Det innate immunsystems rolle i infektion Flashcards
Hvad er forskellen mellem det innate immunsystem og det adaptive immunsystem i forhold til genkendelse af omverdenen?
Det innate immunsystem genkender molekylære mønstre knyttet til mikroorganismer. Disse receptorer er ikke variable; alle celler af en given celletype bærer altså de samme receptorer.
Det adaptive immunsystem, der samlet set er i stand til at genkende alle mulige biologiske stoffer (antigener), har receptorer som er forskellige fra celle til celle. Denne gruppe af receptorer udgøres af B-cellernes og T-cellernes antigenspecifikke receptorer.
- Kun celler, der bærer en receptor med specificitet over for et givet antigen, bliver bragt i spil i det adaptive immunrespons.
Hvordan foregår binding af makromolekyler til immunsystemets receptorer?
Binding af makromolekyler til immunsystemets receptorer skyldes en række ikkekovalente interaktioner:
- Elektrostatiske: Tiltrækning mellem modsatte ladninger
- Brintbindinger: Deling af brintatom mellem elektronegative atomer
- Van der Waalske: Interaktioner mellem flukterende elektronskyer
- Hydrofobe: Tæt kontakt mellem hydrofobe grupper udelukker interaktion med vand
Hvordan genkender det innate immunsystem mikroorganismer?
Specificitet inden for det innate immunsystem er baseret på genkendelse af generelle strukturelle mønstre, der bliver udtrykt på forskellige mikroorganismer (Pathogen-associated molecular patterns, der forkortes PAMPs)
Angiv overordnet celleoverfladers “mønstergenkendende” molekyler
Kulhydratbindende receptorer: Bakterier, svampe, parasitter
Toll-lignende receptorer, overfladebundne: Bakterier, svampe, parasitter
Toll-lignende receptorer, intracellulære: Vira, intracellulære bakterier
Scavenger receptorer: Mikroorganismer, beskadigede væv og celler
Andre receptorer: Bakterier
Beskriv aktivering ved manglende genkendelse
For nogle forsvarssystemers vedkommende er det ikke genkendelse af molekylære mønstre, men derimod mangel på en genkendelsesproces, der fører til angreb.
Når immunsystemet ikke kan genkende en celle eller en substans som selv, kan det udløse en immunrespons. Dette kan ske på flere måder:
Inflammatorisk respons: Immunsystemet kan frigive inflammatoriske signalstoffer, såsom cytokiner og kemokiner, for at tiltrække immunceller til det berørte område. Dette resulterer i betændelse, der er en del af kroppens forsvarsmekanismer for at inddæmme og ødelægge potentielle trusler.
Aktivering af immunceller: Immunsystemet kan aktivere immunceller, såsom makrofager, neutrofiler og naturlige dræberceller (NK-celler), for at angribe de ikke-genkendte celler eller substanser. Disse celler kan fagocyttere (sluge og fordøje) de fremmede stoffer eller dræbe dem direkte.
Hvornår er intracellulære “mønstergenkendende” molekyler væsentlige?
Alle virus og nogle bakterier formerer sig inde i de værstsceller, som de inficerer. Derved bliver de utilgængelige for de ekstracellulære mønstergenkendende receptorer. Til gengæld findes der intracellulære mønstergenkendende receptorer, som igangsætter et kontraangreb imod de indtrængede patogener.
Det drejer sig bl.a. om TLR3, TLR7, TLR8 og TLR9.
Hvilke strukturer genkender TLR3?
Nogle virus har dobbeltstrenget RNA (dsRNA) som arvemateriale, hvilket genkendes af TLR3.
Virus med dobbeltstrenget RNA genkendes af hvilken receptor?
TLR3
Hvilke strukturer genkender TLR7 og TLR8?
Nogle virus har enkeltstrenget RNA (ssRNA) som arvemateriale, hvilket genkendes af TLR7 og TLR8.
Virus med enkeltstrenget RNA genkendes af hvilke receptorer?
TLR 7 og TLR8
Hvad er opløselige “mønstergenkendende”molekyler?
Der findes i organismen en række opløselige mønstergenkendende molekyler, hvis rolle er at fungere som “opsoniner” ved at aktivere komplement på mikroorganismens overflade eller ved at forsyne TLR med aktiverende bakterielle produkter.
Angiv forskellige grupper af opløselige “mønstergenkendende” molekyler
Kollektiner/ficoliner
Lipopolysakkaridbindende protein
Komplementsystemet
Naturlige antistoffer
Hvad er antigener?
Antigener er en betegnelse for stoffer, der genkendes af immunsystemet.
Angiv de humorale komponenter af det innate immunsystem
Det bedst undersøgte af det innate immunsystems humorale komponenter er komplementsysteketl der har vidtrækkende betydning for såvel det innate som det erhvervede immunrespons.
Hvad består komplementsystemet af?
Komplementsystemet består af omkring 20 plasmaproteiner og 10 membranbundne receptorer og regulatormolekyer.
Hvilke faser består komplementsystemet af?
Komplementssystemets funktion kan beskrives som bestående af tre faser.
1. Initiering via tre uafhængige enzymkaskadereaktioner eller aktiveringsveje: den klassiske aktiveringsvej, den lektinmedierede aktiveringsvej og den alternative aktiveringsvej. I alle tre tilfælde er slutproduktet proteaser, der spalter komplementfaktorerne 3 (C3) og 5 (C5). Disse proteaser benævnes C3- og C5-konvertaser.
2. Omdannelse af C3 (og C5) til opsoniner (C3b, iC3b) og anafylatoksiner C3a og C5a.
3. Dannelse af det såkaldte membranangrebskompleks (membrane attack complex, MAC), der er involveret i lysering af bakterier eller andre målceller.
Redegør for aktivering af komplementsystemet
C3 spaltes af C3-konvertaser, der er dannet via de tre aktiveringsveje: den klassiske, den lektinmedierede og den alternative aktiveringsvej.
Proteolytisk spaltning af C3 er den centrale proces i komplementaktivering. Ved denne spaltning bliver den forholdsvis inaktive C3-komponent omdannet til to meget reaktive fragmenter: C3a, der fremmer inflammatoriske reaktioner, og C3b, som binder kovalent til eksempelvis mikroorganismer og derved fremmer makrofager, monocytter og neutrofile granulocytters evne til at fagocytere og tilintetgøre dem.
Desuden er C3b medvirkende til videre spaltning af C3 og til dannelse af C5-konvertaser.
Redegør for spaltning af C5
Både den klassiske og den alternative aktiveringsvejs C3-konvertaser omdannes til såkaldte C5-konvertaser ved binding af et ekstar C3b-fragment, dvs. ved dannelse af henholdsvis C4bC2aC3b og C3bBbC3b. Disse konvertaser katalyserer spaltning af den næste komponent i rækken - C5.
Herved opstår to meget aktive fragmenter: det såkaldte anafylatoksin - C5a - og fragmentet C5b, der er en nøglekomponent i opbygningen af membranangrebskomplekset.
Redegør for dannelse af membranangrebskomplekset
Den sidste fase i komplementaktivering består i dannelsen af det lytiske membranangrebskompleks, Denne proces sættes i gang af C5b - et molekyle, der er homologt med C3b og C4b, men som mangler en intern thiolestergruppe.
C5b er kun virksomt, mens det er løst associeret med C3b i C5-konvertasen. I en kæde af ikke-enzymatiske reaktioner binder C5b først C6 og derefter C7 og danner et kompleks med kortvarig bindingsevne over for cellemembranen.
- C5b67-komplekset dissocieres fra C5-konvertasen og binder umiddelbart efter til cellemembranen eller går tabt i væskefasen.
C8, der består af tre polypeptidkæder (alpha, beta, gamma), binder C8-beta-kæden til C5b. Det fører til gennemboring af membranen og igangsætter en langsom cellelyse.
Denlytiske proces bliver imidlertid markant forstærket, når C8 voa sin C8-alpha-kæde først binder ét C9-molekyle og derefter katalyserer polymerisering af optil 18 C9-molekyler, som tilsammen danner en skorstenslignende struktur igennem membranen.
Hvad sker der når en mikroorganisme trænger ind i kroppen og begynder at etablere en infektion?
Når en mikroorganisme trænger ind i rkoppen og begynder at etablere en infektion, er der en række celler tilhørende det innate immunsystem, som straks - selvstændigt og i samarbejde med det innate immunsystems humorale komponenter - begyndeer at bekæmpe de indtrængende mikroorganismer.
Det innate immunsystem benytter sig især af myeloide celler, og disse cellers primære strategi er at fagocytere, dræbe og nedbryde de pågælfdende mikroorganismer.
En enkelt lymfoid celletype spiller dog også en vigtig rolle i det innate immunsystem - NK-cellen. Denne celletype udfører udelukkende “ekstracellulære drab”: Den dræber fx værtsceller, der er blevet inficeret med virus, men den fagocyterer ikke - hverken de dræbte celler eller de viruspartikler, som cellerne måtte indholde - Denne opgave overlades til fagocytterne.
Angiv myeloide celletyper
Den cellulære del af det innate immunforsvar er primært baseret på fagocytose, og de vigtigste fagocytter er de mononukleære (monocytter og makrofager) samt granulocytterne. Begge disse cellegrupper udvikles fra myeloide stamceller. Det samme gør de fleste dendritiske celler, der også kan fagocytere, men hvis hovedfunktion er antigenpræsentation.
Hvordan får fagocytter kontakt til mikroorganismer?
Fagocytternes kontakt til mikroorganismer etableres enten via direkte binding til målet ved hjælp af overfladereceptorer såsom mannosereceptoren eller Toll-lignende receptorer, der genkender mikrobielle molekylære mønstre på mikroorganismer, eller ved indirekte binding af målcellen via antistoffer eller fragmenter af komplementfaktor 3 (C3) bundet til målcellen.
Redegør for fagocytose-processen
Fagocytose indledes, når komponenter på mikroorganismens overflade (fx mikrobielle kulhydrater, LPS, antistoffer, C3-fragmenter) genkendes af de tilsvarende receptorer på fagocytten. Der kan være tale om to typer af fagocytose, alt efter hvilke receptorer der er involveret i processen.
I type I fagocytose fører signalering til polymerisering af aktinmonomerer og efterfølgende dannelse af nålelignende strukturer, som trækker cellemembranen ud i hårfine fremspring (filopodier) omkring den mikroorganisme, der skal fagocyteres. Det efterf’æges af dannelsen af bølgelignende strukturer (lamellipodier), der etablerer tætte membrankontakter i kontaktzonene mellem fagocytten og mikroorganismen.
Type II fagocytose udløses af CR3 samt andre integriner, og den medieres af stressfibre, der dannes under kontaktzonen. Disse fibre trækker membranen (og derved partiklen) ind i cellen ved en slags “sluge”-bevægelse. Ogås her medvirker en fortløbende dannelse af nye kontaktpunkter for fagocytmembranen til dannelsen af et endeligt fagosom.
Som oftest vil begge typer af fagocytose være involveret. For eksempel vil en bakterie, der er dækket med både IgG-antistoffer og iC3b-fragmenter, engagere både type I-aktiverende Fc-gamma-receptorer og type II-aktiverende CR3. Kombinationen af “omfavnelse” og “synkning” sikrer en effektiv fjernelse af bakterien fra infektionsstedet.
Gør rede for NK-cellers drabsmeknaisme
NK-celler dræber ved at etablere et begrænset kontaktområde (en synapse) til målcellen. Synapsen dannes mellem adhæsionsmolekyler på dræbercellen og målcellen.
- LFA-1 med ICAM-1
- CD2 med LFA-3
- NKG2D med MIC-A eller MIC-B
Det er inden for dette kontaktområde, at NK-cellens dødbringende arsenal samles, og NK-celler anvender op til flere mekanismer i deres drab på målceller:
- For det første indeholder deres granula perforiner, som integreres i målcellens overflade. Disse porer tillader, at serinproteaser (granzymer), der også er indeholdt i NK-cellens granula, får adgang til målcellens cytoplasma og kerne.
- Granzym B spiller den mest dominante rolle i celledrab, og udøver sin funktion ved at igangsætte caspasekaskade, der udløser apoptose (programmeret celledød).
- Granzym A supplerer ved at trænge ind i målcellens kerne, hvor den bevirker ødelæggelse af cellens DNA.
- Endelig er NK-celler i stand til at inducere apoptose ved secernering af TNF-α, der binder til målcellens egne caspaseaktiverende receptorer.
NK-cellers anvendelse af apoptose som drabsmekanisme sikrer imod frigørelse af toksiske stoffer fra de angrebne celler. Derved bliver kun inficerede eller maligne celler med manglende udtryk af MHC I udslettet, mens nærliggende raske celler forbliver uskadte. NK-cellen bliver ikke selv beskadiget under sit angreb, og når den frigøres fra synapsen med den døende celle, søger den efter endnu en målcelle at dræbe.
