Hoorcollege 5 (Onderzoek aan patienten, genetica) Flashcards
Wat houdt de amyloid cascasde hypothese in?
Dit is een hypothese die stelt dat amyloïd-β dé initiator is die leidt tot cognitieve dysfunctie.
Zo zorgt het verkeerd vouwen van amyloïd-β voor aggregatie tot oligomeren, die uitgroeien tot fibrillen. Dit verstoort de functie van tau, waardoor die gehyperfosforyleert worden wat tot tau-tangles leidt. De fibrillen veroorzaken ook een inflammatoire respons (oxidatieve stress), dit veroorzaakt dysfunctie van neuronen en synapsen waardoor ook neurotransmitters niet goed meer door het brein geleid kunnen worden. Dit samen leidt vervolgens tot cognitieve dysfunctie, oftewel Alzheimer’s.
Alzheimers heeft een familiale en sporadische variant. Waardoor wordt de familiale variant veroorzaakt?
De familiale variant wordt veroorzaakt door een APP- of presenilin-gen mutatie of een duplicatie van het APP gen
Wat gebeurd er bij de APP-mutatie/dubplicatie?
Levenslange verhoging van amyloid-beta (-> accumulatie). Daarnaast kan de mutatie zorgen voor verkeerde vorming van het eiwit –> plakvorming
Wat is de oorzaak van de sporadische variant van Alzheimer?
ouderdom i.c.m. genetische of milieu risicofactoren
Welk gen speelt bij de spradische variant van Alzheimer een rol?
ApoE4gen
Wat gebeurd er ten gevolge van het ApoE4gen?
Hier kan amyloïd-β niet goed worden afgebroken en/of falen de chaperones erin om amyloïd-β goed te vouwen
Wat zijn de bewijzen van de amyloid cascade hypothese?
- Mensen met het syndroom van Down ontwikkelen vaak rond hun 40e-50e levensjaar de ziekte van Alzheimer’s. Zo blijkt dat hun 21e chromosoom gedupliceerd (trisomie) is en dat op het 21e chromosoom het APP-gen zit, die hierdoor dus 3 keer voorkomt.
- Het APP-eiwit kan allerlei mutaties bevatten die allemaal leiden tot een verhoging in amyloïd β of een verhoging in de ratio van amyloïd β(1-42)/ amyloïd β(1-40).
Het APP-gen codeert voor het amyloïd-β precursor eiwit en ligt dus op het 21e chromosoom (21q21). Één enkele puntmutatie kan zo al Alzheimer’s veroorzaken. - Het APP-gen kan een mutatie bevatten genaamd de arctic APP-mutatie. Deze wordt gevonden bij mensen in Lapland, het is een puntmutatie die zorgt voor een verhoging in de vorming van protofibrillen. Dit zorgt ervoor dat amyloïd-β sterk gaat aggregeren en bewijst ook waarom oligomeren het meest toxisch zijn.
- Het PSEN1 of PSEN2-gen codeert voor het membraaneiwit presiniline, waarin allerlei mutaties gevonden zijn die familiale Alzheimer’s veroorzaken. De mutatie leidt tot een verhoging in de ratio van amyloïd-β(1-42)/ amyloïd β(1-40).
Welk gen speelt de grootste rol in (familiaire) Alzheimer’s?
PSEN1/2 (een mutatie hiervan)
Welk gen speelt naast PSEN1/2 een rol in (familiaire) Alzheimer’s?
APP (een mutatie hiervan)
Wat veroorzaakt een mutatie in APP en PSEN1/2 op moleculair niveau?
Aggregraten
Wat voor rol heeft PSEN?
Het is een catalytisch onderdeel van het gamma-secretasecomplex en is hiermee direct betrokken bij de vorming van amyloïd-β
Hoe veel procent van de patiënten met Alzheimer hebben late-onset Alzheimer?
90%
Wat zijn Single Nucleotide Polymorphisms?
Een single-nucleotide polymorfisme (SNP) is een DNA-sequentievariatie die optreedt wanneer een enkele nucleotide adenine (A), thymine (T), cytosine (C) of guanine (G) in het genoom () verschilt tussen leden van een soort of gepaarde chromosomen in een individu
Er zijn verschillende SNPs voor een bepaald gen voor Alzheimer. Welke is dit?
ApoE-gen
Welke verschillende ApoE-genen zijn er en wat is hun functie?
- APoE3 -> neutraal, geen Alzheimer’s
- ApoE2 -> beschermend, zeldzaam
- ApoE4 -> sterk verhoogd op ziekte van Alzheimer’s
