levamisol
Levamisol (Imidathiazol)
Levamizol er imidathoazol.
Hyppigt rundormemiddel til mange dyrearter (%hest).
Binder til parasitær nACHr i neuromuskulær junction = aktivering = spastisk paralyse, død og udskillelse af værten.
Levamisol (imidazothiazol) har forskellig administrationer, meget vandopløseligt (gives derfor ikke iv).
Toxisk for heste, men ellers smalt terapeutisk index. Ingen teratogen effekt.
ADULTE + IMMATURE
Resistens: mutation i nACHr, flere nACHr typer, PGP efflux.
Pyrantel (Tetrahydropyrimidin)
Pyrantel (Tetrahydropyrimidin)
* Virkningsmekanisme:
Virker på nematodens nervesystem. AKtiverer nikotinerge Ach nACHRs receptorer i nematodens neuromuskulæerr junction hvilket medfører en spastisk paralyse, død og udskillelse fra værten.
* Pyrantel fås kun i komb. præparater med Febantel og/eller praziquantel, moxidectin og sarolaner for bredere spektrum.
Dets formuleringenre inkluderer 1) tatrat salt og 2) embonat (pamoat) salt som anvendes i DK. Pamoat salt absorberes nlæsten ikke.
Oxantel (Tetrahydropyrimidin)
Oxantel (Tetrahydropyrimidin)
* Virkningsmekanisme:
Virker på nematodens nervesystem. AKtiverer nikotinerge Ach nACHRs receptorer i nematodens neuromuskulæerr junction hvilket medfører en spastisk paralyse, død og udskillelse fra værten.
* Smalspektret - markedsført mod piskeorm, bruges ikke i DK, under godkendelse til brug i mennesker (*MDA, MDA = mass drug administration programs).
- ADME - Tetrahydropyrimidin
- Minimal absorption (pamoate) - bliver i GI
- Udskilles uomdannet i fæces: Pyrantel pamoate → GIT → Pyrantel pamoate
- Absorberet: metaboliseres hurtigt og udskilles i urin
- Indikation - Tetrahydropyrimidin
- GI kanal rundorme (voksne) hos hund og kat
- Kan også anvendes til hvalpe og killinger
- GI rundorm hos kvæg, hest, svin (ikke I DK)
- Hest: effekt mod bændelorm (Anoplocephala perfoliata) – dog ikke registreret hertil i DK
- Toxicitet- Tetrahydropyrimidin
- Meget højt terapeutisk indeks, da der er minimal absorption (pamoate)
- Pyrantel tatrat – kan være toksisk for hest (fatalt udfald beskrevet)
