Lever och läkemedel

Question 1

Vad är DILI en förkortning för?

Answer 1

Drug Induced Liver Disease

Question 2

Ge exempel på ett läkemedel som ger en hepatocellulär skada.

Answer 2

Paracetamol

Question 3

Ge exempel på ett läkemedel som ger en kolestatisk skada.

Answer 3

Fluklo-xacillin (Heracillin®)

Question 4

Vid vilken halt kan paracetamol ge dödligt toxiska effekter hos vuxna?

Answer 4

15 g, med samtidigt intag av alkohol 10 g.

Question 5

Hur börjar paracetamol-intox? Hurt fortskrider det sen?

Answer 5

Buksmärta och illamående under första dygnet.

Man mår därefter bättre samtidigt som leverprover och laktat stiger. Efter 72-96 h får man leversvikt.

Question 6

Vad krävs för att göra en bra bedömning av S-Paracetamol?

Answer 6

Tidpunkten för paracetamolintag.

Question 7

Vilka prognostiska tecken finns hos en patient på akutrummet vid ett paracetamol-intox?

Answer 7

• Acidos med pH < 7.30

ELLER

• Högt PK/INR på > 6.5
• Kreatinin 300 μm/L
• Encefalopati

Question 8

Vad ska ges till patienten så fort man misstänker en paracetamol-intox?

Answer 8

Acetyl-cystein.

Question 9

Kan svält göra så att man drabbas av en icke-förutsägbar lever-läkmedels-intox?

Answer 9

Ja, på grund av reducerad glutationhalt vid svält.

Question 10

Nämn tecken på en immunallergisk leverskada som induceras av läkemedel.

Answer 10

• Debut efter veckor-månader
• Ej dosrelaterad
• Inslag av feber, klåda och eosinofili
• Regress med en ny, snabb reaktion vid återexponering
• Kan ge autoimmun hepatit

Question 11

När är läkemedelsreaktion mindre sannolik?

Answer 11

• Vid fluktuerande levervärden.
• Om levervärden börjat sjunka innan läkemedlet eliminerats.
• Vid lätta stegringar som inte blir högre trots fortsatt behandling med misstänkt läkemedel.

Question 12

Hur handlägges en misstänkt läkemedels-leverskada?

Answer 12

• Noggrann anamnes på läkemedel, naturpreparat och associerade symtom.
• Läkemedlet sätts ut
• Om allvarlig leverpåverkan sätts alla läkemedel ut, FÖRUTOM de mest nödvändiga!
• Uteslut andra orsaker till symtom.

Question 13

Vilka prover ska tas i handläggningen av misstänkt läkemedels-leverskada?

Answer 13

• Hepatitblock
• Autoantikroppar
• UL

Question 14

Vad kan man göra när alla alternativ uttömts utan att man vet vad som orsakat den läkemedelsmisstänkta leverskadan?

Answer 14

Provokation, att man prövar ge den agensen man misstänker ge symtom på leverskada.

Question 15

Vad är viktigt att tänka på vid provokation som undersökningsmetod?

Answer 15

Att ha täta kontroller på leverstatus och inte använda det innan alla alternativ för att fastställa genes är uttömda.

Question 16

Vad sker med bilirubinet och transaminaser vid läkemedelsinducerad leverskada (hepatotoxisk skada)?

Answer 16

Bilirubinet sjunker långsamt över två månaders tid.

ASAT och ALAT stiger båda snabbt samma dag. ASAT sjunker sedan direkt medan ALAT fortsätter öka i 2-3 dagar för att sedan sjunka.

Question 17

Vilken enzymfamilj i levern metaboliserar läkemedel?

Answer 17

CYP-familjen.

Question 18

Beskriv kort de två faserna av läkemedelsmetabolismen i levern.

Answer 18

FAS 1: läkemedlet får en funktionell grupp.

FAS 2: den funktionella gruppen sätts nu ihop (konjugeras) med en endogen vattenlöslig molekyl.

Question 19

Hur många CYP:ar har människan?

Answer 19

60.

Question 20

Hur många olika CYP:ar deltar i metabolisering av steroider och kroppsfrämmande substanser?

Answer 20

20.

Question 21

Hur utvecklades CYP:ar?

Answer 21

Utveckades hos djur som ett svar på att de åt giftiga växter.

Question 22

Nämn de CYP:arna som till 90% är involverade i metaboliseringen av läkemedel?

Answer 22

CYP 1A2
CYP 2C9
CYP 2C19
CYP 2D6
CYP 3A4

Question 23

Vad är CYP:ens funktion sett till faserna av läkemedelsmetabolism?

Answer 23

Att lägga till en funktionell grupp (-OH) till ett kroppsfrämmnde ämne X (fast 1). X-OH bildas.

Question 24

Vilka är de fyra egenskaperna hos en CYP?

Answer 24

• Kan induceras (anpassningsbart)
• Kan mättas
• Kan inhiberas
• Polymorft

Question 25

Hur interagerar grapefrukt med läkemedelsmetabolismen?

Answer 25

Furano-kurmariner i grapefrukten inhiberar CYP3A4 irreversibelt i upp till 72 timmar. Läkemedel ansamlas i kroppen.

Question 26

Nämn två vanliga läkemedel som påverkas av grapefrukt-interaktion med CYP3A4.

Answer 26

• felodipin (Plendil®)

* atorvastatin (Lipitor®)

Question 27

Hur verkar etanol på CYP:ar?

Answer 27

Etanol stabiliserar CYP2E1 som en kompetitiv inhibitor vilket gör att CYP2E1 inte bryts ned lika snabbt och även gör att det inte kan metabolisera andra läkemedel, som därmed ansamlas i kroppen.

Question 28

Vilken CYP inducerar johannesört och på vilket sätt?

Answer 28

CYP3A4 induceras och ökar i mängd, vilket gör att vissa läkemedel elimineras snabbare från kroppen och deras effekt uteblir.

Question 29

Nämn substanser förutom johannesört som inducerar CYP3:or.

Answer 29

• Dexa-metason
• Pheno-barbital
• Rifam-picin

Question 30

Vilken CYP uttrycker en mycket varierande polymorfism med både dåliga och ultrasnabba metaboliserande varianter?

Answer 30

CYP2D6

Question 31

Hur stor andel av européer saknar CYP2D6?

Answer 31

5-10%

Question 32

Vilken befolkningsgrupp är överrepresenterad hos de med en ultrasnabb CYP2D6?

Answer 32

Folk från nord- och östafrika samt mellanöstern.

Question 33

CYP2D6 hör ihop med ett visst antidepressivt läkemedel. Vilket?

Answer 33

Nor-trip-tyline

Question 34

Hur medverkar CYP:ar i lever till potentiell toxicitet?

Answer 34

CYP:ar bryter inte bara ner läkemedel till stabila molekyler utan även reaktiva intermediärer som kan skapa oxidativ stress och DNA-skador.

Question 35

På vilket sätt leder inducerare av CYP till t.ex. paracetamolöverdos?

Answer 35

Om CYP3A4 aktiveras av t.ex. etanol så metaboliseras paracetamol snabbare i första fasen. Därmed mättas reaktionerna i andra fasen där andra enzym verkar och som inte jobbar snabbare bara för att CYP3A4 gör det. Över tid leder detta till att fler reaktiva intermediärer stockas upp i väntan på att bli metaboliserade.