Cours 13: Chimie antihypertenseur 2 Flashcards
Quel sont les deux systhème vasopresseur qui joue un role prédominant dans la régulation cardiovasculaire?
- SN sympathique qui énervent les vaiseaux sanguins artérielle et veineux ainsi que le coeur
- Systhème rénine angiotensine aldostérone
Nommer une hormone aux propriété vasopressive importante.
Angiotensine II
Nommer différent role du systhème rénine angiotensine.
- Controle dans l’excrétion de sodium et du volume de l’eau corporelle
- Interagit avec Systhème nerveux sympatique et la sécrérion d’aldostérone pour la régulation de la pression sanguine
- Régulation pressoin sanguine et métabolisme des électrolytes
QU’est ce que l’angiotensine II?
Principale hormone dans le systhème rénine angiotensine aldostérone. Il s’agit d’un octapeptide synthétiser à partir de l’angiotensinogène.
Qu’est ce que l’angiotensinogène?
- Glycoprotéine contenant 452 aa contenant entre 13-14% des composant de glucide
- Synthésisée au foie et sécrétée dans le plasma
- C’est la parti aminé terminale qui sert de substrat de la rénine
QU’est ce que la rénine?
Enzyme protuite dans les cellules juxta glomérulaire de l’artériole afférente rénale. Il s’agit d’une protéase glycoprotéique de 340 aa.
Plusieurs régulateurs physiologique de libération de la rénineagissent par l’intermédiare de quoi?
Barorecepteur rénaux
Décrire le role des cellules juxtaglomérulaire dans le systhème rénine angiotensine aldostérone.
Elles sont sensible aux variation de concentration de Na+ et Cl- dans le liquide tubulaire rénale. Ainsi, toute combinaison de facteur qui diminue le volume des liquides ou qui diminuera la concentratoin de NaCl stimulera la libération de rénine.
Décrire les fonction des nerfs sympathique rénaux.
Ils se terminent dans les cellules juxtaglomérulairres. Ils servent d’intermédiaires aux effet du SNC et aux effet orthostotique de la libération de la rénine indépendante des barorecepteur rénaux et des sels mécanisme pour lequel le récepteur B-adrénergique est médiateur.
Nommer des stimulateur du systhème rénine angiotensine aldostérone.
- Diminution de la pression artérielle
- Passage de la position coucher à la position debout
- Agent B-adrénergique
- Déplétation de sel
- Prostaglandine
Nommer des inhibiteur du système rénine angiotensine aldostérone.
- Augmentation de la pression
- Passage de la position debout à couché
- Surcharge de sel
- Antagoniste des B-adrénergique
- Inhibiteur des prostaglandine
- Vasopressine, potatium, angiotensine II
Quel est la fonction de la rénine?
Sa seul fonction est l’hydrolyse de la liaison peptidique leu10-Val11 pour générer le decapaptide angiotensine I qui n’a aucune activité biologique. Elle clive l’angiotensinogène pour le créée.
Où sont emmagasiné la rénine et la proréine?
Dans les cellule glomérulaire rénale et son libéré lors d’une baisse de pression artérielle.
Nommer deux autres nom de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.
Kinase II et carboxypeptidase dipeptidique
Qu’est ce que l’enzyme de conversion de l’angiotensine?
Glycoprotéine de haut pois moléculaire (1277 aa) qui possèdent deux domaines catalytique qui comprenent un atome de zinc.
Quel est l’étape limitante du systhème rénine angiotensine?
La conversion de l’angiotensinogène en angiotensine I.
Quels sont les fonctions de l’enzyme de conversion de l’angiotensine?
- Peu spécifique et hydolyse des liaisons dipeptidique de différent peptide à condition de posséder un groupement carboxylique libre et l’abscence de proline comme anvant dernier acide aminé de la chaine terminale
- Enlève deux acide aminé de la chaine terminale de l’angiotensine I pour former de l’angiotensine II
- Dégrade la bradikinine un puissant vasodilatateur
- Cette enzyme est hypertensive grace à deux mécanisme distinc
Vrai ou faux
La convertion de l’angiotensine I en angiotensine II est une étape liminante.
Faux: ce n’est pas une étape liminante
Quel effet secondaire des IECA provient du fait que l’enzyme de conversion de l’angitensine inactive la bradykinine?
La toux productive. En effet, cela entraine une productino de bradikinine qui agit sur les récepteur B2 pour déclencher la toux.
Expliquer la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II.
- Hydrolyse
- Le groupement COOH du C-terminal de l’angiotensine I (Leu) forme une liaison ionique avec un groupement guanine de l’Arg du site catalytique de l’enzyme
- L’atome de zinc forme une liaison dipolaire avec le carbonyle C=O d’un groupement amine ce qui le rend susseptible d’une attaque nucléophile par le COO- de la GLU résultant en l’hydrolyse du lien.
De quel effet biologique l’angiotensine II est-elle responsable?
Vasoconstriction et la stimulation de la sécrétion de l’aldostérone.
Comment et en quoi e transforme l’angiotensine II?
Elle dubit l’action d’une autre protéase ui libère l’acide aminé terminale pour former l’angiotensine III qui à le mpeme effet que l’angiotensine I sur la sécrétion d’aldostérone.
Vrai ou faux
L’effet constricteur de l’angiotensine III est beaucoup plus puissant que celui de l’angiotensine II.
Faux: l’effet consticteur de l’angiotensine III n’est que 25% de celui de l’angiotensine II.
Vrai ou faux
L’angiotensine II et III sont rapidement inactiver par des peptidases.
Vrai: la demi-vie de l’angiotensine II dans la circulation sanguine est de 1-2 minutes.
Par quel récepteur sont médié les effets de l’angiotensine II?
Elle se lie à des récepteur RCPG spécifique, AT1 et AT2. Mais l’effet de l’angiotensine II est principalement médié par les récepteur AT1
Quel sont les effets médié par le récepteur AT1?
- Vasoconstriction
- Stimulation de la synthèse et de la libération de l’aldostérone
- Réabsorption dans le tubule rénale
- Augmentation de l’activité du SNC sympathique
- Prolifération des cellules muscles lisse vasculaire
- Stimulation de la libération de vasopressine
- Inhibition de la rénine rénale
Quel sont les effets médié par le récepteur AT2?
- Stimulation de l’apoptose
- Différenciation et dévelopement embryonaire
- Croissance des cellules endothélials
- Vasodilatation
Quel est cette molécule?
Aliskirène
Qu’est ce que l’ariskyrène?
- Inhibiteur puissant direct de la rénine oralement actif, non peptidique et hautement spécifique
- Cible le systhème rénine angiotensine à son point d’activation ce qui a pour effet de bloquer la transformation de l’angiotensinogène en angiotensine I
- Il en résulte d’une diminution de l’activité de la rénine plasmique, de l’angiotensine I, de langiotensine II et de l’aldostérone
Comment est métabolisé l’aliskyrène?
L’enzyme impliqué est le 3A4. les métabolite majeur sont O-déméthylé et COOH
Historiquement, par quoi à été démontrer l’effet hypotensif d’une inhibition de l’enzyme de conversino de l’angiotensine?
Venin de serpent chez l’animal
Qu’est ce qui à le meilleur potentiel d’inhiber ECA?
Un peptide ayant dans l’ordre un acide aminé aromatique (Phe ou Tyr) et l’Ala et la Pro comme séquence de trois acide aminé en C-terminale.
Qu’est ce que la cristalisation de la carboxypeptidase A d’origine pancréatique?
- L’enzyme contient un atome de zinc impliquer dans l’hydrolyse d’un lien peptidique de la Phe en C-terminale
- L’acie R-2benzylsuccinate est un inhibiteur puissant sélectif de l’enzyme. À noter que la structure de l’inhibiteur à celle du produit d’hydolyse plutot qu’au substrat.
Quel est l’hypothèse de dévelopement d’un IECA?
Même mécanisme d’action que la carboxypeptidas A sauf que le zinc est distancé d’un acide aminé additionel au niveau du site d’interaction hydrophobique du groupement aromatique puisuqe l’ECA catalyse l’hydrolyse d’un dipeptide.
Vrai ou faux
Pour un IECA l’acide aminée terminale doit être une proline.
Vrai
Nommer deux séries de dérivée qui ont été synthéthiser dans le développement des IECA.
Carboxyalkanoylproline et thioalkanoyproline
Décrire la relation structure activité du captopril.
- Interaction ioniqe entre le COO- anionique et un site cationique de l’enzyme
- Liaison hydrog;ene au niveau carbonyle
- Le SH forme une liaison ionique avec le zinc
- La structure aliphatique du cycle de la Pro et du CH3 n configuration S ont des interactions hydrophobique avec des sites similaires au niveau de l’enzyme, respectivement
Quel sont les désavantages thérapeutique du captopril?
- Le SH est facilement oxydable dans l’organisme
- Ce groupement est aussi responsable des effets secondaire spécifique du groupement SH tel la perte de gout, les éruption cutanée et la sensation de gout métalique.
Décrire les trois partie de cette molécule.
A: Partie COOH terminale et R1 est un résidue de proline pour un maximum d’activité
B: Acide aminé
C: groupement N-carboxyméthyl
Si R1 et R2 font partie de la proline, R3 = CH3 (ALA) et R4 = phényléthyl on a la structure de l’énalapril
Vrai ou faux
L’enalaprilate est 10X plus actif que le captopril.
Vrai
Décrire l’absorption de l’enalaprilate.
Absorption orale est incomplete et variable due à la présence des deux groupements COOH qui confère une faible liposolubilité.
Qu’est ce qui a permie d’augmenter de beaucoup l’absorption orale de l’enalaprilate?
L’estérification du COOH sur la chaine peptidique
Les IECAs sont divisé en trois catégories selon le groupe chimique lié au zinc. QUel sont ces trois groupe chimique?
- Groupe carboxyle (COOH)
- Sulfhydryles (SH)
- Phosphoryle (PO2)
Décrire le SAR de cette molécule.
Inhibiteur de l’ECA
1. La partie C-terminale doit contenir un COOH et mimer la partie terminale des substrat peptidique inhibiteur
2. Les groupement A, B et C se fixe à l’atome de zinc. Le groupement thiol est le meilleur ligand
3. L’estérification du COOH ou de l’acide phosphatidique produisent des précurseur métabolique qui ont une meilleur biodisponibilité
4. n = 2
5. L’effet optimale s’observe lorsque les groupement respectent la configuration L des acides aminé
QUe provoque l’augmentation des interaction hydrophobique par la substitution de groupement hétérocycle chez les IECA?
Augmentation de l’effet inhibiteur et changement des paramêtre pharmaco cinétique.
Que représente le X dans cette molécule?
Habituellement un CH3 pour mimer la struture de l’Ala. Si X = n-butylamine (-(CH2)4-NH2) qui mime l’acide aminé lysine on a un produit qui a une bone biodisponibilité orale sans estérification. Il s’agit du Lisinopril.
QUel est cette molécule?
Losartan
Décrire la relation structure activité de cette molécule.
ARA:
1. Les groupement acide sont carboxyle (A), phényltétrazole (B) et phénylcarboxylate (C)
2. Le cycle tétrazole (B) et COOH (C) doivent être en position ortho pour l’activité maximale.Le groupement tétrazole est supérieur du point de vue stabilité métabolique, biodisponibilité orale et liposolubilité
3. Le substituant n-butylique mime les liaisons hydrophobiques de la chaîne latérale de l’Ile en position 5 de l’Ang II. La chaîne n-butylique peut être remplacée par un éther éthylique ou un propyle
4. R = acide carboxylique, méthylalcool, un éther, une chaîne aliphatique un benzimidazole. Capable de faire des interactions ionique, ion-dipole ou dipole-dipole.
Décrire la relation structure activité de cette molécule.
ARA:
1. Les groupement acide sont carboxyle (A), phényltétrazole (B) et phénylcarboxylate (C)
2. Le cycle tétrazole (B) et COOH (C) doivent être en position ortho pour l’activité maximale.Le groupement tétrazole est supérieur du point de vue stabilité métabolique, biodisponibilité orale et liposolubilité
3. Le substituant n-butylique mime les liaisons hydrophobiques de la chaîne latérale de l’Ile en position 5 de l’Ang II. La chaîne n-butylique peut être remplacée par un éther éthylique ou un propyle
4. R = acide carboxylique, méthylalcool, un éther, une chaîne aliphatique un benzimidazole. Capable de faire des interactions ionique, ion-dipole ou dipole-dipole.
Nommer des antagonistes des AT1
- Olmésartant médoxomil
- Candésartan Cilexetil
- Ibersartan
- Telmisartan
- Valsartan
- Azilsartan médoxomil
- Eprosartan
Quel est cette molécule?
Acide éthacrynique
Quel est cette molécule?
Dérivé sulfonamide de l’acide anthranilique: Furosemide
Nommer des exemple de Thiazides.
- Hydrochlorothiazide
- Hydroflumethiazide
- Trichlormethiazide
Quel est cette molécule?
Bloqueur des canaux sodique: Triamtérène
Quel est cette molécule?
Bloqueur des canaux sodique: Triamtérène
