Cours 16.1: Insuffisance rénal: implication pharmaco Flashcards
Quels sont les fonction du rein?
- Fonction excrétrice: filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire
- Fonction métabolique: régulation du volum eet de la composition du milieu intérieur, CYP 450
- Fonction endocriniennes: Synthèse de vit D, Érythropoiétine, de rénine et de prostaglandine
Comment défénir la maladie rénale?
- Maladie rénale ne signifie pas insuffisance rénale
- EN anglais, on parle de chronic kidney disease
- Marqueur de la maladie rénale: biologique (créat, protéinurie et analyse d’urine), morphologiques et histologique
Pourquoi se soucier de l’insuffisance rénale?
- Population en croissance
- COut de santé disproportionné
- Multiple comorbidité
- Polypharmacie
- CO,plication relié à la médication fréquente
- Expliquer la symptomatologie des patients
- Expliquer certaines anomalie métabolique
- Ajuster les doses de certians médicament
- Maladie chronique généralement définie par des marqueur anormaux pour plus de trois mois
Filtration glomérulaire
Transport tubulaire: sécrétion et réabsorption.
Quels sont les voies de transformation rénale?
- Seul CYP 2B6 et 3A5 sont clairement retrouvé dans le rein humain
- CYP 1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2C19, 2D6 et 2E1 sont absents
- Les données pour CYP 2C8, 2C9 et 3A4 sont équivoque
Vrai ou faux
La perte de fonction rénal est anormal.
Faux: elle est fréquente et attendus. À partie de 35-40 ans on accepte généralemeint une perte de 1 ml/min/an
Quels sont les stades d’insuffisance rénal?
- IR de 2 à 5
- 3a: 45-59
- 3b: 30-44
- 5d = dialyse
Définir l’insuffisacne rénale chronique.
- Dysfonction présente sepuis plus de 3 mois
- Créatinine anormale dans le passé
- Examen d’urine anormal dans le dossier antéroqie
- Présence d’une maladie donnant des atteintes rénales (HTA, DM, etc)
- Rein petit hyperéchogènes (échographie)
DÉfinir l’insuffisance rénal aigue.
- Dysfonction d’un rein qui était normal antérieurement
- Condition potentiellement réversible
- Investigation nécessaire jusqu’a la biopsie au besoin
Quels sont les causes de maladie rénales chez l’adulte?
- Diabète
- Maladie rénovasculaire
- Glomeruloneprhtite
- Syndrome des rein polykystique
- Pyelonephrite
- Médicament
- Autre
Quels sont les causes de maladie rénales chez l’enfant?
- CAKUT: anomalie congénitale du rein et des voies urinaire
- Maladie cystique rénale
- Infection/corrical nécrose
- Syndrome néphrotique
- Maladie systhémique
- Tauma
- Blocage ou reflux urinaire
Nommer des marquers de l’insuffisance rénale.
- Créatinine sérique
- Urée (historique)
- Protéinurie
- Micro aluminurie
- Hématurie
Qu’est ce que la créatinine sérique?
- Déchets des muscles: proportionnel à age, sexe
- <Peut sembler faussement normale avec faible masse musculaire: amputé dystrophique, personne frêle cirrhotiques
- À la fois filtrée et sécrétée
- Faussement élevée par rx inhibant sécrétion tubulaire: ex. cimétidine
Décrire l’urée comme marqueur en IR.
- Beaucoup moins fiable
- À la fois filtrée et réabsorbée
- Faussement élevée par catabolisme augmenté, par hémmoragie digestive, deshydratation, etc.
Qu’est ce que la protéinurie?
- Peut précédé la perte de fonction rénale
- Détection:
- Batonet: spécifiquepour albuminurie
- Précipitation: toutes les protéine, sur collecte de 24h ou sur une miction (corrigée pour la concentration: protéine/créatinine
- Si très sévère, on pourra perdre des Rx liés à l’albumine ou même perdre des AC monoclonaux à visée thérapeutique
Qu’est ce que la micro-albuminurie?
- Sensible, précoce, spécifique oour l’albumine
- Détection: miction oucollecte
Comment évaluer l’insuffisance rénale?
- On cherche à estimer le débit de filtration glomérulaire
- Créatinine sérique
- Clairance: insuline (étalon), créatinine, urée, moyenne
- Équation
- Imagerie nucléaire
- Autre marquers: cystatine C
Comment estimé la fonction rénale?
Clairance mesurée:
* Nécessite une collecte urinaire
* CLairance de la créatinine (surestime)
* Clairance de l’urée (sous-estime)
* Clairance moyenne
* Cl = U x V / P (U et P sont les concentration urinaire et plasmatique et V est le débit)
Quels sont les formules d’estimation de la fonction rénale?
- Cockroftr-Gault: estime la claireance de la créatinine, Plus élevée que DFG et non indexée mais tient compte du poids
- MDRD: estime de DFG chez anormaux (moins bon chez personne agée et IR légère)
- CKD-EPI: la meilleur estimation du DFG
Quels sont les impact du retrait de la race dans les équation?
- Différences moyennes: +4 pour les blancs et - 4 pour le snoir
- Risque de surdiagnostiqc chez les noirs: avantage Dx et Tx, inconvénient: Sur Dx, doses des rx
- Sachant que les noirs débeloppent plus IRT: déclin rapide et moins traités
- Au stade avancé: références en néphroet à la greffe plus précoces
Nommer les principes important de l’impact de l’IR sur la pharmacocinétique
- Un médicament peut être métabolisé ou trandformé à différents niveaux
- L’efficacité d’un médicament comme agent thérapeutique peut etre associé à la molécule mère ou à ses métabolites
- En IR, le potentiel d’accumulation médicamenteuse nocive peut être relié à la molécule mère et/ou à ses métabolites
- Il faut prescrire un médicament en tenant compte de ses voies métabolique et d’excrétion en tenant compte de la fonction rénale
- Historiquement on disait que l’utilisation d’un médicamennt pouvant être à risque d’accumulation en IR s’il est excrété à plus de 30% dans l’urine
Devrait-on prédire la dose de médicament en se basant sur les caractéristiques de la molécule mère?
Non, il peut être dangereux de faire ça, puisque les métabolites peuvent avoir une activité/toxicité ainsi qu’une élimination différentes de celle-ci
Comment l’anasarque (hypervolémie sévere) peut affecté l’abosorption?
- Oedème de la paroi intestinale peut:
- Limiter l’absorption
- Modifier le microbiote et à l’inverse augmenter la perméabilit passive
Comment l’IRC peut affacter l’absorption?
- Augmentaiton du pH gastrique (urée, Rx): augmentation de l’urée entraine à l’estomac une augmentation de la synthèse de NH4+
- Modification de la dissolution/ionization et F. Ex furosemide: diminution de 37% en IRC
- Diminution de la vidange gastrique (gastroparésie diabétique) Cmax moindre mais AUC et F peu changés
- Interaction locale (chélation) ex: cipro et chélateur calcique (F réduit ad 50%)
Quels sont ls implication de transporteur organique, glycoprotéine et cytochrome (CYP 3A) en IRC
Résumé pour absorption et métabolisme présystémique en IRC.
- Les toxines urémiques dépendent du degré d’IRC et de l’épuration de celle-ci (si en dialyse)
- Ces toxines urémique pourront: diminuer ou augmenter l’exprésion et/ou l’activité de divers transporteurs et cytochrome. N’auront pas le même effet selon le type de cellule (P-gp réduit aux entérocyte et augmenté aux hépatocyte)
- La résultante est l’agmentation de la bioD pour de nombreux RX mais tout dépend des ratio P-gp/OATP/Cyp3
- Certains éléments auront même des voies spécifiques
Absorption et le fer?
- En IRC, certaines molécules endog;enes s’acucmulent par exemple d’hepcidine, chef d’orchestre du métabolisme du fer
- L’accumulation d’hepcidine donne: baisse de l’absorption par diminution des transporteur intestinaux et baisse de fer dispo (saturation transferrine diminué)
Discuter de la distribution en IRC.
- On pourra rencontrer une hypoalbuminémie secondaire à une fuite rénale, un état inflamatoire important ou unr dénutrition urémique
- Accumulation des acide organique: ces acides entrent en compétition avec certains médicament pour la liaison aux protéine
- Carbamylation de l’albumine par les toxines urémiqyes (réduction de l’effinité de l’albumine pour les Rx acides)
- Compétition pour les sites de liaison avec les toxine urémique
- L’acidose de l’IRC et l’hypoalbuminémie peuvent entrainer une baisse de la liaison aux protéine de certains Rx (principalement de type acide
- Liaison aux protéine plasmatique des Rx basique bne semble pas être affecté
- La baisse de liaison aux protéine entraine une élévation de la fraction libre qui est active
- Les labo mesure généralement la concentration totale du médicament. Donc si hypoalbuminémie un dosage thérapeutique n’exclut pas un surdosage
Quels sont les effet de la baisse de fonction rénale sur la clairance?
- Baisse de la filtration, de la sécrétion tubulair et de la clairance rénale
- Accumulation de al molécule mère et/ou de ses métabolites
- Les doses des Rx éliminé par voie rébnales sont réduite en proportion du degré de dysfonciton rénale
- DIminution de la dosse ou augmentation de l’intervalle
Qu’est ce qu’on voit pour la fraction de sécrétion en IRC?
- Préservation de la sécrétion
- Une baisse plus rapide
- Une diminution proportionnelle
Qu’est ce qui est affecter dans la clairance non rénale en IRC?
- Diminution de la liaison protéique
- Diminutio de l’expression de certains CYP
- Inhibition par toxine urémiqyes
- Agonisme ou antagonisme allostérique
- Surexpression de certains transporteurs
- Peut varier avec la dialyse
Qu’entraine une protéinurie en IRC?
- Certaines maladies rénales sont associée à une fuite rénale en protéine
- Entraine une hypoalbuminémie qui peut être sévère
- Entraine une fuite de Rx lié à l’albumine (ex: anticoagulant (non vit K) surtout que syndrome néphrotique est pro coagulant
Que faire lorsque la fonctio rénale est anormale?
- Toujours vérifier l’ajustement posologique
- Les recommandation peuvent différer selon l’équation utilisée pour estimer la foncition rénale
- Plusieurs sources possible parfois contradictoire: LEXICOMP, MICROMEDEX, SANFORD, BENNETT, SANTÉ CANADA, etc.
Quel formule utilisé en pratique?
- Recommandation basée sur Clairance créatinine : utiliser cockroft gault
- Recommandation bas. sur DFG: utilisé CKD-EPI
- Si pas clair utiliser CKD-EPI
Vrai ou faux
Avec les antibiotiques, l’ajustement en fonction de l’IR se fait selon si la médication est concentration ou temps dépendante.
Vrai
Chez qui les équaitons pourraient ne pas être fiable?
- Extrême d’IMC
- Amputés
- Cirrhose
- Personne très agées
Que faire chez les personne agée en IR?
- Chez très très vieuc, MDRD et CKD surestiment la focntion donc la dose
- Les équation basée sur la cystatine, mais pas mesurée de routine et refusée par l’iness
- La corection de CKD-EPI pour le BSA pourrait aider
- À partir de 60 ans CG plus bas que CKD
Que faire chez les obèses?
- Poids actuels
- Poids idéal
- Surface corporelle
Que faire pour calculer clairance si patient en IRA?
- Les équations ne sont pas fiable puisque pas à l’équillibre
- Si anurique, c’est simple, DFGE < 10
- Si diurèse préservée, estimation selon vitesse de montée: créatinine qui monte de plus de 100 par jour est généralement DFGE < 10.
Quels sont les enjeux en oncologie chez patient IR?
- Rx à index thérapeutique étroit
- Implication majeur à sous doser ou à surdoser
- Fréquence accrue de patients frêles dénutris
- Équation dédiée à la population oncologique
Nommer les forme possible de remplacement rénal.
- Dialyse péritonéale
- Hémodialyse
- Hémofiltration
- Remplacement rénal continu
Nommer les caractéristiques des rx faiblement dialysable.
- Haut poids moléculaire
- Forte liaison aux protéine
- Grand Vd (iposoluble)
Nommer les caractéristique des rx hautement dialysable.
- Petit poids moléculaire
- Faible liaison aux protéines
- Vd plus petit (hydrosolubilité)
