FARMACOLOGIA 2 - DISPEPSIA

Question 1

Caracterize a dispepsia

Answer 1

-> Condição patológica do TGI, mais especificamente do estômago, caracterizada pelo aumento exarcebado da produção de ácido clorídrico (HLC) ou por uma redução da mucosa estomacal (proteção); Clinicamente, manifesta-se com epigastralgia, azia, náuseas, empachamento, etc..

-> Pode ser orgânica, quando ela é consequência de uma doença de base (tumores, obstruções);
-> Pode ser funcional, quando ela por si só já é a causa. (mais comum)

Question 2

De maneira geral considerando-se a a fisiopatologia da dispepsia, como ocorre o tratamento das de causa orgânica e funcional?

Answer 2

Causa orgânica: tratamento da doença de base;
Causa funcional: redução/neutralização do HCL e/ou aumento da proteção gástrica.

Question 3

Qual o arcabouço terapêutico da dispepsia funcional considerando a neutralização/diminuição do HCL?

Answer 3

1. Antiácidos (não reduzem a produção de HCL, mas sim neutralizá-lo). Ex: hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio;
2. Anti-histamínicos (reduzem a produção de HCL em 78%). Ex: apesar de estarem em desuso, ainda se pode encontrar a famotidina;
3. Inibidores da bomba de prótons (reduzem a produção de HCL em mais de 90%, chegando até 98%). Ex: omeprazol (mais fraco), pantoprazol (mais forte que o omeprazol e mais barato que o esomeprazol), esomeprazol (mais forte, só que mais caro).

Question 4

Qual o arcabouço terapêutico da dispepsia funcional considerando o aumento da proteção da mucosa gástrica?

Answer 4

1. Sucralfato;
2. Misoprostol (análogo de prostaglandinas - abortivo);
3. Bismuto.

Question 5

Quais são os efeitos colaterais do uso de antiácidos no tratamento da dispepsia?

Answer 5

O antiácido (base) + meio ácido= sal + água (neutralização). Ocorre que nesse processo o hidróxido de alumínio gera um sal de alumínio que tem características acumulativas. Então, ao ser absorvido para a corrente sanguínea se deposita nos ossos, dificultando a formação da hidroxiapatita e estimulando a osteopenia. Além disso, a natureza divalente do hidróxido de magnésio dificulta sua absorção , assim, acumula-se no TGI, provocando diarreia osmótica.

Question 6

É mais seguro utilizar antiácidos para dispepsia crônica ou aguda?

Answer 6

Aguda. Devido aos efeitos colaterais a longo prazo advindos do antiácido. Além disso, não é sustentável utilizar antiácidos em crises crônicas já que eles não diminuem a produção de HCL.

Question 7

Localize o fundo e o antro do estômago

Answer 7

O fundo está voltado superiomente, conectando-se com o esôfago; O antro está voltado inferiormente, conectando-se com o duodeno.

Question 8

Quais as principais células presentes no fundo e no antro do estômago?

Answer 8

Fundo:
- Células parietais;
- Células enterocromafins (endócrinas);
- Células D.

Antro:
- Células D;
- Células G.

Question 9

Quando nos alimentamos, a gastrina tem ação direta e indireta na formação do HCL, explique os dois processos:

Answer 9

Direta:
- Quando nos alimentamos, os peptídeos irão estimular as células G a liberarem gastrina na corrente sanguínea, que irá se ligar aos receptores específicos de gastrina das células parietais. Isso envia um sinal para a porção apical das células parietais, ativando o simporte H+_Cl-, uma bomba de prótons que joga H+_Cl- para o lúmen gástrico, formando o ácido clorídrico.

Indireta:
- A gastrina irá se ligar em receptores específicos de gastrina das enterocromafins, estimulando a liberação de histamina. Por sua vez, a histamina iria se ligar em receptores H2 das células parietais, induzindo ainda mais o simporte e a formação de HCL.

Question 10

Qual a relação da acetilcolina com a formação de HCL no estômago?

Answer 10

Quando nos alimentamos, o alimento estira o estômago, estimulando os neurônios do sistema nervoso entérico a liberarem acetilcolina. A Ach irá se ligar em receptores M3 das células parietais, estimulando elas a liberarem ácido clorídrico na luz estomacal.

Question 11

Quais são os três compostos principais relacionados com o estímulo para a produção estomacal de ácido clorídrico? Quais as células que liberam o HCL

Answer 11

Gastrina, histamina e acetilcolina. As células que liberam são as células parietais presentes no fundo do estômago.

Question 12

A liberação do HCL é ad eternum?

Answer 12

Não. A diminuição do pH do estômago pelo HCL estimula as células D presentes no fundo e no antro do estômago a liberar somatostatina. A somatostatina, por sua vez, irá inibir a liberação de gastrina, histamina e acetilcolina, o que irá diminuir a liberação de HCL. (Feedback negativo)

Question 13

Elucide a principal causa de dispepsia funcional

Answer 13

A principal causa de dispepsia funcional é a proliferação da bactéria espiroqueta gram- H. pylori. Essa bactéria se reproduz melhor em pH ácido, e por conta disso, estimulam as células parietais a produzirem mais HCL, levando à dispepsia. Vale lembrar que a H. pylori existe no TGI e normalmente não causa problemas.

Question 14

Em caso de uma dispepsia funcional é possível utilizar um anti-histamínico? Se sim, qual o melhor horário?

Answer 14

Sim. Podemos utilizar um anti-histamínico pois ele irá bloquear o receptor de H2 de histamina das células parietais. Assim, a histamina não se ligaao receptor e a célula parietal reduz a produção de HCL. O melhor horário para utilizar esse tipo de medicamento é a noite, já que o individuo cessará suas refeições e, por isso, a secreção de gastrina e acetilcolina vai ser menor, sendo a histamina a responsável pela produção de HCL basal a noite. Se o anti-histamínico fosse administrado durante o dia, não iria surtir tanto efeito pois as outras vias de liberação de HCL (gastrina e Ach) estariam ativadas. Além disso, os anti-histamínicos costumam causar sono, ou seja, mais uma motivo para serem administrados à noite. Esta em desuso porque existem fármacos que reduzem ainda mais a produção de HCL.

Question 15

Qual o grupo de fármacos mais utilizados para o tratamento de dispepsia? Como eles funcionam?

Answer 15

Os Inibidores da bomba de prótons (IBP’s) reduzem a produção de HCL em mais de 90%, chegando até 98%, então são os mais utilizados. Ex: omeprazol (mais fraco), pantoprazol (mais forte que o omeprazol e mais barato que o esomeprazol), esomeprazol (mais forte, só que mais caro).
IBP’s tem características básicas, então ele é revestido para suportar o HCL do estômago e chegar ao intestino. No intestino, é absorvido para circulação sanguínea até chegar na porção apical das células parietaiss do fundo do estômago e se ligar de forma irreversível a bomba de HCL, inibindo-a, mesmo na presença de gastrina, histamina ou acetilcolina.

Question 16

Além do HCL, qual outro tipo de substância as células parietais liberam?

Answer 16

Fator intrínseco.

Question 17

Qual a relação dos IBP’s com o fator intrínseco?

Answer 17

Concomitantemente ao bloqueio da bomba de protóns, os IBP’s também bloqueiam a liberação do fator intrínseco.

Question 18

Quais as consequências do uso prolongado de IBP’s?

Answer 18

O uso a longo prazo dos IBP’s diminui consideravelmente a liberação do fator intrínseco e , por conta disso, a diminuição da absorção da vitamina B12. Como consequência, maturação das hemácias na medula estará prejudicada e teremos no esfregaço sanguíneo células com núcleo pequeno e citoplasma grande (macroovulócitos) e neutrófilos hipersegmentados -> sinais patognomônicos de anemia megaloblástica. Além disso, haverá interferência na maturação dos neurônios e, por conseguinte, parestesia das extremidades.
No estômago, tem-se HCL + fator intrínseco. O HCL separa a proteína da vitamina B12, já que ele digere proteínas. Então temos a agora vitamina B12 livre, a aptoporrina e o fator intrínseco. Esses três compostos saem do estômago e vão até o duodeno. O pH mais alcalino do duodeno permite que a B12 se ligue à aptoporrina e o fator intrínseco permanece livre. Quando o complexo B12-aptoporrina está passando do duodeno para o jejuno, as enzimas pancreáticas que contém zinco destroem a aptoporrina. Assim, no jejuno há ligação da vitamina B12 ao fator intrínseco, que seguem juntos até o íleo. No enterócito do íleo há um receptor chamado de cubilina, que reconhece o complexo B12+ fator intrínseco, então há absorção da vitamina B12. A vitamina B12 no sangue vai até a medula e estimula a maturação de hemácias, bem como vai até o sistema nervoso e promove a maturação de neurônios motores mielinizados. Isso significa dizer que para que a vitamina B12 seja absorvida, é necessário a presença do fator intrínseco.

Question 19

Como se trata a dispepsia funcional?

Answer 19

Terapia tríplice: clássica e moderna
-> Toma 1 IBP e 2 antibióticos (um bactericida e um bacteristático).

1. Família dos beta-lactâmicos, da classe das penicilina de segunda geração de espectro ampliado: amoxicilina + clavulanato 500mg 12/12h; (BACTERICIDA)
2. Macrolídeo: claritromicina 500mg 12/12h; (BACTERISTÁTICO)
   (Toma os dois juntos por 7 dias)

Depois de tomar os antibióticos, toma em jejum um IBP (pantoprazol de 20mg a 40mg 1x ao dia por 7 dias)

(TODOS COMEÇAM NO MESMO DIA).

Question 20

Em uma perspectiva farmacocinética, como otimizar o tratamento anterior?

Answer 20

-> Inicia em jejum o IBP (pantoprazol de 20mg a 40mg 2x ao dia por 7 dias) (nesses 7 primeiros dias os antibióticos não entram);
-> Com esse uso inicial do IBP, o pH do estômago vai aumentar, deixando o meio mais alcalino, diminuindo, como consequência, a proliferação do H. pylori;
-> Depois dos primeiros 7 dias, reduz o IBP para apenas 1x ao dia e associa os 2 antibióticos no mesmo esquema (agora o indivíduo tomará os 3 por mais 7 dias);
-> Como esses antibióticos são básicos e o meio já vai estar básico por conta do uso inicial do IBP, a absorção dos antibióticos vai ser maior, potencializando a ação do antibiótico. Associado inclusive a uma menor proliferação do H.pylori. Assim, em 14 dias você resolve o problema do paciente (tratamento mais eficaz em um menor tempo, reduzindo, inclusive as chances do paciente desenvolver anemia megaloblástica e parestesia de membros inferiores).

Question 21

Qual a relação do tratamento da dispepsia funcional com o desenvolvimento de ITU’s?

Answer 21

Tanto a amoxicilina + clavulanato quanto a claritromicina são antibióticos de largo espectro e, assim, podem eliminar as bactérias da microbiota intestinal (comensais), favorecendo a proliferação de bactérias patogênicas, que podem migrar para o trato urinário, causando ITU’s e até mesmo sepse. Assim, para evitar esse problemas, pode-se fazer o uso de probióticos durante o tratamento para repor a microbiota.

Question 22

Como o uso de AINE’s pode causar dispepsia e qual seria o tratamento?

Answer 22

Além disso, o estômago forma uma mucosa de proteção advinda de uma prostaglandina que se liga em receptores da célula da mucosa, estimulando-as a produzir muco (uma barreira que protege do ácido clorídrico). A administração de AINES inibe a COX e como consequência não há prostaglandina, diminuindo a produção de muco, o que pode induzir uma dispepsia. Em casos desses pacientes, ou reduz os AINES, ou aumenta o IBP. Existe outra possibilidade, embora esta tenha interferência na farmacocinética dos AINES, utilizada o sucralfato, que na presença do HCL forma uma barreira física que protege o estômago. Ainda, pode usar o misoprostol, que é um análogo de prostaglandina, estimulando as células a produzirem muco, evitando que o HCL cause lesão.