Hoorcollege 3 (Neurodegeneratie) Flashcards
Wat houdt een neurodegeneratieve ziekte in?
Verlies van synapsen en neuronen, waarmee ook specifieke hersenfuncties verloren gaan. Typerend voor neurodegeneratieve ziekten zijn de opeenstapeling van geaggregeerde eiwitten.
Wat zijn de globale eigenschappen van Alzheimer?
Temporoparietaal, cerebrale atrofie, Aβ plakken (macro), tangles (micro)
Wat zijn de globale eigenschappen van Parkinsons?
Middenhersenen, verdwijnen van substantia nigra (macro), lewy-lichamen (micro)
Wat zijn de globale eigenschappen van Huntington?
Basale ganglia, neostriatale atrofie (macro), neuronaal verlies en astrocytose (micro)
Wat is eiwit aggretatie?
Als eiwitten zich verkeerd vouwen, waardoor de structuur verandert en ze aan elkaar gaan plakken. Hierbij vormen ze eerst oligomeren en dan fibrillen.
Eiwitten kunnen twee verschillende fenotypes krijgen. Welke zijn dit?
Loss of function en gain of function
Wat houdt loss of function in?
Dat de plakken in de weg gaan zitten van de normale hersenfuncties
Wat houdt gain of function in?
Dat de plakken de cellen kapot maken waardoor het een toxische functie krijgt
Welke eiwitten zorgen voor eiwit kwaliteit controle?
Chaperone-eiwitten
Wat gebeurd er als het een chaperone eiwit niet het verkeerd gevouwen eiwit kan hervouwen?
Dan wordt er een ubiquitine-tag toegevoegd (signaal om eiwit af te breken)
Er zijn twee verschillende eiwit-degradatie systemen, welke zijn dit?
Ubiquitine-proteasoom systeem en autofagie
Wat houdt het ubiquitine-proteasoom systeem in?
Dit systeem is bedoeld voor monomerische (niet goed gevouwen) eiwitten. Hierbij ontstaat er een cascade aan reacties, die ervoor zorgen dat er een keten van ubiquitine-eiwitten aan het verkeerd gevouwen eiwit binden. Die keten wordt door een proteasoom gezien als het signaal om het targert-eiwit af te breken. Het proteasoom heeft een cillindervorm, hier in de binnenkant vertoont het proteasoom zijn proteolytische activiteit. Het eiwit wordt hierdoorheen geleid en afgebroken.
Wat houdt autofagie in?
Dit systeem is bedoeld voor eiwit-aggregaten en andere grote moleculen zoals organellen. Hierbij wordt er een dubbel membraan gevormd rondom het eiwit-aggregaat en hierna fuseert dit met een lysosoom. Ook het lysosoom bevat proteolytische activiteit en hiermee komt het aggregaat in contact, waardoor het wordt afgebroken.
Wat zijn de stadia van een verkeerd gevouwen eiwit dat niet door het systeem wordt opgeruimd?
Oligomeren -> fibrillen -> inclusion bodies (ubiquitine positief)
Waar wordt de vorming van aggregaten door veroorzaakt (2 dingen)?
- Overexpressie van de niet-functionele eiwitten, een gevolg van een mutatie, stress, ouder worden.
- Falen van het eiwit-degradatie systeem.
Is er een correlatie tussen de grootte van de aggregaten en de ernst van de ziekte?
Nee
Welke twee oorzaken kan een neurodegeneratieve ziekte hebben?
Sporadische of genetische oorzaak
Welke twee pathogene mechanismen als gevolg van neurodegeneratie zijn er?
Neurotoxiciteit van aggregaten en neuroinflammatie
Wat houdt neurotoxiciteit van aggregaten in?
Aggregaten kunnen in het cellichaam van een neuron zitten, hierdoor verstoren ze de neuronale functie door bijvoorbeeld in de weg te zitten van het transport van de blaasjes. Neuronen kunnen hierdoor afsterven.
De aggregaten kunnen ook aan de buitenkant zitten en brengen daar schade aan de omgeving (neurieten/synapsen) aan. Voornamelijk oligomeren zijn hierbij schadelijk, omdat ze klein genoeg zijn om tussen de synaps te zitten.
Wat houdt neuroinflammatie in?
Bij schade aan neuronen door aggregaten worden microglia en astrocyten geactiveerd. Zij produceren dan cytokinen (inflammatoire respons). Bij een infectie o.i.d. is dit juist goed. Maar bij een chronische inflammatie, zoals bij neurodegeneratieve ziekten worden er dus constant cytokinen geproduceerd die uiteindelijk ook de gezonde cellen aanvallen.
Welke twee eiwitten worden bij Alzheimer aangetroffen in de hippocampus en cortex?
Vorming van amyloid beta-plakken en Tau-tangles
Wat is Amyloid beta?
Amyloïd ontstaat uit het Amyloïd Precursor Protein (APP). Dit APP-eiwit wordt door β- en γ-secretase geknipt tot het amyloïd eiwit, dit eiwit kan 40 of 42 aminozuren lang zijn. Het amyloïd eiwit van 42 aminozuren aggregeert sneller dan die van 40 aminozuren lang. Wanneer α-secretase knipt, ontstaat er geen amyloïd eiwit en kunnen er zo aggregaten ontstaan.
Wat zijn tau-tangles?
Tau-eiwit is een microtubuli binding protein en door dus te binden met microtubuli stabiliseren deze. Om transport langs microtubuli mogelijk te maken, moet het eiwit ook los kunnen laten van de microtubuli. Dit gaat via een dynamische balans van (de)fosforylatie. Bij neurodegeneratieve ziekten wordt het eiwit vaak gehyperfosforyleert, waardoor het microtubuli niet meer kan stabiliseren en deze onstabiel worden. Tegelijkertijd kunnen de eiwitten hierdoor heel makkelijk aggregeren en ontstaan de Tau-tangles
Zijn de amyloïd beta plakken en tau-tangles ubiquitine positief of negatief?
Positief
Door welk eiwit wordt frontotemporale dementie veroorzaakt?
Mutatie in Tau-eiwit (Dus geen amyloid!)
Wat zijn de symptomen van Parkinson?
Tremor (trillende bewegingen), bradykinesia (trage beweging), stijfheid en een ontstabiele houding. De ziekte typeert zich voornamelijk in motorische problemen, pas later kan dementie ook een rol gaan spelen.
Welke neuronen worden waar gedegenereerd in Parkinson?
Dopaminerge neuronen in de substantia nigra
Hoe worden aggregaten van alpha-synucleine genoemd?
Lewy bodies
Wat is de oorzaak van Huntington?
Defect in huntingtin-gen
