Chapitre 5 Flashcards
Grandes catégories de désordres génétiques (3)
- Mutation de gènes uniques avec de larges effets.
- Désordres des chromosomes
3.troubles multigéniques complexes
Définition de mutation ponctuelle
Mutation dans laquelle une seule base est substituée par une base différente
Définition de mutation faux sens
Mutation ponctuelle dans laquelle le remplacement d’une base mène au remplacement d’un acide aminé par un autre dans le produit du gène avec un changement dans la signification de la protéine encodée
Définition de mutation non sens
Mutation ponctuelle avec un changement d’acide aminé pour un codon d’arrêt.
Types de mutations (6)
- Mutations ponctuelle
- Mutation des séquences non-codantes
- Délétions et insertions
- Altérations des gènes codant autres que les mutations (amplification, délétion, translocation)
- Altération de l’ARN non codant
- Mutations de répétition de trinucléotides
Caractéristiques des mutations autosomales récessives (5)
- L’expression est plus uniforme que dans les mutations autosomales dominantes
- La pénétrance complète est fréquente
- L’apparition est à un jeune âge
- Les nouvelles mutations sont rarement détectées en clinique
- Plusieurs des gènes mutés codent des enzymes
Conséquences d’un blocage métabolique par un défaut enzymatique (3)
- Accumulation du substrat
- Diminution de la quantité du produit final
- échec de l’inactivation de substrat toxique (qui crée du dommage tissulaire)
Types de syndromes de Ehlers-Danlos et leur mutations génétiques (6)
- Classique (COL5A1; COL5A2)
- Hypermobilité (inconnu)
- Vasculaire (COL3A1)
- Kyphoscoliose (Lysyl hydroxylase)
- Arthrochalasie (COL1A1; COL1A2)
- Dermatosparaxe (Procollagène N-peptidase)
Catégories de mécanismes biochimiques/moléculaires impliqués dans les troubles mendéliens à un seul gène (4)
- Défaut enzymatique et ses conséquence
- Défaut des récepteurs membranaires et système de transport
- Altérations de la structure, fonction ou quantité des protéines non-enzymatiques
- Mutations entrainant une réaction peu commune aux médicaments
Symptômes du syndrome d’Ehlers-Danlos classique (4)
- Hypermobilité cutanée et articulaire
- Cicatrices atrophiques
- Ecchymoses fréquentes
- Hernie diaphragmatique
Symptomes du syndrome d’Ehlers-Danlos d’hypermobilité (3)
- Hypermobilité articulaire
- Douleurs
- Dislocations
Symptomes du syndrome d’Ehlers-Danlos Vasculaire (4)
- Peau mince
- Rupture artérielle et utérine
- Ecchymose
- Hyperextension des petites articulations
Symptomes du syndrome d’Ehlers-Danlos kyphoscoliose (4)
- Hypotonie
- Laxicité articulaire
- Scoliose congénitale
- Fragilité oculaire
Symptomes du syndrome d’Ehlers-Danlos d’arthrochalasie (4)
- Hypermobilité articulaire sévère
- Changements cutanés légers
- Scoliose
- Ecchymose
Symptomes du syndrome d’Ehlers-Danlos dermatosparaxe (3)
- Fragilité cutanée sévère
- Cutis laxa (peau flasque avec plis)
- Ecchymose
Gènes impliqués dans l’hypercholestérolémie familiale (3)
- LDLR
- ApoB
- PCSK9
Effets de l’accumulation du cholestérol intracellulaire libre (4)
- Suppression de la synthèse de cholestérol intracellulaire
- Activation de l’enzyme acyl-coenzyme A qui favorise le stockage du cholestérol excessif
- Suppression de la synthèse de récepteurs LDL
- Augmente l’expression de PCSK9 (qui dégrade les récepteurs membranaires à LDL)
Définition d’euploïdie
Présence d’un nombre de chromosomes qui équivaut à un multiple de 23 (23, 46, 69…)
Définition d’aneuploïdie
Présence d’un bagage chromosomique qui n’égale pas à un multiple de 23 (perte ou ajout d’un ou de chromosome(s)
Définition de mosaïcisme
Erreurs mitotiques au début du développement qui mènent à deux ou plusieurs populations de cellules avec des bagages chromosomiques différents
Définition de délétion
Perte de la portion d’un chromosome (soit interstitielle ou terminale)
Définition de chromosome en anneau (ring chromosome)
Forme particulière de délétion où un bris survient aux deux extrémités d’un chromosome, avec une fusion des bouts endommagés
Définition d’inversion
Réarrangement qui implique deux bris dans un seul chromosome avec la réincorporation du segment inversé (paracentrique ou péricentrique)
Définition d’isochromosome
Résultat de la perte d’un bras du chromosome et de la réplication d’un bras restant créant un chromosome fait de deux longs bras ou deux courts bras.
Définition de translocation
Segment d’un chromosome transféré à un autre
Caractéristiques des chromosomes sexuels qui rendent leur débalancement (+1/-1) plus tolérable (2)
- La lyonisation ou inactivation de tous les chromosomes sexuels sauf un X
- La petite quantité de matériel génétique compris dans le chromosome Y
Postulats de l’hypothèse de Lyon (4)
- Seulement un chromosome X est actif
- L’autre chromosome X (du père ou de la mère) subit une hyperkypnose et devient inactif
- L’inactivation d’un chromosome X survient au hasard dans les blastocytes au jour 5,5 du développement embryonnaire
- L’inactivation du chromosome X persiste dans les cellules filles de chaque cellules précurseures
Anomalies structurelles du syndrome de Turner (3)
- Isochromosome du long bras (46,X,i(X)(q10))
- Délétions de portion du long et court bras menant à un chromosome en anneau (46,X,r(X))
- Délétion de portion des bras long et court (46, X, del(Xp) ou 46,X,del(Xq))
Groupes de troubles génétiques associés à un seul gène sans transmission mendélienne (4)
- Trouble causés par des mutations avec répétitions de trinucléotides
- Troubles causés par des mutations des gènes mitochondriaux.
- Troubles associés à l’imprégnation génomique
- Troubles associés aux mosaïcismes gonadiques
Mécanismes par lesquels les répétitions de trinucléotides causent des maladies (3)
- Perte de fonction (répétition de l’aDN non codant)
- Gain de fonction toxique (répétition de l’ADN codant
- Gain de fonction toxique médié par l’ARN (répétition de l’ADN non codant)
Gène responsable des symptômes intellectuels et autres du Syndrome du X Fragile
Gène de retard mental familial 1 (FMR1)
Protéine synthétisée par le gène FMR1
Protéine de retard mental du X fragile (FMRP)
Fonctions cérébrales de la protéine FMRP (2)
- Lie de manière sélective l’ARNm avec des polysomes et régule leur transport intracellulaire vers les dendrites
- Régulateur de transcription
Organes atteints par les mutations de l’ADN mithochondrial (5)
- Système nerveux central
- Muscle squelettique
- Muscle cardiaque
- Foie
- Rein
Définition d’imprégnation génomique
Inactivation sélective d’allèle maternel ou paternel d’un gène donné durant la gamètogénèse.
Anomalie génétique responsable des syndromes de Prader-Willi et d’Angelman
Délétion chromosome 15 (15q12)
Allèle muté dans le syndrome de Prader-Willi
l’allèle paternel avec imprégnation de l’allèle maternel
Allèle muté dans le syndrome d’Angelman
l’allèle maternel avec imprégnation de l’allèle paternel
Mécanismes impliqués dans les syndromes de Prader-Willi et d’Angelman (3)
- Délétion de l’allèle provenant d’un des parents avec imprégnation de l’Autre allèle
- Disomie parentale (héritage de deux chromosome du même parent) avec les deux allèles mutés
- Défaut d’imprégnation
Symptômes du syndrome de Prader-Willi (7)
- Retard intellectuel
- Petite taille
- Hypotonie
- Hyperphagie importante
- Obésité
- Petites extrémités
- Hypogonadisme
Symptômes du syndrome d’Angelman (5)
- Retard intellectuel
- Microcéphalie
- Ataxie
- Convulsions
- Rire inapproprié
Qu’est-ce qu’une mutation du cadre de lecture (frameshift mutation)?
Délétion ou insertion de bases qui n’est pas un multiple de trois, résultant en une protéine complètement différente et souvent en un codon STOP prématuré.
Nommez quatre maladies autosomales dominantes
Syndrome de Marfan
Syndrome de Ehler-Danlos (certaines variantes)
Hypercholestérolémie familiale
Maladie de Huntington
Neurofibromatose
Dystrophie myotonique
Sclérose tubéreuse
Maladie rénale polykystique
Sphérocytose héréditaire
Maladie de Von Willebrand
Ostéogenèse imparfaite
Achondroplasie
Porphyrie intermittente aiguë
Nommez quatre maladies autosomales récessives
Fibrose kystique
Syndrome de Ehler-Danlos (certaines variantes)
Maladies de stockage lysosomales
Phénylcétonurie
Galactosémie
Homocystéinurie
Déficit en a1-antitrypsine
Maladie de Wilson
Hémochromatose
Maladies de stockage du glycogène
Anémie falciforme
Thalassémies
Hyperplasie surrénalienne congénitale
Alkaptonurie
Atrophies musculaires neurogéniques
Ataxie de Friedreich
Atrophie spinale musculaire
Nommez trois maladies dont la transmission est liée à l’X
Syndrome du X fragile
Dystrophie musculaire de Duchenne
Hémophilie A et B
Maladie granulomateuse chronique
Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase
Agammaglobinurie
Diabète insipide
Syndrome de Lesch-Nyhan
Nommez si cette maladie est (A) Autosomale dominante ; (B) Autosomale récessive ; ou (C) Liée à l’X
1 - Hémophilie A et B
2 - Syndrome du X fragile
3 - Homocystéinurie
4 - Maladie de Huntington
5 - Hypercholestérolémie familiale
6 - Maladie rénale polykystique
7 - Ataxie de Friedreich
8 - Neurofibromatose
9 - Dystrophie musculaire de Duchenne
10 - Thalassémies
11 - Sphérocytose
12 - Anémie falciforme
13 - Syndrome de Marfan
14 - Syndrome de Ehler-Danlos
15 - Maladie de Wilson
16 - Déficit en Glucose-6-phosphate déshydrogénase
17 - Maladie de Von Willebrand
18 - Sclérose tubéreuse
19 - Polypose coli familiale
20 - Hyperplasie congénitale des surrénales
1 - C
2 - C
3 - B
4 - A
5 - A
6 - A
7 - B
8 - A
9 - C
10 - B
11 - A
12 - B
13 - A
14 - A et B
15 - B
16 - C
17 - A
18 - A
19 - A
20 - B
Vrai ou faux : les enzymes ne sont pas affectées dans les désordres autosomal dominants.
Vrai ; c’est plutôt les récepteurs et protéines structurelles qui sont impliquées.
Pour quelle raison les femmes n’ont souvent que des manifestations partielles d’une mutation au sein du chromosome X ?
Car elles possèdent une seconde allèle saine ; cependant, en raison de l’inactivation aléatoire des chromosomes X, cette allèle peut être inactivée au sein de certaines cellules et elles peuvent donc exprimer le désordre partiellement.
Nommez deux désordres associés à des défauts dans des protéines structurelles.
Syndrome de Marfan
Syndrome de Ehler-Danlos
Quelle est la protéine défectueuse dans le syndrome de Marfan? Et le gène impliqué?
La fibrilline ; le gène FBN1.
Quels sont les trois tissus principalement affectés dans le syndrome de Marfan?
Le squelette, les yeux et le système cardiovasculaire
Nommez quatre caractéristiques cliniques du syndrome de Marfan.
Grande taille
Longs doigts
Subluxation bilatérale des lentilles
Prolapsus de la valve mitrale
Anévrysme de l’aorte
Dissection aortique
Quelle est la protéine défectueuse dans le syndrome de Ehler-Danlos?
Le collagène (plusieurs gènes différents impliqués selon la variante en question)
Nommez trois caractéristiques cliniques générales du syndrome de Ehler-Danlos.
Peau fragile hyperextensible (vulnérable au trauma)
Joints hypermobiles
Mauvaise guérison des plaies
Ruptures impliquant la cornée, le côlon ou les grosses artères
Dans quel syndrome retrouve-t-on la subluxation bilatérale des lentilles?
Syndrome de Marfan (quasi pathognomonique)
Quelle est la cause de l’hypercholestérolémie retrouvée dans le syndrome d’hypercholestérolémie familiale?
Altération du transport des LDL dans les cellules (soit par mutation du récepteur; par mutation de son ligand (ApoB) ; ou par mutation activatrice du PCSK9 qui augmente la dégradation des récepteurs à LDL)
Nommez quatre maladies de stockage lysosomale
1- Maladie de Tay-Sachs (Gm2 gangliosidose)
2 - Maladie de Niemann-Pick (types A et B ; type C)
3 - Maladie de Gaucher
4 - Mucopolysaccharidoses
Quelle est la conséquence d’un défaut dans la fonction des enzymes lysosomales?
Accumulation et stockage de substances complexes au sein des lysosomes et défauts dans l’autophagie menant à des lésions cellulaires.
Maladie de Tay-Sachs : quelle enzyme est impliquée et quel métabolite ne peut être digéré?
La sous-unité alpha de l’hexosaminidase lysosomale qui métabolise les gangliosides Gm2
Quel est le principal système touché dans la maladie de Tay-Sachs? Nommez deux conséquences cliniques de la maladie.
Le système nerveux central.
- Déficience intellectuelle
- Cécité
- Faiblesse motrice
- Mort à l’âge de 2 ou 3 ans
Maladies de Niemann-Pick types A et B : enzyme impliquée / métabolite non digéré ?
Sphingomyélinase / sphingomyéline (type de lipide)
Quels sont les systèmes impliqués dans les maladies de Niemann-Pick A et B (5).
Système nerveux central (type A seulement!!)
Foie
Rate
Moelle osseuse
Ganglions
Maladie de Niemann-Pick type C : métabolite accumulé? nommez deux conséquences cliniques.
Défaut dans le transport du cholestérol = cholestérol et gangliosides qui s’accumulent dans le SNC.
- Ataxie
- Dysarthrie
- Régression psychomotrice
Maladie de Gaucher : enzyme impliquée? métabolite qui s’accumule?
La glucocerebrosidase qui mène à l’accumulation de glucocerebroside
Quelle maladie est fortement associée à la maladie de Gaucher?
La maladie de Parkinson
Quelles cellules deviennent élargies dans la maladie de Gaucher ? (cellules de Gaucher)
Phagocytes
Où sont principalement retrouvées les cellules de Gaucher (3 organes minimum)?
Foie, rate, moelle osseuse, ganglions, amygdale, thymus et plaques de Peyer.
Mucopolysaccharidose : métabolite qui s’accumule?
Mucopolysaccharides (glycosaminoglycans) ; plusieurs enzymes différentes peuvent être impliquées
Mucopolysaccharidose : nommer 3 tissus qui peuvent être impliqués
Foie
Rate
Système nerveux central
Cornée
Coeur
Articulations
Mucopolysaccharidose : nommer 2 syndromes bien caractérisés et leurs caractéristiques globales.
Syndrome de Hurler : une des formes les plus sévères, avec opacification de la cornée, dépôts artériels coronaires et valvulaires dans l’enfance.
Syndrome de Hunter : transmission liée à l’X, pas d’opacification cornéenne, syndrome moins sévère.
Nommez les trois principaux sous-groupes de glycogénoses
Type hépatique
Type myopathique
Type autre (glycogénose généralisée - maladie de Pompe)
Maladie de Von Gierke :
- Quel type de glycogénose?
- Quelle enzyme est déficiente?
- Deux symptômes clés.
- Glycogénose de type hépatique
- Glucose-6-phosphatase
- Hépatomégalie, hypoglycémie.
Quel est le métabolite accumulé dans les glycogénoses?
Le glycogène normal ou anormal, surtout dans les muscles ou le foie, mais aussi dans tous les tissus.
Maladie de McArdle :
- Quel type de glycogénose?
- Quelle enzyme est déficiente?
- Un symptôme clé.
- Glycogénose de type myopathique
- Phosphorylase musculaire
- Crampes douloureuses après l’exercice
Maladie de Pompe :
- Quel type de glycogénose?
- Quelle enzyme est déficiente?
- Tissus affectés / évolution attendue.
- Type autre(« miscellanous type »)
- Alpha-glucosidase acide lysosomale
- tous les organes sont affectés, mais surtout le coeur (cardiomégalie massive et insuffisance cardiorespiratoire en 2 ans)
Nommez 4 désordres cytogénétiques impliquant des autosomes
Trisomie 21 (syndrome de Down)
Trisomie 18 (syndrome de Edwards)
Trisomie 13 (syndrome de Patau)
Syndrome de délétion du chromosome 22q11.2 (inclut le syndrome de DiGeorge et le syndrome vélocardiofacial)
Nommez 3 causes du syndrome de Down
Trisomie 21
Translocation du matériel d’un chromosome 21 sur un autre chromosome
Mosaïcisme
Nommez 5 caractéristiques cliniques du syndrome de Down
Risque élevé de leucémie
Replis épicanthique
Déficience intellectuelle
Profil facial aplati
Malformations cardiaques
Risque élevé d’infections
Développement prématuré de la maladie d’Alzheimer
Hypotonie
Pli simien
Hernie ombilicale
Sténose intestinale
Espace entre le 1er et 2e orteil
Peau du cou abondante
Nommez 3 caractéristiques du syndrome de Edwards
Déficience intellectuelle
Micrognatie
Occiput proéminent
Petit cou
Oreilles implantées basses
Doigts qui se superposent
Anomalies cardiaques
Malformations rénales
Abduction limitée des hanches
Pieds en « rocker-bottom »
Nommez 3 caractéristiques du syndrome de Patau
Microphtalmie
Fente palatine et labiale
Microcéphalie
Déficience intellectuelle
Anomalies cardiaques
Hernie ombilicale
Anomalies rénales
Pieds en « rocker-bottom »
Quels sont les deux syndromes associés au syndrome de délétion du chromosome 22q11.2 ?
Syndrome de DiGeorge
Syndrome velocardiofacial
Quelles sont les sites principaux affectés (3) par le syndrome de délétion du chromosome 22q11.2?
Visage
Coeur
Thymus
Parathyroïdes
Nommez 2 caractéristiques cliniques du syndrome de DiGeorge.
Hypoplasie thymique avec diminution de l’immunité reliée aux cellules T
Hypoplasie parathyroïdienne avec hypocalcémie
Nommez 2 caractéristiques cliniques du syndrome velocardiofacial.
Maladie cardiaque congénitale
Dysmorphisme facial
Retard développemental
Quels sont les 2 désordres des chromosomes sexuels les plus importants?
Le syndrome de Turner et le syndrome de Klinefelter
Quel est le caryotype d’une personne avec le syndrome de Klinefelter?
Un chromosome Y et deux chromosomes X ou plus
Vrai ou faux : le syndrome de Klinefelter est la cause la plus commune d’infertilité chez l’homme.
Vrai
Nommez 4 manifestations cliniques du syndrome de Klinefelter
Infertilité
Atrophie testiculaire
Faible pilosité
Gynécomastie
Aspect distinctif (corps allongé / longues jambes)
Quel est le caryotype d’une personne avec le syndrome de Turner?
Monosomie complète ou partielle du chromosome X
Nommez 3 causes génétiques du syndrome de Turner
Monosomie du chromosome X (45, X)
Mosaïcisme
Délétions impliquant le bras court du chromosome X
Nommez 4 caractéristiques cliniques du syndrome de Turner
Petite taille
Cou palmé
Cubitus valgus
Malformations cardiovasculaires
Aménorrhée
Manque de caractéristiques sexuelles secondaires
Ovaires fibrosés
Nommez 3 maladies causées par des séquences répétées de trinucléotides
Syndrome du X fragile
Syndrome de Huntington
Ataxie de Friedreich
Dystrophie myotonique
Ataxie spinocellulaire (types 1 à 6)
Atrophie musculaire spinobulbeuse (maladie de Kennedy)
Atrophie dentatorubral-pallidoluysienne (syndrome de Haw River)
Vrai ou faux : le syndrome du X fragile est la première cause de déficience intellectuelle génétique globalement.
Faux ; c’est la deuxième après le syndrome de Down. C’est cependant la première cause chez l’homme.
Quelles sont les deux maladies que peuvent développer les porteurs d’une pré-mutation au sein de FMR1? Par quel mécanisme?
L’ataxie et tremblement associés au syndrome du X fragile et
L’insuffisance ovarienne primaire associée au syndrome du X fragile.
Par gain de fonction toxique de l’ARNm du FMR1.
Nommer une maladie associée aux gènes mitochondriaux.
La neuropathie héréditaire optique de Leber
Décrire ce qu’est une maladie liée à l’empreinte génomique (genomic imprinting)
L’empreinte implique un silençage de la transcription de la copie paternelle ou maternelle de certains gènes pendant la gamétogenèse. Pour de tels gènes, seulement une copie fonctionnelle existe chez l’individu. La perte de l’allèle fonctionnelle (non empreinte) par délétion donne naissance à des maladies.
