M3 (an3, an4) Metabolisme regulerende LM + LM til reproduktion, adfærd og emesis Flashcards
Metabolisme regulerende lægemidler + lægemidler med indflydelse på reproduktion, adfærd og emesis
Hypothalamus-hypofyse aksen:
Hypothalamus-hypofyse aksen:
Hypothalamus: Neuroner i hypothalamys sekrere trofiske hormoner til portalsystemet hvorfra de føres til hypofysen/pituitary. Hormoner: PRFs, Dopamine, TRH, CRH, Somatosatin, GHRH, GnRH
Hypofyse
PRFs stimulerer dannelse af Prolactin (Dopamin hæmmer). Prolactin føres med blodbanen til brystvæv og stimulere laktation.
TRH stimulerer prolaktin dannelse, TSH dannelse. TSH (thyroid stimulating hormone) føres til gl. thyroidea hvor produktion af T3 og T4 starter.
CRH omdannes til ACTH føres til adrenale cortex hvormed produktion af cortisol begynder.
GHRH stimulerer dannelse af Growth Hormone GH (somatostatin hæmmer). GH føres til levren hvormed der dannes IGFs som bredes til væv.
GnRH (gonadotropin releasing hormone) stimulerer dannelse af gonadotropiner som FSH og LH, som med blodet targeter endokrine celler i gonaderne og i hanner stimulere dannelse af androgener som testosteron, mens der i hunner dannes estrogener og progesteron.
Gl. Thyroidea frigiver T3 og T4. Hypo-thyroidisme behandles med T4 lignende stoffer, ved hyperthyroidisme behandles med hæmmende stoffer.
Beskriv T3 og T4 syntese
TRH stimulerer prolaktin dannelse, TSH dannelse. TSH (thyroid stimulating hormone) føres til gl. thyroidea hvor produktion af T3 og T4 starter. Gl. Thyroidea frigiver T3 og T4. Hypo-thyroidisme behandles med T4 lignende stoffer, ved hyperthyroidisme behandles med hæmmende stoffer.
Iod (-) bliver via Thyroperoxidase oxideret (smider elektron) (+). Methimazol hæmmer Thyroperoxidase så der dannes MINDRE thyroidhomon. Iod (+) indgår med thyroglobulin TG og thyrosin (T) i et samlet kompleks.
Afhængigt af hvor mange iod der bindes til er det hhv T3 og T4.
MIT = mono-iod-thyroxin eller DIT = di-iod-thyroxin
MIT+DIT=T3 (triiod thyronin) eller DIT+DIT=T4 (thyroxin)
Uptake af iodide:
I plasma transporteres Iod(-) med carrier protein hvis syntese stimuleres af TSH. Iod(-) transporteres fra plasma til follikelcellen hvor den sammen med andre iod(-) indgår i monoiodthyroxin MIT eller diiodthyroxin DIT komplekser.
Iodination og coupling:
MIT og DIT komplekserne føres over follikelcellens membran til follikelvolumen hvor de indgår i komplekser med Thyroglobulin og Thyrosin. Kompleksernes bestanddele afgør om der er tale om T3 (MIT+DIT) eller T4 (DIT+DIT).
Endocytose og sekretion:
Thyroglobulinkomplekset undergår endocytose og pakkes i en vakuole i follikelceller og transportes til follikelcellens basolaterale flade mod plasma hvorfra T3/T4 frigives når komplekset opløses i plasma og føres med blodbanen.
T3 og T4 føres med blodbanen. T4 omdanens til T3 som har mange metaboliske effekter. Thyroideahormonerne øger effekt af metaboliske enzymer. T3 har også negativ feedback go hæmmer frigivelse af TSH og deraf TRH og deraf selvregulerende hormonbalance.
Diabetes mellitus
Diabetes mellitus: Metabolisk sygdom, der resulterer i vedvarende høje blodsukkerniveauer.
DMT2 udvikles, når betacellerne ikke længere er i stand til at producere insulin nok til at kompensere for insulinresistensen. Beta-cellernes dårlige funktion hænger også sammen med, at patienter med DMT2 ofte får forstyrrelser i deres glukagonregulering. Glukagonet aktiverer, leverens nedbrydning af glykogen til glukose, som bliver udskilt i blodet, for at få blodsukkeret til at stige.
Hypothyreoidisme
💮Levothyroxin (syntetisk T4)
Hypothyroidisme er den hyppigste endokrine sygdom i hunde (ses også i hest, sjældent kat). Opstår ved nedsat funktion af gl. thyroidea.
Hypothyroidisme er enten primær, sekundær eller tertiær
Primær: T4/T3 sænkes. Problem i gl. thyroidea ex. hvis T4 ikke kan syntetiseres.
Sekundær: TSH sænkes. Dannes der ikke nok TSH i hypofysen, så gl. thyroidea ikke stimuleres til at begynde produktion af T3 og T4.
Tertiær: TRH sænkes. Problem i hypothalamus der ikke frigiver thyroidea releasing hormones TRH.
Kliniske tegn af hypothyroidisme: Træthed ved nedsat stofskifte, hårtab og svækkelse, særligt hunde med pelsforandringer undersøges typisk for endokrine forandringer.
Behandling:
Erstatningsterapi med naturlige hormoner T3 og T4. Udvindes fra svin/får/kvægs gl. thyroidea væv. Varierende mængde T3/T4 2:1 og 4:1.
Levothyroxin er syntetisk T4 hormon. Alle dyrearter kan adm. levothyroxin natrium p.o.
Man kan bruge T3, ved manglende effekt af T4. Typisk kombinationsterapi af T4 og T3. Kontrol med blodprøve (serum T4) hver 6. – 12. måned anbefales
Hyperthyreoidisme
💮Methimazol (thimazol)
💮Propylthiouracil
Hyperthyroidisme er den hyppigste endokrine sygdom i katte.
Opstår ved øget funktion af gl. thyroidea.
Kliniske tegn: Vægttab, men god appetit pga øget stofskifte, hyperaktivitet, PU/PD (polyuri/polydipsi), intermitterende feber, diarre, opkast, tachykardi og dyspnø.
Behandling sker med Thyroidperoxidaseinhibitorer TPO-i: hæmmer enzym der fjerner elektron fra iod så det kan indgå i syntese af thyroidhormoner.
Methimazol (=thimazol) (Felimazol Vet ®; Thiafeline vet ®).
Hyppigste anvendte præparat til katte. Tjek kliniske tegn og T4 hver 3-6 mdr
Propylthiouracil: Kan forårsage anorexi, vomitus og sløvhed, samt dyret kan udvikle antistoffer. Begrænset anvendelse
Diæt med lavt iod-indhold normaliserer serum T4 og reducerer forekomsten af kliniske tegn hos katte med hyperthyreoidisme, men fjerner ikke alle kliniske tegn.
Hypoadrenokorticisme
💮Glukokortikoider
Fra hypothalamus sekreres CRH hvilket stimulerer ant. hypofyse til at danne ACTH som føres til adrenal cortex hvor der dannes cortisol. Ved hypo/hyperadrenocorticisme kan enten være
Primært: Adrenalt problem ved enten under-/ overproduktion af binyrebarkhormon i gl. adrenalis
Sekundært: Hypofysens problem med ACTH produktion (over/under).
Tertiær: Hypothalamus problem med CRH produktion
Hypoadrenocorticisme (Addisons sygdom)
Artritis og tendinitis (lokal behandling i led og ved sener; primært heste)
Anvendes men omdiskuteret, da ikke altid gavnlig
Hyppigst unge hunde. Sjældent kat.
Oftest primær (idiopatisk destruktion af adrenal cortex). Kan induceres iatrogen (her kun nedsat glukokortikosteroid produktion, da aldosteron produktionen som regel ikke påvirkes).
Binyrebark ”recovery” kan tage 2 til flere måneder. Derfor langsom aftrapning af behandling
Klinisk: Hyponatriæmi og hyperkaliæmi hvis mangel på aldosteron. Nedsat modstand over for stress. Ofte gastroenteritis
Hyperadrenokorticisme
💮Mineralkortikoider
Fra hypothalamus sekreres CRH hvilket stimulerer ant. hypofyse til at danne ACTH som føres til adrenal cortex hvor der dannes cortisol. Ved hypo/hyperadrenocorticisme kan enten være
Primært: Adrenalt problem ved enten under-/ overproduktion af binyrebarkhormon i gl. adrenalis
Sekundært: Hypofysens problem med ACTH produktion (over/under).
Tertiær: Hypothalamus problem med CRH produktion.
Hyperadrenocorticisme, også kaldet Cushing syndrom, er en tilstand som især forekommer hos ældre hunde og heste. Ved hyperadrenocorticisme er der øget produktion af cortisol.
Hos hunde er der oftest tale om sekundær hyperadrenocorticisme, hvor funktionelle adenomer i hypofysen udskiller ACTH. Et adenom er en benign neoplasme dannet af kirtelepitel. Hos hunde vil man typisk behandle Cushing syndrom med trilostan, som virker ved at hæmme syntesen af de adrenale steroider, som cortisol og aldosteron. Trilostan er generelt et veltolereret lægemiddel, men der kan forekomme bivirkninger som vomitus og diarré. Ved overdosering kan der forekomme tegn på iatrogen hypoadrenocorticisme.
Hos heste forekommer Cushing syndrom som en sekundær hyperadrenocorticisme betegnet som PPID (pituitary pars intermedia dysfunction), som tidligere blev kaldt Equine cushing syndrome. Det er en af de hyppigste endokrine lidelser hos heste. PPID kan behandles med pergolid, som er en dopamin-agonist, der hæmmer frigivelsen af ACTH fra hypofysen, så plasmaniveauet af ACTH sænkes. Der ses en god effekt og sjældent bivirkninger ved behandling af PPID med pergolid. Ifølge Lægemiddelstyrelsens produktresumé for Pergoquin tabletter (pergolid) er sjældne bivirkninger appetitløshed, forbigående anoreksi, forbigående letargi, milde påvirkninger af CNS (fx depression, ataksi), diarré og kolik, og derudover er en meget sjælden bivirkning svedtendens.
Hyperadrenokorticisme (cushings syndrom) giver overaktivitet af binyrebarken. Ses især hos hunde ældre end 5 år og ses også hos heste PPID. Oftest sekundær (funktionelle adenomer i hypofysen som udskiller ACTH).
Forekommer sjældent hos kat.
Klinisk: Ofte PU/PD, polyfagi, forøgelse af bugomfang (”hænge mave”)
Bilateral alopeci, kutan og muskulær atrofi /huden er ekstra blød)
For at diagnosticerer hyperadrenokorticisme laves en ACTH stimulationstest
ACTH stimulationstesten stimuelrer med syntetisk ACTH for at se om der kommer øget kortisol. Et normalt dyr vil langsomt stige kortisolniveau mens cushinds hunde får kraftigh stigning .
Behandles der emd glukokortikoider i længerer tid virker stimulationstestne ikke.
💮Væksthormon (somatotropin)
GH = somatotropin / simatropin.
GHRH fra hypothalamus stimulere frigivelse af somatotropin/GH fra hypofysen pars anterior. Frigivelsen hæmmes af Somatostatin.
GH har normalt indvirkning på leverens frigivelse af IGFs, der har direkte effekt på mange væv.
Effekten af GH: Anabolisk, øget proteinsyntese/knoglevækst/muskelvækst.
Effekt af somatostatin: katabolisk, nedsat proteinsyntese/knoglevækst/muskelvækst.
Indikation
Dværgvækst i ungdyr med defekt hypofyse pars anterior. Sjælden autosomal recessiv sygdom i schæfere. Behandles hundennde ikke udvikles kronisk nyresygdom ved 3-5 års alderen.
Porcin væksthormon s.c 3x ugenligt
Canine væksthormon er ikke tilhængeligt. Humant væksthormon under udvikling.
I EU er det forbudt at bruge vækstfremmende depotpræperater med bovint/porcint væksthormon i s.c/øretags. Udenfor EU gives det for øget produktion.
Agromegali i ungdyr med for aktiv hypofyse pars anterir. Ungdyr får gigantvækst men når de er udvoksede ses hypofysedefekt og unormal vækst af bløddele som tunge og underkæbe.
Agromegali skyldes
Hyperplasi (øget antal celler) el. adenocarcinom i hypofysen som danner væksthormon
Forøget produktion af væksthormon i mammae i hund i diøstrys el. efter behandling med gestagener (syntetisk progesteron).
💮Vasopressin / ADH
Vasopressin / antidiuretisk hormon ADH anvendes til at behandle diabetes insipidus (manglende ADH).
Syntetisk ADH (Desmopressin), humant præperat, der gives sublingualt (smeltetabletter) el. næsespray.
💮Oxytocin
Oxytocin anvendes til behandling af manglende mælkenedlæggelse, manglende uteruskontraktioner (vestimulerende).
Hypoadrenocorticisme (Addisons sygdom)
Hypoadrenocorticisme (Addisons sygdom)
Artritis og tendinitis (lokal behandling i led og ved sener; primært heste)
Anvendes men omdiskuteret, da ikke altid gavnlig. Hyppigst unge hunde. Sjældent kat.
Oftest primær (idiopatisk destruktion af adrenal cortex). Kan induceres iatrogen (her kun nedsat glukokortikosteroid produktion, da aldosteron produktionen som regel ikke påvirkes).
Binyrebark ”recovery” kan tage 2 til flere måneder. Derfor langsom aftrapning af behandling
Klinisk: Hyponatriæmi og hyperkaliæmi hvis mangel på aldosteron. Nedsat modstand over for stress. Ofte gastroenteritis
Fra hypothalamus sekreres CRH hvilket stimulerer ant. hypofyse til at danne ACTH som føres til adrenal cortex hvor der dannes cortisol. Ved hypo/hyperadrenocorticisme kan enten være
Primært: Adrenalt problem ved enten under-/ overproduktion af binyrebarkhormon i gl. adrenalis
Sekundært: Hypofysens problem med ACTH produktion (over/under).
Tertiær: Hypothalamus problem med CRH produktio
Glukokortikoider effekt og bivirkning
Effekten af glukokortikoider opdeles i 3 mekanismer:
1) Cellulære effekter: Non genomiske på cellemembran, genomisk ved at GC øger lipocortin syntese → hæmmer PLA2 aktivitet → arakidonsyrekaskaden → sænket prostaglandin og leukotrien → nedsat inflammation = antiinflammatorisk
2) Negativ feedback mekanisme: Exogene GC har negativ feedback på hypofyse/thalamys = nedsat CRH og ACTH = mindre cortisol
3) Metaboliske effekter:
Kulhydratstofskifte: Glukoneogenese i lever, hyperglykæmi, øget glykoendeponering
Proteinstofskifte: Nedsat proteinsyntese, øget proteinnedbrydning (hængemave - muskulatur)
Lipidmetabolisme: Fremmer lipolyse, øger plasma frie fedtsyre, redistribuere legmesfedt = øget appetit.
Tab af Ca2+, nedsat optagelse og øget udskillelse.
Bivirkning af GC:
Nedsat immun, nedsat syntese af kortikosteroider, polyfagi, polyuri, sekundær polydipsi, iatrogen cushings, knoglesvækkelse, hæmmer osteoblast aktivet, øget osteroclast aktivitet, øget PTH sekretion.
Øjenkomplikationer: katarakt, glaukom, hæmmet heling af cornea, ulceration af cornea.
Langtidsbehandling med glukokortikoider kan inducere iartrogen cushing syndrom og dyret for kliniske tegn på for høje niveauer af glukokortikoid ex. påvirket pels og hængemave pga. muskelatrofi.
Glukokortikoider (både endogene og syntetiske) udøver negativ feedback på hypofysens frigivelse af ACTH og på hypothalamus’ frigivelse af CRH. Ved behandling med syntetiske glukokortikoider bliver dyrets egenproduktion af CRH og ACTH (og dermed også glukokortikoider) derfor nedsat. Behandling med glukokortikoider kan altså medføre iatrogent induceret atrofi af den glukokortikoidproducerende del af den adrenale cortex (en tilstand af hypoadrenocorticisme, dog kun for glukokortikoider og ikke aldosteron). Dette kan være problematisk, hvis behandlingen pludselig ophører, fordi dyret vil have nedsat syntese af glukokortikoider. Derfor er det vigtigt at nedtrappe behandlingen, så dyret gradvist kan opregulere glukokortikoidsyntesen - det kan tage 2 eller flere måneder at opnå “recovery” af den adrenale cortex. Ved hypoadrenocorticisme ses nedsat modstand over for stress, gastroenteritis og ved aldosteronmangel også hyponatriæmi og hyperkaliæmi.
Syntetiske GC har større potens, længere virkningstid og mindre mineralkortikoid effekt.
Glukokortikoid PK/PD og indikation
PK/PD
Administration
Oral. p.o, parenteral (i.m., i.v.), Topikal (cremer, salver), intra-artikulært, Aerosol (spray) (via masker hvorigennem hunde/heste kan inhalerer)
God perkutan absorption
Transporteres i blodet af kortikosteroid-bindende globulin (CBG) eller transcortin(75%).
Passerer cellemembraner som følge af lipofile egenskaber
Lever metabolisme: Reduceres og konjugeres til vandopløslige glukuronider og sulfater
Udskilles renalt
Gives om aften til katte (natdyr) og om morgenen til dyr der er aktive om dagen.
Husk lokal behandling også ofte er systemisk behandling, da steroider passerer cellemembraner.
Indikationer med glukokortikoider:
Hypoadrenokorticisme (primær (mgl. glukokortikoid) /sekundær (mgl. ACTH) /tertiær (mgl. CRH))
Nonadrenale lidelser som inflammation, allergi, immunsupression, shock behandling
Primært anti-inflammatorisk og immunosuppressiv behandling
Astma (inhalation, systemisk)
Topikal inflammation (hud, øjne, ører, næse) (ofte sammen med et antibiotikum og et antisvampemiddel)
Hypersensibilitets reaktioner
Respiratorisk, muskel-og-skeletsystemet, inflammatorisk tarmsygdom, gingivitis, stomatitis
Kombination med cytostatika (f. eks. leukæmi)
Reducerer hjerneødem (hjernesvulster)
Shock (kontroversiel) - Septisk shock, hæmoragisk shock
Fødselsinduktion: Kvæg, heste og får: Sidst i drægtighed
Ketose: Øger blodglukosekoncentrationen, så normal energimetabolisme genoptages, Mindsker mælkeproduktionen. * Bør suppleres med oral glukose
💮Hydrocortison (hund)
Korttidsvirkende (1x glukokortikoid effekt ift. hydrocortison), (2x mineralkortikoid effekt).
Hydrocortison = cortisol. og er et glukokortikoid der primært har effekt på metabolismen.
Kutansoray, ørespray, topikal.
God perkutan absorption
Transporteres i blodet af kortikosteroid-bindende globulin (CBG) eller transcortin(75%).
Passerer cellemembraner som følge af lipofile egenskaber
Lever metabolisme: Reduceres og konjugeres til vandopløslige glukuronider og sulfater
Udskilles renalt
💮Prednisolon (hund/kat)
💮Prednisolon (hund/kat)
Intermediær virkende (4x glukokortikoid effekt ift. hydrocortison), (1x mineralkortikoid effekt).
Nogle katte kræver høje doser prednisolon og skal overvåges tæt i de første 3 mdrs terapi.
💮Methylprednisolon (hund/kat)
💮Methylprednisolon (hund/kat)
Intermediær virkende (5x glukokortikoid effekt ift. hydrocortison), (1x mineralkortikoid effekt)
💮Dexamethason (kat/hund/svin/hest/kvæg/ged)
💮Dexamethason (kat/hund/svin/hest/kvæg/ged)
Langtidsvirkende (30x glukokortikoid effekt ift. hydrocortison), 0x mineralkortikoid effekt).
Alfadexx og Dexaject = injektionsvæske til alle dyrearter.
