Cours 10: Chimie et pharmaco cardiotonique et vasodilatateurs

Question 1

Quel est le mécanisme d’action de la digoxine?

Answer 1

• Inhibition réversible et sélective de l’enzyme Na+/K+/ATPase par la digoxine est responsable de son effet ionotrope positif. Ce qui augmente Ca++ intracellulaire, augmentre contractilité myocardique (effet inotrope +)
• indirect: stimule le nerf vague ce qui: inhibe Ica a/n noed A-V: diminue la vitesse de conduction A-V (effet drimotrope -) et active IKAch a/n noeud sinusal ce qui diminiu fréquence cardiaque (effet chronotrope -)

Question 2

La digoxine affecte le coeur de deux façons. Quels sont-elles?

Answer 2

1. Sur le myocarde en tant que tel et sur les tissus d’automaticité et de conduction tels le noeu sinusal, le noeud AV et le réseau His-Purkinj. L’augmentation de la force de contraction du myocarde (effet ionotrope positif) et la prolongation de la période réfractaure du noeud AV (effet dromotrope négatif) induites par la digoxine sont les effets les plus pertinents dans le contezte d’inssufisance cardiaque.
2. Par l’intermédiaire des mécanismes réfleze sur le système nerveuz autonome. Les effet de la digoxine sur le SNA se manifestent par l’entremise d’une augmentation du tonus vagal (effet parasympathomimétique), résutan probableent d’une sensibilisation médiée par la digoxine des baro-récepteur du sinus carotidien aux changement de la tension artérielle.

Question 2

En quoi résulte une augmentation de la tension artrielle en présence de digoxine?

Answer 2

Une augmentation du tonus vagal (parasympathique), couplée à une dimminution encore plus importante du tonus sympathique. L’effet vagal non-compensé par une répons sympathique résulte en une diminution de la fréquence cardiaque (bradycardie) et une réduction de la résistance vasculaire périphérique. Donc, la digoxine renverse la plupart des sx reliés à l’IC et liés à un tonus sympathique trop élevé (tachycardie, augmentation de la résistance vasculair epériphérique et de la post charge). L’administration de la digoine chez un patient en IC augmente la force de contraction du myocarde, réduit la fréquence cardiaque et réduit l’oedème.

Question 3

Quels sont les indication de la digoxine?

Answer 3

• Insuffisance cardiaque avec dysfonction systolique gauche surtout si accompagné de FA ou patient en sinusal demeurant symptomatiques malgrés une utilsation optimale des IECA et des B-bloquand
• Controle de la réponce ventriculaire lors d’arythmie supra ventriculaire (ex: FA, Flutteur auriculaire, TSVP)

Question 4

Quels sont les effets secondaires de la digoxine?

Answer 4

• GI: No/Vo, anorexie
• SNC: Vision altéré (brouillé, Halo jaune)
• Arythmie cardiaque: Bloc AV, Bradychardie, arytmies ventriculaire et supra ventriculaire. La tachycardie auriculaire avec Bloc AV est typirque d’une intoxication digitale
• Facteurs de risque aux arythmies: digoxinémie élevée, hypoxie, hypokaliemie, hypomangnésémie, hypercalcémie

Question 5

Quels sont les interaction avec la digoxine?

Answer 5

Question 6

Vrai ou faux

L’hypokaliémie est un facteur de risque majeur de toxicité de la digoxine.

Expliquer

Answer 6

Vrai: l’hypokaliémie inhibe la Na+/K+/ATPase par elle même. Chez pt traité par digoxine, cette pompe est paritellement bloquée et l’hypokaliémie vient la bloquer davantage, causant donc une surcharge sodique intracellulaire, se traduisant en surcharge calcique par activation compensatoire de l’échangeur sodium calcium. Cette surcharge calcique est responsable des arythmies cardiaques associé à la toxicité de la digoxine.

Question 7

Comment éviter l’hypokaliéemie?

Answer 7

En administrant du KCL, ce qui évitera l’inhibition trop prononcé de la Na+/K+/ATPase.

Question 8

Qu’est ce qu’un glycoside cardiaque?

Answer 8

Une partie sucrée (polysaccharide) et une autre non sucrée qui est aglycone. Dans le cas des glycosides cardiaques tels la digoxine, l’aglycone a une structure de rype stéroïde.

Question 9

Sur quoi on un impact les groupement hydroxyle addotionnels qui peuvent se trouver sur le C-12 et C-16 de la digoxone?

Answer 9

Ils ont un impact important sur la lipophilicit. et sur la pharmacocinétique de chaque glycoside.

Question 10

Décrire le mécanisme d’Action des inhibituer de la phosphodiestérase.

Answer 10

• Il représente un groupe d’enzyme qui inactivent les seconds méssagers AMPc ou GMPc par hydrolyse du groupement phosphate
• L’inhibition des ces enzyme diminue donc la dégradation cellulaire de l’AMP ou du GMPc d’où l’augmentaiton de sa concentration et de la durée de son effet agoniste ou activateur dans les myocytes cardiaque et vasculaire
• Les effets physiologique associés sont donc inotrope positifs et vasodilatateur au niveau des vaisseauz capacitifs et de résistance (veines et art;ere, respectiviemen)
• Globalement l’inhibition de la PDE améliore le débit cardiaque via un effet inotrope positif et en siminuant la pré-charge et la post charge

Question 11

Nommer deus inhibitweur de la PDE-3.

Answer 11

Inamrinore (Inocor) et milrinone (Primicor)

Question 12

Pour quoi sont approuvé les formulation parentérale d’inamrinone et le milrinone?

Answer 12

Les formulations parentérales d’inamrinone (connue auparavant en tant que amrinone) et de milrinone sont approuvées pour le support à court terme de la circulation sanguine lors d’insuffisance cardiaque de stade avancé.

Question 13

Décrire le fonctionnement de l’inamrinne et milrinone.

Answer 13

• Dérivé bipyridine inhibant la PDE-3 de façon sélective
• Ces deux composs stimulent directement la contractilité myocardique et accélèrent la relaxation du myocarde
• De plus, ils causent une vasodilatation artérielle et veineuse balancée, et en conséquence; une chute des résistance vasculaire systémique et pulmonaire, avec diminution des pression de remplissage gauche et droite

Question 14

Quel est l’agent de choix parmie les inhibiteur de la PDE-3 et pourquoi?

Answer 14

La milrinone à cause de son temps de demi-vie cour et son profil d’effets secondaire favorable à court terme (48-72h). L’inamrinone n’est plus disponible sur le marché canadien

Question 15

Quel est une barrière importante à l’utilisation en clinique de la milrinone?

Answer 15

Les réduction significative de la tension artérielle moyenne, lorsque vient le temps d’administer de la milrinone à un patient avec tension artérielle moynene limite due à une faible fréquence cardiaque.

Question 16

Quels sont les effets secondaire des Inhibiteurs de la PDE-3?

Answer 16

• Court terme (48-72h): hypotension
• Long terme (>72h): Thrombocytopénie, arythmies ventriculaire, augmentation de la mortalité

Question 17

Nommer les inhibiteurs de la PDE-5.

Answer 17

• Sildenafil (revatio)
• Tadalafil (adcirca)

Question 18

Différence entre inhibiteur PDE-3 et PDE5.

Answer 18

La PDE5 est plus abondante dans les tissu pulmonaire. Ce qui explique probablement leur sélectivité accrue pour l’artère pulmonaireé Ce qui justifie également l’utilisation dans l’inssufisance cardiaque particulièrement l’insuffisance systolique droite due à l’hypertension pulmonaire

Question 19

Quels sont les effets secondare des Inhibiteur PDE-5?

Answer 19

• Maux de tête
• FLushing cutané relié à l’augmentation de GMPc vasculare.
• D’où le danger associé à nitrate = augmentation des niveaux de GMPc et risque d’hypotention sévère

Question 20

La dopamine est le précurseur naturel de quels molécules?

Answer 20

adrénaline et noradrénaline

Question 21

Nommer deux agoniste B1-adrénergique

Answer 21

Dopamine et dobutamine (dobutrex)

Question 22

Vrai ou faux

La dopamine à une grande utilité chez les patient insufisant cardiaque.

Answer 22

Faux: l’utilité de la dopamine chez les patient insuffisants cardiaques est limitée.

Question 23

Vrai ou faux

Les effet pharmacologique et hémodynamique de la dopamine sont concentration dépendant.

Answer 23

Vrai

Question 24

Vrai ou faux

La tachycardie est plus fréquente avec la dopamine qu’avec la dobutamine.

Answer 24

Vrai: elle peut provoquer de l’ischémie chez les patients coronariens

Question 25

QUels sont les effets de la dopamine?

Answer 25

• Stimulation cardiaque
• Augmentation de la tension artérielle
• VAsodilatation rénale

Question 26

Pourquoi la dopamine à une courte durée d’Action et aucun effet per os?

Answer 26

En tant que cathécolamine et amine primaire, la dopanmie est rapidement métabolisé par la COMR et MAO. Elle est toujours administré eb perfusion IV.

Question 27

Décrire la chimi de la dobutamine.

Answer 27

• C’est une cathécolamie synthétique dérivée de la dopamine
• Elle possède un volumineux groupement arylalkyl sur l’atome d’azote et un centre chiral (carbone asymétrique). Mélange racémique de (+/-)-dobutamine a une activité agoniste direct sur les récecpeurt alpha 1 et B 1 et 2
• À cause des propriété inhabituelle des deux énantiomères, l’effet pharmacologique réel global ressemble à celui d’un agoniste B1 sélectif.
• L’énantiomère S -(-)-dobutamine possède une activité agoniste B1 et une activité vasopressive alpha 1
• L’énantiomère R-(+)-dobutamine est un antagoniste alpha 1 et un agoniste B1 et 2
• EN clinique, puisque c’est un mélange racéique quie st utilisé, les effets alpha de chacum des énantiomère s’annulant, l’effet net est typiquement B

Question 28

Quels sont les effets net dur le corps de la dobutamine?

Answer 28

Augmenter le volume d’éjection ventriculaire par action inotrope B1, avec diminution de la tension artérielle moyenne par réduction de la résistance vasculaure périphérique (agoniste B2). Elle est utilisée comme stimulant après une chirurgie ou en taritement ;a court terme de l’insuffisance cardiaque

Question 29

Qu’est ce qu limite l’efficacité au dela de 4 jours de la dobutamine?

Answer 29

Le développement d’une tolérance survient rapidement et force l’ajout d’un inhibiteur de PDE-3 pour maintenir un support circulatoire adéquate

Question 30

Qu’est ce qui est une cause fréquente de non réponse à la dobutamine?

Answer 30

B-Bloquant

Question 31

Quels sont les effets de la dobutamine?

Answer 31

• Stimulation cardiaque
• Vasodilatation

Question 32

Au niveau chimique, qu’est ce que les nitrates?

Answer 32

Ce sont des esters de l’acide nitreux (sauf nitrite d’amyle) que l’on a rendus inexplosifs par l’ajout d’un excipient inerte, le lactose. Ce sont des pro-médicament; pour exercer leurs effets thérapeutique, ils doivent perdre leur fonction nitrate. Au cours de ce processus il y a libération de no.

Question 33

Décrire le mécanisme d’action des nitrates.

Answer 33

Le NO stimule la guanylate cyclase, ce qui provoque la conversion de la GTP en GMPc et entraine par l fait mêne une déphosphorylation de la myosin light chain et une réduction du calcium cytosolique, menant à la relaxation de la musculature lisse et à la vasodilatation. Cette activation de la guanylate cyclase par le NO s’accompagne également d’un effet antiagrégant plaquettaire et relaxant musculaire aux niveaux bronchique et gastro intestinal également.

Question 34

Vrai ou faux

Les nitrates organique sont très liposoluble.

Answer 34

Vrai: Ils diffusent rapidement à travers les membranes et muqueuse de l’organisme En solution, ils sont très rapidement hydrolysé

Question 35

Quel est l’enzyme intracellulair principale qui catalyse la réduction des nitrate organique?

Answer 35

Glutathione transférase

Question 36

Qu’es ce que le nitroprussiate de sodium?

Answer 36

• C’est un vasodilatateur direct agissant en libérant du NO au niveau du muscle lisse vasculaire
• Lorsque reconstitué dans du dextrose 5%, la solution prend une couleur rouge-brune. Le sel et la solution sont très sensible à la lumière et à la chaleur
• Le passage à une couleur verte-bleu indique une dégradation du médicament par un réarrangement des nitroso en forne isonitro inactives

Question 37

Pourquoi la solution de Nipride reconstitué devrait être protéger de la lumière et de la chaleur?

Answer 37

Elle subit une dégradation de 20% en 4h (contenant de verre), lorsqu’exposée à de la lumière dluorescente et encore davanage dans des sacs de plastiques.

Question 38

Comment est administré puis éliminer le nitroprussiate de sodium

Answer 38

• Administrée par voie intraveinsuse (perfusion)
• Il n’est stable en solution aqueuse que pour 24h
• Il libère le NO et du cyanure; ce dernier est éliminé au niveau hépatique en rhiocyanate (T1/2 2.5 à 7 jours) par l’Action d’une enzyme appelée rhodanèse
• Accumilation de cyanure et thiocanate: liaison à l’hémoglobine: méthémoglobinémie, toxicité neurologique

Question 38

Décrire le mécanisme d’action du nitroprussiate de sodium.

Answer 38

Question 39

Chez qui est approuvé le ranolazine au Canada?

Answer 39

Traitement d’appoint de l’angine chronique stabe en combinaison avec un BB, bloquant des canauz calcique et nitrate, chez les patient pour qui la réponse anti angineuse n’est pas satisfaisante avec les agents conventionels

Question 40

Décrire le mécanismes d’Action de la ranozaline.

Answer 40

• Altération de la concentration intracellulaire de sodium, elle même reliée à l’activité des canaux calcique dépendants du sodium pendant l’ischémie cardiaque
• La surcharge sodique et calcique intracellulaire joue un role important dans la dysfonction électrique et la contractile du coeur en situation d’ischémie et d’insuffisance cardiaque
• L’inhibition sélective du courant sodique tardif late sodium current InaL prévient donc indirectement la surcharge calcique intracellulaire causan l’ischémie cardiaque

Question 41

Vrai ou faux

Comme la ranoziline affecte les récepteurs B et les canaux calciques, elle joue sur la fréquence cardique et la tension artérielle.

Answer 41

Faux: La ranolazine n’affectent pas directement les récepteur B ni les canaux calcique, la ranoziline exerce un effet anti-angineux/anti-ischémique sans jouer sur la fréquence cardiaque ni la tension artérielle.

Question 42

Décrire la pharmacocinétique de la ranolazine.

Answer 42

• Biodisponibilité de 76%, pas affecté par la nourriture
• Principalement métabolisée par le CYP 3A4 et par le CYP 2D6 (voie mineure)
• Concentration plasmtique augmentée lors d’inhibition du CYP 3A4
• Elle est un inhibituer de la P-gp
• Demi-vie d’élimination: 7-9h (comprimés à libération prolongée)

Question 43

Quels est l’indication de l’ivabradine?

Answer 43

Indiqué dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable avec une fraction d’éjection ventriculaire gauche diminuée (< 35%) chez les patients adultes de clase NYHA IJI ou III en rythme sinusal et dont la fréquence cardiaque au repos est > 77 batements par minutes, en vue de réduire l’incidence de la mortalité cardiovasculaire et des hopistalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque.

Question 44

Quels sont les mécanismes d’action de l’ivabradine?

Answer 44

• Bloquele courant If (funny) cardiaque (mixte Na+ et K+) induit par l’hyperpolarisation au noeud sinusal
• Réduit la pnte de dépolarisation diastolique lente au noeud sinusal, ce qui retarde l’activation (ouverture des canaux calcique) de la dépolarisation, d’où l’effet bradychardisant. Ralentit aussi la conduction AV. Aucun effet inotrope négatif
• L’effet bradycardisant réduit la consommation d’oxygène du myocrde, d’oùl’effet anti-ischémique et anti-angineux, bénéfique en insuffisance cardiaque. l’avantage sur les BB est alors d’obtenir une bradycardie sans diminuer la force de contraction.

Question 45

Quels sont les effets électrophysiologique de l’ivabradine?

Answer 45

Augmentation du PP et augmentation du PR

Question 46

Structure chimique ivabradine

Answer 46

Question 47

Quels sont les effets secondaire de l’ivabradine?

Answer 47

• Bradycardie
• Trouble oculaire: phénom;ene lumineux décrit comme une luminosité transitoirement augmentée dans une zone limité du champ visuel, des halos, une décomposition des images (effet stroboscopique ou kaléidoscopiques), des lumière vive coloré ou des images multple. En général, les phosphènes sont signalés dans les 2 premiers mois et sont décrits comme des effets intermittents déclenchés par des variations soudaines de l’intensité lumineuse. Ils découlent d’un effet de l’ivabradine sur les photorécepteurs rétiniens (If est exprimé aussi dans la rétine, où on l’appelle Ih). Dans
  la plupart des cas, les effets sont d’intensité légère à modérée, disparaissent de façon spontanée pendant le traitement et sont réversibles après l’arrêt de l’ivabradine.

Question 48

Décrire l’absorption de l’ivabradine.

Answer 48

Après administration orale à des sujet a jeun, elle atteint un pic de concentration plasmatique en aprox 1h. La biod orale absolue est de proche de 40%, en raison de l’effet de premsier passage intestibal et hépatique. Après l’administation de chlorhydrate d’ivabradine avec un repas riche en lipide et en calories, l’absorption de l’ivabradine a éré retardée d’environ 0.5 h et le raux et l’ampleur de l’absorption ont augmenté d’environ 45-42%, respectivement, comparativement à l’administration a jeun. Il est recommancé de prendre l’ivabradine avec des aliments

Question 49

Décrire la distribution de l’ivabradine.

Answer 49

L’ivabradine est liée à environ 70% aux protéine plasmatique, et son volume de distribution est d’environ 100 L.

Question 50

Décrire le métabolisme de l’ivabradine.

Answer 50

L’ivabradine est largement métabolisée par le foie et l’intestin, par un processus d’oxydation impliquant uniquement le CYP3A4. Le métabolite actif principal est le dérivé N-déméthylé (S 18982), dont les taux plasmatiques sont environ 40 % de ceux de la molécule mère. Il est doté de propriétés pharmacocinétiques semblables et
de propriétés pharmacodynamiques de puissance équivalente à celles de l’ivabradine. La biotransformation de ce métabolite actif est également effectuée par le CYP3A4. L’ivabradine a une faible affinité pour le CYP3A4 et ne démontre aucun signe d’induction ou d’inhibition enzymatique. Ainsi, ce composé est peu susceptible de
modifier le métabolisme ou les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4. En revanche, les inducteurs et les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent exercer un effet sur les concentrations plasmatiques d’ivabradine.

Question 51

Décrire l’excrétion de l’ivabradine.

Answer 51

La demi-vie principale de l’ivabradine est de 2 heures et sa demi-vie
effective, d’environ 6 à 10 heures, d’où l’administration BID (déjeuner et souper). La clairance totale est d’environ 24 L/h et la clairance rénale, d’approximativement 4,2 L/h. Les métabolites et les petites quantités de la molécule mère sont excrétés en proportions semblables dans les selles et l’urine. Environ 4 % d’une dose orale sont excrétés de manière inchangée dans l’urine.