Chapitre 10 Flashcards
Quelles sont les périodes de développements pertinentes pour classifier les maladies touchant les enfants?
- Période néonatale (les premières 4 semaines de vie)
- Les nourrissons (infancy) (la première année de vie)
- 1-5 ans
- 5-14 ans
Quelles sont les principales causes de mortalité chez les enfants pendant la première année de vie?
- Anomalies congénitales
- Prématurité et faible poids de naissance
- SIDS
- Complications et blessures maternelles
Quelles sont les principales causes de mortalité chez les enfants de 1-9 ans?
- Blessures accidentelles
- Anomalies congénitales
- Néoplasies malignes
Quelles sont les principales causes de mortalité chez les enfants de 10-14 ans?
- Accidents
- Néoplasies malignes
- Suicide
- Homicide
- Anomalies congénitales
Qu’est-ce qu’une anomalie congénitale?
- Défaut anatomique présent à la naissance
- Peut être ou ne pas être associé à une cause génétique
- Peut être diagnostiqué plusieurs années après la naissance
Quels sont les différents types d’erreurs et altérations pouvant impacter la morphogenèse (le développement des tissus et des organes)? Donnez des exemples de chaque.
Malformations :
Erreur primaire de la morphogenèse (processus développementale intrinsèquement anormal)
plus souvent multifactoriel
Anomalies cardiaques, anencéphalie, etc.
Disruptions :
Destruction secondaire d’un organe ou d’une structure qui était auparavant normal (développement auparavant normal)
Perturbation extrinsèque de la morphogenèse, non héréditaire.
Bride amniotique, par exemple
Déformations :
Dérangement extrinsèque secondaire du développement d’un organe ou structure (développement auparavant normal)
non héréditaire.
Associée à une compression localisée ou généralisée du foetus par des forces biochimiques anormales
Restriction utérine par exemple
Nommez des facteurs maternels et foetaux/placentaires associés à un risque de déformation par compression excessive de l’utérus?
-
Foetaux/placentaires :
- Oligohydramnios
- Multiples foetus
- Présentation foetal anormale
-
Maternels :
- Première grossesse
- Petit utérus
- Malformation utérine
- Léiomyomes
Qu’est-ce qu’une séquence malformative? Donnez un exemple.
- Cascade d’anomalies déclenchées par une aberration initiatrice
- Par exemple, la séquence de l’oligohydramnios (de Potter)
- Oligohydramnios avec compression foetale sévère
- Faciès aplati
- Anomalies positionnelles des mains
- Pieds bots
- Dislocation des hanches
- La croissance de la paroi thoracique et des poumons peut être compromise (peut être fatal)
- Souvent présence de nodules au-niveau de l’amnion (amnion nodosum)
Nommez des causes d’oligohydramnios, précisez laquelle est la plus fréquente?
- La plus fréquente : fuites chroniques de liquides amniotiques secondairement à une rupture des membranes foetales
- Autres causes :
- Agénésie rénale
- Obstruction du tractus urinaire du foetus
- Insuffisance utéro-placentaire (HTN ou pre-eclampsie)
Qu’est-ce qu’un syndrome malformatif?
- Constellation d’anomalies congénitales pathologiquement liée (mais non explicable par un défaut initial contrairement à la séquence)
- Souvent associée à un seul agent étiologique (infection virale, anomalie chromosomique) pouvant affecter plusieurs tissus simultanément
À quoi réfère l’agénésie?
Absence complète d’un organe et de son primordium associé
À quoi réfère l’aplasie?
Absence d’un organe secondairement à une incapacité à se développer à partir de son primordium
À quoi réfère une atrésie?
Absence d’une ouverture, habituellement d’un organe viscéral creux (trachée, intestin)
À quoi réfère une hypoplasie?
Développement incomplet ou taille diminuée d’un organe avec une diminution du nombre de cellules
À quoi réfère une hyperplasie?
Augmentation en taille d’un tissu secondairement à une augmentation du nombre de cellules
À quoi réfère le terme dysplasie en contexte de malformation?
Organisation anormale des cellules
Quelles sont les trois principales catégories de causes associées au développement d’anomalies congénitales? Donnez des exemples pour chacun ainsi que la fréquence relative.
Causes génétiques (12-25%) :
- Anomalies chromosomiques :
- Syndrome de Down
- Syndrome de Patau
- Syndrome d’Edward
- Syndrome de Turner
- Syndrome de Klinefelter
- Mutations avec transmissions mendéliennes :
- Mutations de la voie SHH dans certaines familles avec cas d’holoprosencéphalie récurrente
Causes environnementales (10-13%) :
- Infections maternelles ou placentaires :
- Rubéole
- Toxoplasmose
- Syphilis
- Cytomégalovirus
- HIV
- Maladies chroniques maternelles :
- Diabète
- Phénylcétonurie,
- Endocrinopathies
- Prise de médicaments et de drogues (1%) :
- Alcool et tabagisme
- Antagonistes de l’acide folique
- Androgènes
- Phénytoine
- Thalidomide
- Warfarine
- Acide 13-cis-rétinoique
- Irradiation
Causes multifactorielles (20-25%) :
Causes inconnues (40-60%)
Quelles sont les anomalies congénitales associées à la prise d’alcool pendant la grossesse (syndrome d’alcoolisation foetal)?
- Restriction de croissance pré/post-natale
- Anomalies faciales (microcéphalie, fissures palpébrales courtes, hypoplasie maxillaire)
- Dérangements psychomoteurs
Même si considéré non-tératogène, quelles sont les conséquences sur le fœtus et le nourrisson d’une exposition au tabagisme in-utéro?
- Avortement spontané
- Prématurité
- Anomalies placentaires
- Faible poids de naissance
- Risque de SID augmenté
Quelles sont les anomalies congénitales associées au diabète et le % de malformation majeur (embryopathie diabétique)?
- Macrosomie foetale (organomégalie et augmentation du tissu adipeux cutané et de la masse musculaire)
- Anomalies cardiaques
- Défauts du tube neural
- Autres malformations du SNC
6-10% de malformation majeure
Donnez des exemples d’anomalies congénitales dont la transmission est multifactorielle?
- Fente labio-palatine
- Défauts du tube neural
Quels sont les deux principes généraux en pathologie du développement qui sont pertinents peu importe l’agent étiologique?
- Le moment de l’insulte tératogène prénatale a un impact important sur la survenue et le type d’anomalie induite
- L’interaction entre les tératogènes issus de l’environnement et les défauts génétiques intrinsèques est exemplifié par le fait que des malformations associées à une insulte environnementale peuvent être récapitulées par une altération génétique de la voie moléculaire altérée par l’agent tératogène
Quelles sont les deux phases du développement intra-utérin humain?
- Période embryonnaire précoce (9 premières semaines de la grossesse)
- Période foetal (9-38 semaines)
Quelles périodes du développement intra-utérin sont associées avec le plus grand risque de tératogénicité?
- La période embryonnaire de 3-9 semaines (peak entre 4-5 sem)
- Avant c’est du tout ou rien
- Après il peut y avoir restriction de la croissance ou dommages aux structures, mais les organes sont déjà formés
Les défauts de morphogénèse associés aux insultes environnementales simulent souvent des défauts génétiques de la voie qu’ils ciblent.
Donnez des exemples de tératogènes affectant des voies moléculaires précises
- La cyclopamine (composé qui inhibe la voie de signalement SHH)
- L’acide valproïque (qui altère la fonction des gènes HOX)
- La prise d’acide rétinoïque (qui dérégule la voie de TGF-B)
Quelle est la définition de la prématurité?
- Naissance à un âge gestationnel de moins de 37 semaines
Vrai ou faux, la prématurité est-elle la cause la plus fréquente de mortalité néonatale?
- Faux, c’est la deuxième
Après les anomalies congénitales
Nommez des facteurs de risques associés à la prématurité?
- Rupture préterme prématurée des membranes (3% des grossesses)
- Infections intra-utérines
- Anomalies structurelles de l’utérus, du col utérin et du placenta
- Grossesse multiple (gémellaire et autres)
Nommez des facteurs de risques associées à une rupture préterme prématurée des membranes?
- Antécédent d’accouchement préterme
- Statut socio-économique faible
- Tabagisme maternel
- Nutrition maternelle insuffisante
- Travaille pré-terme et/ou saignements vaginaux pendant la grossesse actuelle
Quelle proportion des naissances pré-terme sont associées à la présence d’une infection?
25%
Quels sont les principaux micro-organismes associés aux infections intra-utérines déclenchant le travail pré-terme?
- Gonorrhée
- Chlamydia
- Trichomonas
- Gardnerella vaginalis
- Ureaplasma urealyticum
- Mycoplasma hominis
i.e. infections ascendantes du tractus génital
Nommez des anomalies utérines et placentaires associées au déclenchement du travail pré-terme?
- Léiomyomes utérin
- Incompétence cervicale
- Placenta previa
- Abruptio placentae
Nommez des complications pouvant être associées à la prématurité pour le nourrisson?
- Syndrome de détresse respiratoire néonatal (anciennement la maladie des membranes hyalines)
- Entérocolite nécrosante
- Sepsis
- Hémorragie du SNC (intraventriculaire et matrice germinale)
Nommez les trois principales classes d’anomalies pouvant expliquer un retard de croissance intra-utérin?
- Anomalies maternelles (#1)
- Anomalies foetales : (retard symétrique)
- Anomalies placentaires : (retard asymétrique)
Nommez des exemples d’anomalies maternelles (plus des facteurs de risques) pouvant causer une RCIU
- Maladie vasculaire :
- Pré-éclampsie
- Hypertension chronique - Abus de narcotiques
- Consommation d’alcool
- Tabagisme
- Médicaments (dilantin, chimiothérapie)
- Malnutrition maternelle
Nommez des exemples d’anomalies foetales pouvant causer une RCIU
- Anomalies chromosomiques
- (triploïdie, trisomie 18, trisomie 21, trisomie 13, délétions et translocations) - Anomalies congénitales
- Infections congénitales (TORCH)
Nommez des exemples d’anomalies placentaire pouvant causer une RCIU
- Anomalies vasculaires (artère ombilicale unique, insertion anormale du cordon)
- Infection placentaire (villite chronique d’étiologie inconnue)
- Thrombose et infarctus placentaire
- Décollement placentaire
- Placenta praevia
- Grossesses multiples
Nommez des infections incluses dans la famille des TORCH?
- Toxoplasmose
- Others (syphilis, autres virus)
- Rubéole
- CMV
- Herpès
Nommez des conséquences d’un RCIU
- Dysfonction cérébrale
- Trouble d’apprentissage
- Troubles auditifs
- Troubles visuels
Nommez la principale cause de détresse respiratoire chez les nouveau-nés, et nommez des causes moins fréquentes.
- Cause principale : syndrome de détresse respiratoire néonatal (AKA maladie des membranes hyalines)
- Autres causes :
- Sédation excessive de la mère
- Dommages à la tête du foetus lors de l’accouchement
- Aspiration de sang ou de liquide amniotique par le foetus
- Hypoxie intra-utérine par enroulement du cordon autour du cou
Quelle est l’incidence du syndrome de détresse respiratoire néonatal chez les enfants naissant à 37, 34 et 28 semaines?
- 37 semaines : 1%
- 34 semaines : 10.5%
- 28 semaines et moins : 93%
Quel est le déficit fondamental expliquant le développement du syndrome de détresse respiratoire néonatal?
Immaturité pulmonaire et déficience en surfactant
Décrivez sommairement le mécanisme expliquant le syndrome de détresse respiratoire néonatal et ses conséquences.
- La prématurité est associée à une production insuffisante de surfactant
- Ce qui entraîne une augmentation de la tension de surface alvéolaire
- Ce qui favorise l’installation d’atélectasie
- Qui entraîne de l’hypoventilation et une perfusion inégale des alvéoles pulmonaires
- Induisant ainsi une hypoxémie et une rétention en CO2
- Induisant une acidose (et une diminution de la production de surfactant)
- L’acidose induit une vasoconstriction pulmonaire (et une diminution de la production de surfactant)
- La vasoconstriction pulmonaire induit une hypoperfusion pulmonaire
- Qui favorise l’hypoxémie et la rétention en CO2en plus de causer desdommages endothéliaux et épithéliaux
- Qui entraîne une fuite de plasma dans les alvéoles
- La fibrine associée aux cellules nécrotiques entraîne la formation de membrane hyaline qui contribuent encore davantage à l’hypoxémie et à la rétention en CO2 en augmentant le gradient de diffusion
Nommez des facteurs qui modulent la production de surfactant?
- Hormones et facteurs de croissances incluant :
- Cortisol (augmente)
- Insuline (diminue; donc Db gestationel est FR de maladie des Membrane hyalines)
- Prolactine
- Thyroxine
- TGF-β
- Le travail augmente synthèse (césarienne est FR)
Quel est l’aspect macroscopique des poumons en contexte de syndrome de détresse respiratoire néonatal?
- Taille normale
- Solide et sans contenu aérien
- Couleur rouge/pourpre (même couleur que le foie)
- Coule habituellement dans l’eau
Quel est l’aspect microscopique des poumons en contexte de syndrome de détresse respiratoire néonatal?
- Alvéoles mal formées et effondrées
- Si l’enfant décède précocement :
- Débris cellulaires dans les conduits alvéolaires et les bronchioles terminales
- Formation de membrane hyaline éosinophile tapissant les bronchioles respiratoires, les canaux alvéolaires et les alvéoles
- Paucité de réaction inflammatoire neutrophilique
- Si l’enfant survit >48 heures :
- Changements réparatifs avec prolifération de l’épithélium alvéolaire sous les membranes
- Phagocytose des membranes ou incorporation dans la paroi alvéolaire
est ce qu’un bb mort in utéro peut présenter une maladie des membrane hyaline ?
NON.
Le mécanisme s’enclenche apres les prémières respirations
Décrivez le profil typique de l’enfant présentant un syndrome de détresse respiratoire néonatal?
- Sont presque toujours pré-termes, mais ont un poids approprié pour leur âge gestationnel
- Sexe masculin
- Diabète maternel
- Naissance par césarienne
Quelle est la présentation clinique typiquement associée au syndrome de détresse respiratoire néonatal?
- Resuscitation nécessaire ou non à la naissance
- Respiration rythmique avec coloration normale du nourrisson
- 30 minutes après la naissance, la respiration de l’enfant devient plus difficile et après quelques heures, une cyanose devient évidente
- Dans les cas sévères, même l’administration d’oxygène 80% est insuffisante
- Si l’enfant survit au 3-4 premiers jours, les chances de survie sont excellentes
Quels sont les principaux traitements du syndrome de détresse respiratoire néonatal?
- L’idéal est de prévenir la maladie en:
- Retardant l’accouchement ou
- Induisant une maturation pulmonaire accélérée par la prise de stéroïdes en anténatal
- L’administration prophylactique de surfactant exogène aux enfants de <28 semaines est très bénéfique
Quelles sont les deux principales complications traditionnellement associées au traitement du syndrome de détresse respiratoire néonatal?
- La rétinopathie du prématuré
- La dysplasie bronchopulmonaire
Décrivez la pathogenèse de la rétinopathie du prématuré?
- PHASE 1: Pendant la phase hyperoxique de la thérapie pour le syndrome de détresse respiratoire la production de VEGF est fortement diminuée, ce qui cause l’apoptose des cellules endothéliales
- PHASE 2: Après le retour aux-niveaux d’oxygènes ambient plus faible, la production de VEGF est fortement augmentée, ce qui induit une néovascularisation importante des vaisseaux rétiniens
Décrivez ce qu’est la dysplasie bronchopulmonaire?
- Diminution importante du degré de septation alvéolaire associée à une configuration capillaire dysmorphique
- Est considéré comme une anomalie du développement des septations alvéolaires (de la phase sacculaire)
Expliquez la pathogenèse de l’entérocolite nécrosante?
- Médiateurs inflammatoires (dont PAF) induisent apoptose des entérocytes
- Compromettant les jonctions sérrées
- Favorise la migration transluminale des bactéries
- induisant un sepsis et un shock
Quel est le traitement associé à l’entérocolite nécrosante?
- Si Dx précoce, traitement conservateur possible.
- Cependant, 20-60% des cas nécessitent la résection du segment nécrotique
Nommez une conséquence pouvant se développer chez les patients présentant une entérocolite nécrosante?
Strictures et fibrose
Quelles sont les portions du tube digestif le plus souvent affectées en contexte d’entérocolite nécrosante?
- L’iléon terminal;
- Le caecum;
- Le côlon droit
Quels sont les aspects macroscopiques et microscopiques associées à l’entérocolite nécrosante?
-
Macroscopie :
- Segment atteint distendu, friable et congestif
- Parfois franchement gangréneux
- +/- perforation avec péritonite
-
Microscopie :
- Nécrose de coagulation de la muqueuse ou transmurale
- Ulcération
- Colonisation bactérienne
- Formation de bulles de gaz sous-muqueuses
- Des changements régénératifs peuvent être détectés (tissu de granulation, fibrose)
Quelles sont les deux principales voies par lesquelles les infections foetales et périnatales se transmettent?
- Par voie ascendante (transcervicale)
- Par voie hématologique (transplacentaire)
Nommez des exemples d’infections transmises par voie ascendante?
La plupart des infections bactériennes et plusieurs virales (comme l’Herpès)
Les infections intrautérines peuvent induire un travail pré-terme par quels mécanismes? (2)
- Inflammation directe du sac amniotique +/- rupture des membranes
- **Dérégulation de l’expression des prostaglandines sécrétées par les neutrophiles ** suite à une activation des récepteurs Toll-like (ce qui entraîne une contraction des muscles lisses aka utérus)
En cas d’infection transmise par voie ascendante, comment le nourrisson attrape-t-il la maladie?
- Inhalation de liquide amniotique
- Passage dans le canal de naissance lors de l’accouchement
Vrai ou faux, la présence/absence et la sévérité d’une chorioamniotite ne corrèle pas nécessairement avec la sévérité de l’infection foetale?
Vrai
Nommez des exemples d’infections transmises par voie transplacentaire?
- La plupart des infections parasitaires (Toxoplasmose, malaria)
- Plusieurs infections virales
- Quelques infections bactériennes (Listeria, Treponema)
Quel est le nom de l’infection associée au Parvovirus B19 chez les enfants?
Quel est l’impact associé à une primo-infection chez la femme enceinte?
- La 5ème maladie
- La majorité des femmes ne présenteront pas de complications
- Parfois : avortement spontané, hydrops fetalis ou anémie congénitale
Quelles sont les cellules préférentiellement infectées par le Parvovirus B19?
Les précurseurs érythroïdes
Pourquoi regroupe-t-on les infections TORCH sous la même dénomination? Quelles sont les manifestations associées à ces maladies?
- Car elles peuvent évoquer des manifestations clinico-pathologiques similaires incluant :
- Fièvre
- Encéphalite
- Choriorétinite
- Hépatosplénomégalie
- Pneumonite
- Myocardite
- Anémie hémolytique
- Lésions cutanées vésiculaires ou hémorragiques
- Si ces infections surviennent tôt pendant la grossesse, l’enfant peut présenter des séquelles développementales significatives (retard de croissance, déficience intellectuelle, cataracte, anomalies cardiaques congénitales et défauts osseux
Quels sont les deux sous-types de sepsis périnataux?
- Début précoce (en-dedans des 7 premiers jours de vie)
- Début tardif (de 7 jours de vie à 3 mois)
Quel est l’organisme le plus souvent associé à un sepsis précoce pendant la période périnatale?
Les Streptococcus du groupe B
Vrai ou faux : Listeria et Candida sont des organismes fréquemment associés aux sepsis périnataux précoces?
Faux, l’infection prend du temps à se développer, et elle se manifeste le plus souvent sous forme de sepsis à début tardif
À quoi réfère le terme hydrops foetal?
Accumulation de fluide d’oedème dans le foetus pendant la croissance intra-utérine
Quelle a été la cause la plus fréquente d’hydrops dans le passé?
L’hydrops immun induit par l’anémie hémolytique survenant en contexte d’incompatibilité Rh entre la mère et le foetus
Où s’accumule le liquide d’oedème en contexte d’hygroma kystique?
En post-nuccal
Qu’est qu’un hydrops immun?
- Maladie hémolytique causée par une incompatibilité de groupe sanguin entre la mère et le foetus
- Principalement secondaire à une incompatibilité ABO ou Rh
- Nécessite une sensibilisation initiale du système immunitaire de la mère afin qu’elle développe des anticorps
Vrai ou faux, ce sont principalement des anticorps IgM qui sont associés au développement de l’hydrops immun?
- Faux,
- les IgM produit lors de l’exposition initiale à la 1ere grossesse ne peuvent pas traverser la barrière placentaire,
- Ce sont donc principalement les IgG (produits lors des grossesses subséquentes) qui sont associés à cette pathologie
Nommez deux facteurs (autre que le Winrho) qui influencent la réponse immune d’une mère Rh- aux globules rouges foetaux Rh+ du foetus?
- La présence d’une incompatibilité ABO concurrente
- (les globules rouges foetaux sont rapidement “yeetés” par les anticorps anti-A ou anti-B de la mère)
- La quantité de globules rouges foetaux qui se retrouvent dans la circulation maternelle
- (au-moins 1 mL pour avoir une réaction immune)
Quelles sont les conséquences foetales associées à la destruction immune des hématies foetales par des anticorps?
- Anémie
- Hématopoïèse extramédullaire
- Décompensation cardiaque avec hydrops (exacerbé par baisse de pression oncotique et hydrostatique sec a dommage hépatique)
- Dégradation de l’hémoglobine induit augmentation de la bilirubine
- Kernictère
- Jaunisse
Expliquez pourquoi la majorité des cas d’incompatibilités ABO entre la mère et le fœtus ne sont pas associés à une hémolyse significative?
- Les anticorps anti-A et anti-B sont principalement de type IgM
- Les hématies foetales expriment mal les antigènes A et B
- De nombreuses autres cellules expriment les antigènes A et B, ce qui tamponnent les anticorps transférés
Quel est le tx pour l’incompatibilité ABO
Aucun
Quelles sont les quatre principales causes d’hydrops non-immun?
- Anomalies cardiovasculaires (structurel ou fonctionnel)
- Anomalie chromosomique (syndrome de Turner, trisomie 21, trisomie 18)
- Anémie foetal (α-thalassémie homozygote, infection par le parvovirus B19)
- Grossesse gémélaire monozygote avec transfusion twin-twin
Quelles sont les manifestations macroscopiques/microscopiques associées à l’hydrops foetal survenant en contexte d’anémie?
- Foetus et placenta pâle
- Foie et rate augmenté en taille secondairement à l’insuffisance cardiaque et à la congestion vasculaire
- Hématopoïèse extra-médullaire et hyperplasie des précurseurs érythroïdes
- Globules rouges immatures en circulation (érythroblastose foetal)
Nommez des caractéristiques suggérant une erreur innée du métabolisme (général, neurologique, GI, yeux et muscles/articulations)? (RCPBD, 10th ed, table 10.2)
- Général :
- Aspects dysmorphiques
- Surdité
- Auto-mutilation
- Cheveux anormaux
- Odeur corporelle anormale
- Hépato-splénomégalie
- Hydrops
- Cardiomégalie
- Neurologique :
- Hypotonie ou hypertonie
- Coma
- Léthargie persistante
- Convulsions
- GI :
- Mauvaise alimentation
- Vomissements récurrents
- Jaunisse
- Yeux :
- Cataractes
- Macula rouge cerise
- Dislocation du cristallin
- Glaucome
- Muscles/Articulations :
- Myopathie
- Anomalies de motilité
Quel est le mode de transmission de la phénylcétonurie (PKU);
Quelle est l’enzyme déficiente dans la phénylcétonurie;
Quel est le composé qui s’accumule?
- Transmission autosomale récessive
- Déficience en phénylalanine hydroxylase
- Accumulation de phénylalanine
Quelle est l’évolution clinique associée à la phénylcétonurie chez les enfants non-traités?
- Normaux à la naissance
- L’élévation progressive des niveaux sériques de phénylalanine entraîne un retard de développement important, avec seulement 4% qui présentent un QI supérieur à 50-60
- ⅓ ne marchent pas et ⅔ ne parlent pas
- Aussi associé à des convulsions, une diminution de la pigmentation de la peau et des cheveux (dim de synthese de thyrosine; précurseur de la mélanine), une odeur musquée caractéristique et de l’eczéma
Comment peut-on prévenir les conséquences néfastes de la phénylcétonurie?
- En instaurant une diète faible en phénylalanine pendant l’enfance/adolescence
- Sinon les symptomes apparraissent à partir de 6 mois
- La diète peut être cessée à l’âge adulte sans conséquence particulière (mais doit être reprise en contexte de grossesse)
Quelle est l’anomalie métabolique associée à la phénylcétonurie? Quels sont les principaux gènes pouvant être mutés?
- Incapacité de l’organisme à convertir la phénylalanine en tyrosine
- Mutation de la phénylalanine hydroxylase (PAH) dans 98% des cas
- Mutation du cofacteur tétrahydrobioptérine (2% des cas)
Quelle est la particularité associée aux cas de phénylcétonurie secondaire à une altération de la synthèse/recyclage de la tetrahydrobioptérine ?
Ne peuvent pas être traités par une restriction diététique en phénylalanine
Quel est le mode de transmission de la galactosémie;
Quelle est l’enzyme déficiente;
Quel est le composé qui s’accumule?
- Transmission autosomale récessive
- Mutation de la galactose-1-phosphate uridyl transferase (GALT) ou moins fréquemment de la galactokinase
- Accumulation de galactose-1-phosphate
Où s’accumule le galactose-1-phosphate en contexte de galactosémie?
- Foie
- Oeil (Cristallin)
- Cerveau
- Rate
- Reins
- Muscle cardiaque
- Érythrocytes
Quelles sont les manifestations cliniques associées à l’accumulation de galactose-1-phosphate survenant en contexte de galactosémie?
Variable selon le type de mutation de la GALT
-
FTT presqu’immédiatement après la naissance
- Vomissement et diarrhée suite indroduction du lait
- Jaunisse et hépatomégalie
- Cataractes
- Plus tardivement
- Stéatose pouvant évoluer en cirrhose
- Retards intellectuels vers 6-12 mois (moins sévère que PKU)
- Risque plus élevé de septicémie fulminante à E. coli
Quel est le traitement de la galactosémie?
Restriction de la diète pendant les premières années de vie (au-moins 2)
Quel est le mode de transmission et la protéine affectée dans la fibrose kystique?
- Transmission autosomale récessive
- Mais les hétérozygotes présentent un risque plus élevé de maladie respiratoire et pancréatique que la moyenne de la population
- Protéine CFTR
Quel est le déficit primaire associé à la fibrose kystique?
Transport anormal du chlore et du bicarbonate médié par la protéine encodée par le gène CFTR
Quelles sont les fonctions de la protéine CFTR?
Spécifique aux tissus
* Régulation du transport du chlore
* Régulation du transport des ions bicarbonates
* Régulation d’autres canaux ioniques (ENaC par exemple)
* Régulation de processus cellulaires (transport d’ATP et sécrétion de mucus)
Quel est l’impact de la dysfonction de la protéine CFTR sur la fonction de la protéine ENaC a/n de
A. Membrane apical en générale (ex: Poumon et le tube digestif)
B. Glande sudoripares
ENaC absorbe le Na présent dans la lumière
A. Épithélium: ENac est normalement inhibée par la protéine CFTR. La dysfonction de CFTR induit donc une activation anormale de la protéine ENaC avec réabsorption exagérée de sodium et une désydratation des sécretions.
B. Glandes sudoripares: c’est l’exeption. La fonction d’ENaC est normalement activée par CFTR. La perte de ENaC diminue l’absorption de Na. La sueur présente une concentration en sodium plus riche que la normal.
Nommez des impacts associés à l’anomalie de sécrétion du bicarbonate associée aux mutations du gène CFTR?
Réduction de la sécretion de bic
* Diminution du pH luminal induit:
* Précipitation du mucus avec blocage de canaux
* Favorise liaison des bactéries au mucus
Quelles sont les 6 classes de mutations pouvant affecter le gène CFTR? (RCPBD, 10th ed, p.475-76)
- Classe 1: mutations “nul” (synthèse absente de protéine)
- Classe 2: mutations de traitement (répliement, traitement et trafic anormaux des protéines)
- Classe 3: mutations de “gating” (régulation défectueuse, CFTR en quantité normal mais nonfonctinnelle)
- Classe 4: mutations de conduction (CFTR en quantité normale, mais diminution de la conductance d’ions)
- Classe 5: mutations de production (abondance réduite de protéine)
- Classe 6: mutations d’instabilité (diminution de la stabilité membranaire du CFTR)
Qu’est-ce qui réunit les mutations de classe I à III du gène CFTR?
Ces mutations sont dites “sévères” et sont associées à une fonction résiduelle de la protéine CFTR inférieure à 10%
Qu’est-ce qui réunit les mutations de classe IV-VI du gène CFTR?
Ces mutations sont dites “légères” et sont associées à une fonction résiduelle de la protéine CFTR inférieure à 20%
Quel est l’organe pour lequel la reproductibilité de l’association du type de mutations de CFTR (sévère vs léger) sur les symptomes est le plus constant ?
Le pancréas
Définir une fibrose kystique atypique/non-classique
- Patient avec mutation bi-allélique et présentant certains symptomes de la fibrose kystique mais sans la constélation des autres symptomes, rendant le diagnostique clinique difficile
- Important de le détecter pour le conselling génétique
Nommez des facteurs génétiques et environnementaux modifiants le phénotype présenté par un patient souffrant de la fibrose kystique?
- Certains gènes modifient les manifestations au-niveau de certains sites
- Les polymorphisme de gènes impliquant la fonction des neutrophiles modulent la sévérité de l’atteinte pulmonaire (MBL2, TGF-β1, IFRD1)
- Le type de bactérie qui colonise les sécrétions (le Pseudomonas aeruginosa est méchant)
- Les infections virales
Quelles sont les altérations cliniques associées à une fonction de la protéine CFTR de 50%? (RCPBD, 10th ed, figure 10.18)
Augmentation du risque
- sinusite chronique
- maladie pulmonaire
- absence de vas deferens
Quelles sont les manifestations associées à une fonction de la protéine CFTR de 10-20%? (RCPBD, 10th ed, figure 10.18)
- Sinusite chronique modérée
- Degré variable de maladie pulmonaire
- Sueur présentant une augmentation modérée du contenu en chlore
- Syndrome d’obstruction distale de l’intestin
- Absence de vas deferens
Quelles sont les altérations associées à une fonction de la protéine CFTR de < 10%? (RCPBD, 10th ed, figure 10.18)
- Sinusite chronique sévère
- Maladie pulmonaire sévère
- Sueur présentant une augmentation importante du contenu en chlore
- Insuffisance pancréatique
- Iléus méconial
- Absence de vas deferens
Quelle proportion des patients avec fibrose kystique présentent des anomalies pancréatiques?
85-90%
Quelles sont les altérations morphologiques (macroscopiques et microscopiques) associées à la fibrose kystique?
-
Glandes sudoripares :
- Toujours morphologiquement normales
-
Anomalies pancréatiques :
- Varie d’une accumulation de mucus dans les canaux avec dilatation jusqu’à une atrophie complète de la composante glandulaire exocrine avec fibrose
-
Intestin grêle :
- Des plugs de mucus peuvent être retrouvés (risque d’iléus méconial à la naissance)
-
Foie :
- Blocage des canalicules biliaires par des plugs de mucus
- Prolifération ductulaire
- Stéatose hépatique
- Cirrhose biliaire (jusqu’à ⅓ des patients)
-
Glandes salivaires :
- Changements histologiques similaires à ceux retrouvés dans le pancréas
- Métaplasie malpighienne des canaux
- Atrophie glandulaire et fibrose
-
Poumons : (organe avec le plus d’impact cliniquement)
- Plugs muqueux retrouvés au-niveau des glandes sous-muqueuses de l’appareil respiratoire
- Bronches dilatées
- Abcès pulmonaires
- Bronchites chroniques et bronchectasies
-
Testicules :
- Azoospermie et infertilité secondaire à une absence congénitale bilatérale des vas deferens (chez 95% des H adultes)
Quels sont les trois organismes infectieux les plus fréquemment associés aux infections pulmonaires survenant en contexte de fibrose kystique?
- Staphylococcus aureus
- Haemophilus influenzae
- Pseudomonas aeruginosa
Quel est l’agent infectieux pulmonaire associé à un mauvais pronostic en contexte de fibrose kystique?
Complexe Burkholderia cepacia
- Type de pseudomonas associé à maladie fulminante (syndrome de cepacia)
Quelle est la mutation la plus fréquente dans la fibrose kystique?
ΔF508
Mutations sévère de classe 2
Dans 70% des caucasiens avec FK
Nommez 6 manifestations cliniques associées à la fibrose kystique?
-
Anomalies GI et nutritionnelles :
- Intestinal: iléus méconial, obstruction, prolapsus rectal
- Pancréas: Insuffisance pancréatique exocrine avec malabsorption secondaire et diarrhée (85-90%), Pancréatites aiguës récurrentes, Insuffisance pancréatique endocrinienne (50%)
- Hépatique: Maladie hépatique chronique, cirrhose bilaire, ictère prolongée du nouveau-né.
- Nutritionnel: FTT, malnutrition, hypoprotéinémie
-
Maladie sino-pulmonaire chronique :
- Toux chronique et expectoration
- Obstruction des voies respiratoires (wheezing, air trapping)
- Polypes nasaux
- Clubbing digital
- Infection/colonisation persistante par des agents infectieux
- Syndromes de pertes d’électrolytes (déplétion aiguë en sel, alcalose métabolique chronique)
- Anomalies urogénitales du système masculin (azoospermie obstructive avec absence bilatérale des vas deferens)
Quels sont les critères permettant le diagnostic de la fibrose kystique? (RCPBD, 10th ed, table 10.3)
- ≥ 1 caractéristique phénotypique OU
- Un ATCD familial de fibrose kystique OU
- Un test de dépistage néonatal positif
ET
- Une concentration de chlore augmentée au test à la sueur OU
- Une concentration modérée de chlore au test à la sueur ET l’identtification de 2 mutations de CFTR OU
- Une concentration modérée de chlore au test à la sueur ET un transport d’ion anormal dans l’épithélium nasal
Quelles sont les 3 classes d’agents permettant de traiter de façon directe les patients présentant une fibrose kystique (traitements ciblant directement la protéine CFTR)?
- Potentialisateurs : agents gardant la “porte” de la protéine CFTR ouverte (utile pour les mutations de classe III, IV et V)
- Correcteurs : assiste au repliement adéquat de la protéine CFTR (utile pour les mutations de classe II, incluant la ΔF508)
- Amplificateurs : augmente la quantité de protéine CFTR produite par la cellule (utile pour les mutations de classe V)
Quelle est la définition du SIDS (sudden infant death syndrom; syndrome de mort subite du nourrisson) ?
Mort inexpliquée d’un enfant de moins d’un an qui demeure inexpliquée malgré une investigation complète (incluant une autopsie complète, l’examen de la scène et une révision de l’historique clinique)
Quelle est la définition du SUID (sudden unexpected infant death)?
Décès subit et inattendu d’un enfant de moins d’un an explicable par une trouvaille anatomique ou biochimique à l’autopsie
Nommez des facteurs de risques parentaux associés au SIDS? (RCPBD, 10th ed, tableau 10.4)
- Âge maternel (≤ 20 ans)
- Intervalle inter-gestationnel court
- Peu/pas de suivi prénatal
- Tabagisme maternelle pendant la grossesse
- Abus de drogue chez un parent
- Statut socio-économique faible
- Ethnie afro-américaine/Amérindienne
Nommez des facteurs de risques associés au SIDS directement relié à l’enfant? (RCPBD, 10th ed, tableau 10.4)
- Sexe masculin
- Prématurité et/ou faible poids de naissance
- Naissance multiple
- Antécédents familiaux de SIDS
- Antécédents d’infections respiratoires
- Polymorphismes germinaux de gènes associés au système nerveux autonome
- Anomalies du tronc cérébral associé à un délai de développement des centres cardio-respiratoires et de l’éveil
Nommez des facteurs de risques environnementaux associés au SIDS? (RCPBD, 10th ed, tableau 10.4)
- Dormir sur le ventre ou sur le côté
- Dormir sur une surface molle
- Hyperthermie
- Co-dodô pendant les 3 premiers mois de vie
Quelle est l’anomalie post-mortem la plus fréquemment détectée en contexte de SIDS?
Pétéchies
- 80% des cas
- Épicarde, thymus, viscères, plèvre
Autres trouvailles possibles:
- Poumons congestifs avec congestion vasculaire +/- oedème pulmonaire
- Signes d’infection récente du tractus respiratoire supérieur (mais pas assez sévères pour expliquer le décès)
- Astrogliose du tronc cérébral et cervelet
- Hypoplasie du noyau arqué
Quels sont les trois facteurs inclus dans le modèle du triple-risque du SIDS?
- Enfant vulnérable
- Période critique dans le développement de l’homéostasie
- Stresseur exogène
Vrai ou faux, le SIDS est un diagnostic d’exclusion?
- Vrai
Qu’est-ce qui distingue l’hétérotopie (choristome) d’un hamartome?
Choristome :
* Cellules/tissus microscopiquement normaux localisés à un endroit anormal
Hamartome :
* Croissance focale et excessive de cellules/tissus natifs au site où la lésion se localise
Quelle est la tumeur la plus fréquemment retrouvée chez les enfants?
L’hémangiome
Où se localisent préférentiellement les hémangiomes pédiatriques?
Peau
* Surtout du visage et du scalp
Quelles sont les trois mutations associées aux hémangiomes caverneux du SNC familiaux?
- KR1T1
- CCM2
- PDCD10
Quelle translocation est retrouvée dans le fibrosarcome infantile?
Quel autre cancer de l’enfant et de l’adulte ont cette même altération?
ETV6-NTRK3; t(12;15)
- Néphrome mésoblastique congénital,
- Carcinome sécrétoire du sein et des glandes salivaires
Quelles voies métaboliques sont activées par la translocation ETV6-NTRK3?
RAS-MAPK et PI3K/AKT
Quels sont les deux pics d’âge associés au développement de tératomes?
- Vers l’âge de 2 ans
- Fin de l’adolescence/début de l’âge adulte
Quel est le site où se localisent le plus fréquemment les tératomes du jeune enfant (congénitaux)?
Région sacro-coccygienne (40%)
* 75% sont matures
* 12% sont malins/létaux
Quel est le comportement (malin vs. bénin) des tératomes:
A. Se présentant chez les jeunes enfants (< 4 mois)
B. Se présentant chez les patients plus âgés?
A. Tendance à être bénin
B. Tendance à être malin
Nommez d’autres localisations où peuvent se développer des tératomes?
- Testicule
- Ovaire
- Ligne médiane (médiastin, rétropéritoine, tête et cou)
Quels sont les 5 principaux éléments distinguant les tumeurs pédiatriques des tumeurs se développant plus tard dans la vie?
- Type de tumeur et incidence
- Relation souvent démontrable tératogenèse et oncogénèse
- Prévalence d’aberrations génétiques familiales sous-jacentes
- Tendance à régresser ou se différencier spontanément
- Meilleurs taux de survie et cure
Quels sont les principaux types (sites tumoraux) associés aux tumeurs pédiatriques? Aux tumeurs adultes?
Tumeurs pédiatriques
- Système hématopoïétique
- Système nerveux (SNC, SNP, médulla surrénale et rétine)
- Tissus mous, os et reins
Tumeurs adultes
- Carcinomes (peau, poumon, sein, prostate et côlon)
Quel type de tumeur est associé à plus de décès chez les enfants de ≤ 15 ans que tous les autres types réunis?
Les leucémies
Quels sont les principaux types tumoraux malins retrouvés chez les enfants de 0-4 ans?
LeaRN TO SWiM
* Leucémie
* Rétinoblastome
* Neuroblastome
* Tératome
* others : Hépatoblastome
* Soft-tissu Sarcomes (surtout le rhabdomyosarcome)
* Tumeur de Wilms
* Tumeurs du SNC (ex:médulloblastome)
Quels sont les principaux types tumoraux malins retrouvés chez les enfants de 5-9 ans?
- Leucémie
- Neuroblastome
- Carcinome hépatocellulaire
- Sarcome des tissus mous
- Sarcome d’Ewing
- Tumeurs du SNC
- Lymphome
Quels sont les principaux types tumoraux malins retrouvés chez les enfants de 10-14 ans?
- Carcinome rénal
- Carcinome hépatocellulaire
- Sarcome des tissus mous
- Sarcome d’Ewing
- Sarcomes ostéogéniques
- Lymphomes
- Carcinome thyroïdien
Quel est l’âge médian des patients présentant un neuroblastome?
18 mois
Quel gène présente une mutation germinale dans la majorité des cas de neuroblastomes familiaux?
Cette mutation est-elle présente dans les cas sporadiques?
ALK
Présente dans 10% des cas sporadique
Quels sont les principaux sites où se développent les neuroblastomes?
- Médulla surrénale (40%)
- Région paravertébrale (25%)
- Médiastin postérieur (15%)
- Moins fréquemment pelvis, cou, cerveau
Décrivez ce qu’est une pseudorosette d’Homer-Wright
Cellules tumorales disposées selon un arrangement concentrique autour d’un espace central contenant du neuropil
Quel marqueur immunohistochimique (facteur de transcription) est positif dans le neuroblastome?
PHOX2B
Quelle est la présentation clinique typique du neuroblastome chez les enfants de <2 ans? Chez les enfants plus vieux?
Enfants de ≤ 2 ans
- Masse abdominale de grande taille
- Fièvre
- Perte de poids
Enfants plus agés
- Souvent les symptômes associés aux métastases
Quelles substances pouvant être détectées par tests sérologiques peuvent être produites par les neuroblastomes?
- Cathecholamine (sang) dans 90% des cas
- Acide vanillymandellique, VMA (urine)
- Acide homovanillique , HVA (urine)
Quelles sont les catégories de pronostic pouvant être attribuées aux patients présentant un neuroblastome?
- Bas-risque : 90% OS
- Haut-risque : < 50% OS
Quels sont les principaux facteurs pronostiques dans les neuroblastomes?
- Âge
- Stade
- Morphologie tumorale
- Statut MYCN
- Ploïdie
- Altérations chromosiques (perte de 1p ou 11q)
Quels sont les âges importants en ce qui concerne le pronostic des neuroblastomes?
- < 18 mois = bon pronostic en général (surtout <1 an)
- > 18 mois = pronostic intermédiaire ou mauvais
Quel est le facteur génétique le plus important en ce qui concerne le pronostic du neuroblastome?
- Présence/Absence de l’amplification de MYCN
(dans 20-30% des cas; plus le degré d’amplification est élevé le pire c’est le Px)
Quels sont les facteurs pronostiques histologiques dans le neuroblastome?
- Stroma schwannien et differentiation ganglionnaire (> 50%)
- Index mitotique-karyorhexique (200/5000)
Quelle proportion des néphroblastomes sont bilatéraux (synchrones ou métachrones)?
5-10%
Quel pourcentage des néphroblastomes sont sporadiques vs familiaux?
Quel est le gène impliqué dans les cas hereditaires?
Sporadique 90%
Familial 10%
WT1
WT1 aussi muté dans 10% des cas spontanés
Quelle est le rôle de la protéine WT1
- Facteur de transcription exprimé dans plusieurs tissus durant l’embryogenèse
- Critique pour le développement normal des reins et des gonades
Quels sont les trois syndromes associés au développement de néphroblastomes (parfois bilatéraux)?
- Syndrome WAGR
- Syndrome de Denys-Drash
- Syndrome de Beckwith-Wiedemann
Quelles sont les manifestations cliniques associées au syndrome de WAGR?
- W : tumeur de Wilms (risque à vie de 33%)
- A : aniridie
- G : anomalies génito-urinaires
- R : retard mental
Quelle est l’altération moléculaire associée au syndrome de WAGR?
Délétion du 11p13 (contient WT1 et PAX6)
Quelles sont les manifestations cliniques associées au syndrome de Denys-Drash?
- Tumeur de Wilms (risque à vie de 90%)
- Dysgénésie gonadique (pseudohermaphroditisme) et gonadoblastome
- Néphropathie précoce et insuffisance rénale (sclérose mésangiale diffuse)
Quelle est l’altération moléculaire associée au syndrome de Denys-Drash?
Mutation non-sens du gène WT1 (région doigt de zinc; affecte sa liaison à ADN)
Quelles sont les manifestations cliniques associées au syndrome de Beckwith-Wiedeman?
- Organomégalie
- Macroglossie
- Hémihypertrophie
- Omphalocèle
- Cytomégalie surrénalienne
- Tumeur de Wilms
Quelle est l’altération moléculaire associée au syndrome de Beckwith-Wiedeman?
Anomalie d’empreinte parentale au-niveau du 11p15.5
- locus WT2 qui est a distance de WT1
- implique IGF2
Quelles sont les trois composantes pouvant être retrouvées dans un néphroblastome?
- Blastème
- Stroma
- Épithélium
Qu’est-ce qui définit l’anaplasie parfois présente dans les tumeurs de Wilms? À quelle altération moléculaire est associée cette trouvaille?
- Cellules aux noyaux de grande taille (3x la normal), hyperchromes et pléomorphes
- Mitoses atypiques
- Associée à la présence d’une mutation TP53
Présent dans 5% des néphroblastomes
Nommez un facteur de mauvais pronostic histologique du néphroblastome et 2 facteurs de mauvais pronostic moléculaires
Histologique
* Présence d’anaplasie (facteur pronostique le plus important)
Moléculaire
* Gain 1q
* Perte d’hétérozygotie 1p et 16q
Qu’est-ce qu’un reste néphrogénique?
Lésion précurseure des tumeurs de Wilms
* Dans 25-40% des cas unilatérales et dans 100% des cas bilatéraux
* Petit, non-encapsulé et non-envahissant
* Triphasique tel que Wilms, mais aspects histologiques variables (hyperplasique à sclérotique)
* Mentionner dans le rapport pour suivi rapproché
