HPIM 109 - Leucemias Mieloides Aguda E Cronica Flashcards
Classificação da OMS LMA considera:
- Manifestações clínicas
- Alt moleculares e alt citogenéticas
- Morfologia
- Pouco relevante a citoquímica
LMA com 20 a 30% de blastos (pela classificação da OMS) pode beneficiar com:
terapêutica para S. mielodisplásico (decitabina ou 5-azacitidina)
Diagnóstico de leucemia independentemente do nº de blastos em que alterações cromossomicas:
LMA com t(8;21)(q22;q22);RUNX1/RUNX1T1
LMA com inv(16)(p13.1q22) ou t(16;16)(p13.1;q22); CBFB/MYH11
LMA com t(15;17)(q22;q12); PML/RARA
Imunofenótipo na LMa importante para:
Obtida por citometria de fluxo
- distinguir a LMA da LLA
- identificar alguns tipos de LMA
- -Leucemia megacarioblástica aguda CD41 e/ou CD61 nas plaquetas
- LMA minimamente diferenciada CD 13 e/ou CD 117 (morfologia imatura e nenhuma reacção citoquímica específica da linhagem)
A classificação da OMS é a primeira a incorporar:
informações genéticas (cromossomicas e moleculares)
LMA core binding factor:
Rearranjo t(8;21)(q22;q22) ou inv(16)(p13q22) OU
Produtos de fusão RUNX1-RUNX1T1 e CBFB-MYH11
(Bom prognóstico)
informação prognóstica pré-tratamento mais importante na LMA:
Análise cromossómica da célula leucémica
MO com eosinófilos anormais, análise cromossomica de LMA:
Inv (16)
alt cromossómicas estão associadas a manifestações clínicas específicas:
- Jovens
- Idosos
- t(8;21) e t(15;17)
- del(5q) e del(7q)
gene fusão PML-RARA -> proteína quimérica Pml/Rarα, como actua?
Suprime transcrição génica e bloqueia a diferenciação das células
Função de FLT3:
codifica receptor tirosina cinase importante no desenvolvimento de linhagens mielóide e linfóide
% dos adultos com LMA que apresentam mutações ativadoras FLT3 provocadas por DIT (são as mais freq das mutações FLT3)
30%
Mutações de genes envolvidos em vias metabólicas associadas a LMA:
- IDH1 - Desidrogénase do isocitrato tipo 1 (NADP+), solúvel
- IDH2 - Desidrogénase do isocitrato tipo 2 (NADP+), mitocondrial
Alteração cromossomica de LMA associada a características Monocíticas:
t(9,11)
% De doentes que apresenta sintomas ≤ 3 meses antes da LMA ser diagnosticada:
Quase metade
Sarcoma Mieloide na LMA é raro mas pode estar presente com as seguintes alterações cromossomicas:
Monossomia 7; trissomia 8; rearranjo MLL; inv(16); trissomia 4; t(8;21)
Hemorragia GI significativa
Hemorragia intrapulmonar
Hemorragia intracraniana
+ típicas de que LMA:
LPA
Hemorragia associada a coagulopatia, + frequente em que LMA:
LMA monocítica
Infiltração gengivas, tecidos moles, pele ou meninges pelos blastos + comum em que LMA:
LMA monocítica e Alt cromossomicas 11q23
Anemia na LMA explicada por:
Diminuição da eritropoiese (diminuição do nº reticulócitos)
Diminuição sobrevida GR (destruição acelerada)
Perda de sangue
Leucócitos na LMA:
A contagem mediana à apresentação é de 15.000/µL
Mas …. 25-40% < 5.000/µL
20% >100.000/µL
N = 4.000-11.000/µL
Plaquetas na LMA:
75% dos doentes – plaquetas < 100.000/µL
25% dos doentes – plaquetas < 25.000/µL
N = 140.000 a 450.000/µL
Morfológicas (grandes e com formas bizarras)
Funcionais (granulação anormal, perturbações da adesão e agregação)
Mínimos a avaliar de marcadores citogenéticos e moleculares na LMA:
pelo menos NMP1 e CEBPA e FLT3-DIT!!
Ácido úrico na LMA:
Na apresentação:
- 50% - elevação ligeira a moderada
- 10% - elevação acentuada
Precipitação renal e consequente nefropatia é rara, mas grave.
Como QT pode agravar, iniciar alopurinol e hidratação abundante no momento do diagnóstico.
Performance status como factor prognóstico de LMA:
– influencia, INDependentemente da idade, a capacidade de sobreviver à terapia de indução e, desse modo, responder ao tratamento.
Anomalias cromossomas no momento do diagnóstico:
- Prognóstico muito favorável (85% cura)
- Prognóstico bom (55% cura)
- Prognóstico moderadamente favorável 40% cura
- Prognóstico muito reservado
t(15;17)
t(8;21) e inv(16)
Sem alterações citogenéticas
Cariótipo complexo, t(6;9), inv(3) ou inv(7)
Critérios de remissão completa (RC) na LMA:
SANGUE
• Neutrófilos ≥1.000/µL
• Plaquetas ≥ 100.000/µL
• Ausência de blastos circulantes (embora possa haver durante a regeneração da MO, devem desaparecer em exames sucessivos)
MEDULA ÓSSEA
• MO deve conter < 5% de blastos
• Ausência de bastonetes de Auer
• Ausência de leucemia extramedular
Como actua a citarabina?
Interfere na síntese do DNA (antimetabolito específico da fase S do ciclo celular)
Como actuam as Antraciclinas e quais são usadas?
Inibem topoisomerase II
2 opções:
Daunorrubicina = a + usada
Idarrubicina = é no mínimo tão eficaz como a dauno em doentes jovens
Altas doses de Citarabina+ antraciclina, efeitos adversos:
- > Mielosupressão
- Toxicidade pulmonar
- Toxicidade cerebelosa significativa e, por vezes, irreversível
(todos os doentes tratados com altas doses devem ser vigiados - função cerebelosa deve ser avaliada antes de cada dose. Se toxicidade deve ser suspensa)
Papel da decitabina nos idosos com LMA:
induz transcrição de genes supressores tumorais silenciados na LMA efeito surge em doses muito inferiores às necessárias para o efeito citotóxico
em baixa dose, permite atingir RC’s em idosos, mesmo com cariótipos desfavoráveis
Taxa de cura/sobrevida sem doença (LMA) com TCT alogénico:
1ª remissão: 55-60%
2ª remissão ou 1ª recidiva 30-35%
Sem RC: 15-20%
Anomalias moleculares com bom prognóstico na LMA:
NPM1 e CEBPA
Possível LMA sem células leucémicas no sangue?
Pode, mas em menos de 5%!
Tratamento de suporte, Transfusões na LMA:
Plaquetas
Objetivo: >10.000/µL
nível mais elevado se: ebre, CID, hemorragia activa
GV’s
Hb >8g/dL, na ausência de hemorragia activa, CID ou ICC
(REMEMBER que a Hb não faz parte dos critérios de RC!!!!)
AB e antifúngicos na terapêutica de suporte da LMA, uma vez instituídos, devem ser mantidos até:
Que os doentes não estejam neutropénicos, independentemente de ter sido encontrada uma fonte específica para a febre
V/F
Sobrevida livre de doença a longo prazo é aproximadamente a mesma (30-50%) com HSCT alogénico na 1ª recidiva ou na 2ª RC de LMA.
Verdadeiro
Síndrome da diferenciação da LPA, tratamento com tretinoina na LPA. Consiste em:
- Primeiras 3 semanas de tratamento
- Febre, dispneia, dor torácica, infiltrados pulmonares, derrames pleural e pericárdico, hipoxemia
10% associados a mortalidade
Trióxido de arsénio no tratamento de LPA, risco de:
Síndrome de diferenciação da LPA (sobretudo durante tx indução ou resgate após recidiva)
Prolongamento intervalo QT -> arritmias
O diagnóstico de LMC é estabelecido pela identificação de:
uma expansão clonal de cél estaminal hematopoiética com translocação recíproca entre os cromossomas 9 e 22
Resulta na fusão sequencial (head-to-tail) do gene BCR (cromossoma 22q11) com o gene ABL1 (cromossoma 9q34)
2 tipos de Proteína de fusão bcr/abl:
P210 – mais comum
P230 (raro) - evolução mais lenta
% de doentes recém diagnosticados que se apresentam com
doença acelerada ou LMC na fase blástica:
< 10 a 15%
Achado físico mais comum da LMC:
ESPLENOMEGALIA mínima a moderada.
Plaquetas ao diagnostico de LMC:
quase sempre elevadas ao diagnóstico
O contrário de LMA!!!!
Critérios de Aceleração da doença LMC:
1) Graus crescentes de anemia, não relacionada com hemorragia ou tratamento
2) Evolução clonal citogenética
3) 10-20% blastos no sangue ou MO
4) ≥20% basófilos no sangue ou MO
5) Plaquetas < 100.000/µl
Crise blastica na LMC:
Definida como Leucemia aguda - ≥ 20% blastos no sangue ou MO
células blásticas podem ser classificadas como mielóides, linfóides, eritróides ou indiferenciadas, com base nas caract morfológicas, citoquímicas e imunológicas
Neutrófilos hiposegmentados (anomalia de Pelger-Huet)
Remissão hematológica completa na LMC, critérios:
- Leucócitos ˂10.000/μL, com morfologia normal
- Hemoglobina e plaquetas dentro dos valores de referência
- Desaparecimento da esplenomegalia
Remissão citogenética na LMC é dada por:
(% de metafases com t(9;22) na MO • Mínima – 66-95% • Minor – 36-85% • Parcial – 1-35% • Completa - ausência - RC Molecular major
Mutações no domínio cínase da tirosina, responsável por 50% das resistências ao imatinib em fase crónica! quais são as mutações:
- E255K/V e Y253F/H – resistência ao nilotinib
- X299L e F317L – resistência ao dasatinib
- T315l – resistência ao imatinib, nilotinib e dasatinib
Principal causa de LMA associada à terapêutica:
Os fármacos utilizados no tratamento do cancro.
Agentes Alquilantes (cisplatina, carboplatina, clorambucilo, ciclofosfamida, etc)
• 4-6 anos após a exposição. Cromossoma 5 e 7
Inibidores da topoisomerase II (etoposídeo, etc)
• 1-3 anos após a exposição. Cromossoma 11
