Fase de metabolismo - farmacocinética Flashcards
Qual é o objetivo básico da fase de metabolismo de um fármaco?
É fazer do fármaco um composto inativo e mais hidrofílico e polar, que possa ser eliminado do organismo com facilidade.
Qual o órgão onde mais ocorre metabolismo dos fármacos?
No fígado
Mas pode ocorrer em outros tecidos (trato digestório, pulmonar, …)
Em que momento se inicía a fase de metabolismo do fármaco?
O metabolismo do fármaco se inicia após este fármaco atingir o órgào-alvo.
Seu efeito já foi determinado, a fase de distribuição já foi completa, agora, é necessário tirar esse medicamento do organismo.
O metabolismo do fármaco sempre vai gerar um metabólito menos ativo que o fármaco original?
Não, existem medicamentos que, em sua forma original, não têm o efeito final do fármaco.
Esse tipo de fármaco se chama pró-fármaco, e demanda ser metabolizado para ter, de fato, o seu efeito.
Nesse caso, o metabólito é mais ativo que o fármaco original.
Qual é o conceito de metabolismo de primeira passagem?
Esse conceito só se aplica aos medicamentos ingeridos por VO.
Nesse caso, os fármacos são absorvidos pelos intestinos e vão à circulação entero-hepática, se encaminhando ao fígado antes de ir a qualquer outro tecido/ ao órgão-alvo.
O fármaco já entra no organismo com parte dele sendo metabolizado pelo fígado no metabolismo de primeira passagem, e depois ele pode ir aos demais tecidos e ter seu efeito.
Pode-se dizer que o metabolismo de primeira passagem reduz a biodisponibilidade do fármaco ?
Sim, pois uma parte da quantia original do fármaco administrado vai ser diretamente metabolizado pelo fígado.
Essa porcentagem é excretada diretamente, e assim a biodisponibilidade é reduzida.
A fase de metabolismo, que ocorre primariamente dentro dos hepatócitos, é composta de quantas e quais fases?
O processo de metabolismo do fármaco possui duas fases:
-Fase I: momento em que a droga é catabolisada, sendo inativada.
-Fase II: momento em que o fármaco, já inativado, é conjugado a uma molécula muito hidrofílica, facilitando a sua excreção.
Qual enzima participa da fase I do metabolismo da droga e onde ela ocorre?
A fase I é mediada pelas enzimas microssômicas da classe dos Citocromos P450, em esepecífico, as formas: CYP: IA2, 2C9, 2C19, 2D6, 2EI e 3A4.
Essa fase ocorre primariamente no Retículo endoplasmático liso, onde a citocromo P450 se localiza.
Qual é a função da enzima citocromo P450 na fase I do metabolismo?
A citocromo P450 expõe o grupo funcional da molécula do fármaco (hidroxila, amina, carboxil ou tiol).
Dessa forma, o fármaco é inativado, perdendo sua atividade farmacológica.
Esse processo pode, a depender do fármaco, ativar (pró-fármacos), gerar produtos mais reativos (tóxicos) ou carcinogênicos que o fármaco original.
NB: se o fármaco já possuir seu grupo funcional exposto apriori, ele não precisa passar pela fase I, pode ir direto à fase 2.
Uma vez tendo o grupo funcional do fármaco exposto, o que ocorre na fase II do metabolismo?
A fase I é catabólica, já a fase II é anabólica.
Nesse momento, enzimas da classe das CYP irão conjugar por ligação covalente um grupo hidrofílico ao grupo funcional exposto do fármaco.
Os grupos hidrofílicos que podem ser adicionados são: glicuronil, sulfato, metil, acetil ou glutationa.
O conjugado grupo funcional + grupo hidrofílico são inativados e altamente polares, podendo ser excretados pela urina/fezes rapidamente.
O que ocorre quando um fármaco é metabolizado em um produto tóxico ao organismo? Dê um exemplo.
Nesse caso, naturalmente o fármaco catabolizado é tóxico.
Tem-se, por exemplo, o paracetamol, que ao ser clivado, se torna o NAPQ1, metabólito muito tóxico aos hepatócitos.
Isso ocorre na fase I, mas não ocorre uma intoxicaçào do fígado pois já durante a fase II, esse metabólito é conjugado à glutationa, deixando de ser tóxico e podendo ser excretado.
No caso do paracetamol, metabolizado no NAPQ1 tóxico, mas ficando não tóxico ao ser conjugado à glutationa, o que ocorre se faltar glutationa? Em que caso isso pode ocorrer?
Se houver a saturaçào das glutationas do organismo, e reminiscer NAPQ1 que não puderam ser conjugados, esse metabólito irá intoxicar o organismo.
Isso ocorre quando se ingere doses muito grandes do paracetamol
Qual fator faz do diazepam um fármaco com mais chances de levar a uma intoxicação?
O diazepam é inativo, mas seu metabólito e submetabólito são ativos, então ele fica no organismo por muito tempo.
Ainda, por seu muito lipofílico, se armazena no tecido adiposo, e dessa forma, pode facilmente atingir doses tóxicas no organismo
O que é uma pró-droga?
É o fármaco que em sua forma origina, de pró-fármaco, não tem efeito nenhum; ele precisa primeiro ser metabolizado no fígado para começar a ter efeito.
Qual o principal fator genético associado ao metabolismo dos fármacos pode influenciar no processo de metabolismo ?
O principal são as variaçòes dos polimorfismos da enzima CYP 2D6 -> existem indivíduos que possuem ela muito funcional, e outros possuem ela pouco funcional.
Os genes que definem o CYP 2D6 estão no cromossomo 10.
A CYP é a enzima citocromo P450, que regula a fase I e influencia a fase II do metabolismo.
Como uma doença renal pode alterar o metabolismo/excreção de um fármaco?
Quando o indivíduo possui uma doença renal, o metabólito é excretado de maneira mais lenta, devendo ser aumentado o intervalo entre as doses.
Como uma doença hepática pode alterar o metabolismo de um fármaco?
Quando o indivíduo possui uma doença hepática, como cirrose ou hepatocarcinoma, as duas fases de metabolismo do f;armaco nos hepatócitos demorarão mais para ocorrer, será mais prolongada, deve-se reduzir as dosagens e aumentar intervalo entre elas.
Quais fatores, fora genética e doenças, podem afetar o metabolismo do fármaco?
-Determinantes do ambiente (fumar, comer carne grelhada,…)
-Idade (metabolismo do recém-nascido, lactentes e idosos é lento)
-Sexo (mulheres pode mter menos enzimas para metabolismo de compostos, como ocorre no caso do etanol)
-interação medicamentosa (como no caso em que se usa os inibidores enzimáticos, que retardam metabolismo e exxcreção do fármaco)
Os pacientes geriátricos perdem antes a fase I ou II ?
Perdem antes a fase I
Qual o problema de pacientes com poucos Acetiladores?
NB: acetiladores são as enzimas que catalisam as fases de metabolização do fármaco, como a CYP
Esses pacientes possuem mais efeitos adversos pelos fármacos, já que haverá uma menor taxa de metabolismo.
Em suma, quais os processos ocorrem nas duas fases do metabolismo do fármaco? (Tabela)
